1、第十七章第十七章 缓释和控释制剂缓释和控释制剂第一节第一节 概述概述缓释制剂缓释制剂系指用药后能在较长时间内持系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂控释制剂系指药物能在预定的时间内自动系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定以预定速度释放，使血药浓
2、度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。维持在有效浓度范围的制剂。广义的控释制剂广义的控释制剂包括控制释药的速度、方包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内则一般是指在预定时间内已零级或接近零级速度释放药物的制剂。已零级或接近零级速度释放药物的制剂。英文名称：英文名称：Sustained-release preparationsControlled-release preparationsModifiedrelease preparations缓控释制剂
3、的特点:对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。达到最大药效。不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大）、半衰期很长（大于于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。等。缓控释
4、制剂的不足：在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。反应），往往不能立即停止治疗。缓释制剂往往是基于健康人群的平均动缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；调节给药方案；制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。费用较常规制剂昂贵。一、缓释、控释制剂释药原理和方法一、缓释、控释制
5、剂释药原理和方法缓、控释制剂主要由缓、控释制剂主要由骨架型骨架型和和贮库型贮库型两种。两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。贮库型缓、控释制剂。两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有理主要有溶出溶出、扩散扩散、溶蚀溶蚀、渗透压或离渗透压或离子交换作用子交换作用。（一）溶出原理（一）溶出原理溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根溶出速度慢的
6、药物显示出缓释的性质。根据据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。低药物的溶出速度，达到长效作用。具体方法：具体方法：1.制成溶解度小的盐或酯制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小控制粒子大小以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为
7、主的结构有以下几种：的释放以扩散为主的结构有以下几种：1.水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散（二）扩散原理（二）扩散原理零级释放零级释放不呈零级释放，不呈零级释放，符合符合Higuchi方程方程利用扩散原理达到缓、控释作用的利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：方法：1.包衣包衣2.制成微囊制成微囊3.制成不溶性骨架片剂制成不溶性骨架片剂4.增加粘度以减少扩散速度增加粘度以减少扩散速度5.制成植入剂制成植入剂6.制成乳剂制成乳剂释药系统决大多数取决于溶出或扩散，释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也
8、处于溶但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。改变，形成移动界面扩散系统。此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。影响因素多，其释药动力学较难控制。（三）溶蚀与扩散、溶出结合（三）溶蚀与扩散、溶出结合（四）渗透压原理（四）渗透压原理利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。
9、（水不溶性聚合物）（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）（激光或高速机械钻）只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。速率恒定，即以零级速率释放药物。胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。在胃中与肠中的释药速率相等。此类系统的优点在于其可传递体积较大，此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定缺点是造价贵，另外对溶
10、液状态不稳定的药物不适用。的药物不适用。由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。时，通过交换将药物游离释放出来。树脂树脂+药物药物 +X-树脂树脂+X-+药物药物-树脂树脂-药物药物 +Y+树脂树脂-Y+药物药物+（五）离子交换作用（五）离子交换作用二、缓释、控释制剂的设计二、缓释、控释制剂的设计1.理化因素理化因素（1）剂量大小）剂量大小 一般一般0.
11、51.0g单剂量是常规制剂和缓单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。释制剂的最大剂量。（2）pKa、解离度和水溶性、解离度和水溶性（3）分配系数）分配系数（4）稳定性）稳定性（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素（1）生物半衰期）生物半衰期 半衰期半衰期1h 或或 半衰期半衰期24h 的药物不适宜的药物不适宜制成缓释制剂。制成缓释制剂。（2）吸收）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数地的药物，不太适宜制成缓释制剂。本
12、身吸收常数地的药物，不太适宜制成缓释制剂。（3）代谢）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。生物利用度都会降低。2.生物因素生物因素（二）缓释、控释制剂的设计（二）缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为为28h），半衰期小于），半衰期小于1h或大于或大于12h的的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制物，剂量需要精
13、密调节的药物，一般也不宜制成缓释惑控释制剂。成缓释惑控释制剂。抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。1.药物的选择药物的选择2.设计要求设计要求（1）生物利用度（）生物利用度（bioavailability)缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂在普通制剂80%120%的范围内。的范围内。若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每
14、则可考虑每24h服一次。服一次。可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。缓释、控释制剂有较好的生物利用度。（2）峰浓度与谷浓度之比）峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每指数窄的药物，可设计每12h服一次，而服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药
15、物则可半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。服一次。若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。浓度平稳。3.缓释、控释制剂的剂量计算缓释、控释制剂的剂量计算一般根据普通制剂的用法和剂量进行经一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算；验式的计算；也可采用药物动力学方法进行计算，但也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。涉及因素很多，计算结果仅供参考。（1）仅含缓释或控释部分，无速释部分的）仅含缓释或控释部分，无速释部分的剂量计算：剂量计算：1）缓释
16、或控释制剂零级释放）缓释或控释制剂零级释放 Dm=CVKtd X=CV kro=CVk 式中式中kro为零级释放速度常数，为零级释放速度常数，X为体内药量，为体内药量，k为消除速度常数，为消除速度常数，V为表观分布容积，为表观分布容积，C为有为有效浓度，效浓度，td为要求维持的时间。为要求维持的时间。2）缓释制剂一级释放：）缓释制剂一级释放：在稳态时在稳态时Dmkrl=CVk Dm=CVk/krl 3）近似计算：）近似计算：Dm=X0ktd Dm=X0（0.693/t1/2）td Krl为一级释放常数为一级释放常数X0为普通制剂剂量为普通制剂剂量（2）既有缓释或控释部分，又有速释部分）既有缓释
17、或控释部分，又有速释部分的剂量计算：的剂量计算：DT=Di+Dm缓释部分没有时滞，缓释部分为零级释放缓释部分没有时滞，缓释部分为零级释放时：时：DT=Di+Dm=X0 CVkTmax+CVktd缓释部分没有时滞，缓释部分为一级释放缓释部分没有时滞，缓释部分为一级释放时：时：DT=（X0 DmkrlTmax）+kCV/krl近似计算：近似计算：DT=Di+Dm=X0+X0ktd=X01+(0.693/t1/2)td 4.缓释、控释制剂的辅料缓释、控释制剂的辅料缓、控释制剂中多以高分子化合物作为缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。控制药物的释放
18、速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。作用等。骨架型阻滞材料有：骨架型阻滞材料有：溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。醇、单硬脂酸甘油酯等。亲水性凝胶骨架材料亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。等。不溶性骨架材料不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无
19、毒聚氯乙烯、聚乙烯、基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。不溶性高分子材料不溶性高分子材料如乙基纤维素如乙基纤维素肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。包衣膜阻滞材料有：包衣膜阻滞材料有：增稠剂：增稠剂：是一类水溶性高分子材料，主要用于液是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常用的有明胶、体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。、右旋糖酐等。（三）缓释、控释制剂的处
20、方和制备工艺（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺1.骨架型缓释、控释制剂骨架型缓释、控释制剂（1）骨架片）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片）不溶性骨架片（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片）缓释、控释颗粒（微囊）压制片（3）胃内滞留片）胃内滞留片（4）生物粘附片）生物粘附片（5）骨架型小丸）骨架型小丸2.膜控型缓释、控释制剂膜控型缓释、控释制剂（1）微孔膜包衣片）微孔膜包衣片（2）膜控释小片）膜控释小片（3）肠溶膜控释片）肠溶膜控释片（4）膜控释小片）膜控释小片（5）渗透泵片）渗透泵片三、缓释、控释制剂体内、体外评价三、缓释、控释制剂体
21、内、体外评价（一）体外释放度试验（一）体外释放度试验1.释放度试验方法释放度试验方法根据根据中国药典中国药典2005年板的规定进行缓释、年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。控释制剂的体外药物释放度试验。2.取样点的设计取样点的设计释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到累积释放率要求达到90%以上。以上。除另有规定外除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：个取样点：1)t为开始为开始0.51h(累积释放率约累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释；，用于考察药物是否有突释；2
22、)t为中间时为中间时间点间点(累积释放率约累积释放率约50%)，用于确定释药特性；，用于确定释药特性；3)最后的取样时间点最后的取样时间点(累积释放率约累积释放率约75%)，用，用于考察释药量是否基本完全。于考察释药量是否基本完全。（二）体内生物利用度和生物等效性（二）体内生物利用度和生物等效性中国药典中国药典规定缓释、控释制剂的生物规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。多次给药两种条件下进行。单次给药（双周期交叉）试验目的在于比单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药较受试者于空
23、腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。的吸收程度、稳态血浓和波动情况。（三）体内外相关性（三）体内外相关性系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。关系数符合要求，即可认为具有相关性。体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓
24、度释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。曲线预测体内情况。体内外相关性归纳为体内外相关性归纳为3种：种：体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；相关；应用统计矩分析原理建立体外释放的平均应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的能产生相似的平均滞留时间可
25、有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度体内完整的血药浓度-时间曲线；时间曲线；将一个释放时间点将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药）与一个药代动力学（如代动力学（如AUC、Cmax、tmax）之间单点）之间单点相关，但它只说明部分相关。相关，但它只说明部分相关。1.体内体内-体外相关性的建立体外相关性的建立（1）体外累积释放率）体外累积释放率-时间的释放曲线时间的释放曲线（2）体内吸收率）体内吸收率-时间的吸收曲线时间的吸收曲线2.体内体内-体外相关性检验体外相关性检验当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，当体
26、外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数如果直线的相关系数大于临界相关系数（P0.01），可确定体内外相关），可确定体内外相关。过程：过程：第二节第二节 口服定时和定位释药系统口服定时和定位释药系统口服定时释药系统或称择时释药系统口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug de
27、livery system)就是根据人体的生物节就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。时定量释药的一种新型给药系统。该系统的其他名称有脉冲释药该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟、定时钟（time clock)、闹钟、闹钟(alarm clock)和时控和时控-突释系统突释系统(time controlled explosive system)。一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定
28、时释药系统（二）包衣脉冲系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊（三）柱塞型定时释药胶囊（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。的定时释药制剂。如美国上市产品如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨日清晨3 00左右患者体内儿茶酚胺水平增左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。该病节律变化的需要。（二）包衣脉冲系统（二）包衣
29、脉冲系统（1）膜包衣定时爆释系统（）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。物的释放时间。（2）薄膜包衣片）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技术制成。可采用普通片薄膜包衣技术制成。1.膜包衣技术膜包衣技术压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致型脉冲制剂的包衣材
30、料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的用的材料主要有高粘度的HPMC，羟乙，羟乙基纤维素（基纤维素（HEC）等。）等。2.压制包衣技术压制包衣技术组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。定时塞、水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底
31、物层和酶层组成。层和酶层组成。（三）（三）柱塞型定时释药胶囊柱塞型定时释药胶囊二、口服定位释药系统二、口服定位释药系统口服定位释药系统口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。物的剂型。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定胃定位释药系统位释药系统，小肠定位释药系统小肠定位释药系统和和结肠定位释结肠定位释药系统药系统。目的：目的：改善药物在胃肠道
32、的吸收，避免其在胃改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统；物制成结肠定位释药系统；治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂量，降低全身性副作用；减少剂量，降低全身性副作用；改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。等现象。（一）胃定位释药系统（一）胃定位释药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统系统(oral stomach-retain
33、ed drug delivery system)，对于易在胃中吸收，对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。制剂。（二）口服小肠释药系统（二）口服小肠释药系统该释药系统口服后，在胃内保持完整，该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的。达到速释和缓释的目的。主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释药
34、系统，但将两种技术结合，可定时释药系统，但将两种技术结合，可保证药物只在小肠释放。保证药物只在小肠释放。适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。药物。（三）口服结肠定位释药系统（三）口服结肠定位释药系统(简称简称OCDDS)是指用适当方法使药物口是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。剂。结肠定位释药系统的
35、优点：结肠定位释药系统的优点：提高结肠局部药物浓度，提高药效，有提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠部位病变，如利于治疗结肠部位病变，如Crohns病、病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；结肠结肠给药可避免首过效应；给药可避免首过效应；有利于多肽、蛋有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；疫苗、生物技术类药物等；固体制剂在固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达结肠中的转运时间很长，可达2030h，因此因此OCDDS的研究对缓、控释制剂，特的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次的制剂的开发
36、具有指导意义。别是日服一次的制剂的开发具有指导意义。OCDDS的类型：的类型：（1）时控性）时控性OCDDS用适当方法制备具有一定时滞即口服后用适当方法制备具有一定时滞即口服后512h开始释放药物，可达结肠靶向转开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。运的目的。（2）pH敏感型敏感型OCDDS是利用在结肠较高是利用在结肠较高pH值环境下溶解的值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。部位发挥疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH
37、低于小肠，使药物在结肠不能充分释低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系统结合，药，因此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的结果。以提高结肠定位释药的结果。（3）生物降解型）生物降解型OCDDS是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。降解型和前体药物型。还有生物粘附型还有生物粘附型OCDDS以及前面几种技以及前面几种技术综合使用制备的术综合使用制备的OCDDS等。等。第三节第三节 靶向制剂靶向制剂靶向制剂又称靶向给药系统靶向制剂又称靶向给药系统(t
38、argeting drug system,TDS)，是指载体将药物通过局部给药或，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。利用人体生物学特性，如利用人体生物学特性，如pH梯度梯度(口服制剂的结口服制剂的结肠靶向肠靶向)、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境境(如：如：pH值值)和一些物理手段和一些物理手段(如：磁场如：磁场)，将药，将药物传
39、送到病变器官、组织或细胞。物传送到病变器官、组织或细胞。一、概述一、概述靶向制剂适用于：靶向制剂适用于：药剂学方面稳定性低或溶解度小；药剂学方面稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、性（酶、pH值等）；值等）；药物动力学方面的半衰期短和分布面广药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；而缺乏特异性；临床方面的治疗指数临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂中毒剂量和治疗剂量之比量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。低和解剖屏障或细胞屏障等。靶向制剂的三要素：靶向制剂的三要素：成功的靶向制剂应具备成功的靶向制剂应具备定位浓集定位浓集、控制释
40、控制释药药以及以及无毒可生物降解无毒可生物降解三个要素，即靶向三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。的毒副作用。（一）靶向制剂的分类（一）靶向制剂的分类按分布水平可分为三级。一级指到达靶按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或靶器官，二级指到达细胞，三级组织或靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内的特定部位。指到达细胞
41、内的特定部位。按靶向性原动力可分为按靶向性原动力可分为被动靶向制剂被动靶向制剂、主动靶向制剂主动靶向制剂和和物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂等。等。（二）靶向性评价（二）靶向性评价1.相对摄取率相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s 2.靶向效率靶向效率te te=(AUC)靶靶/(AUC)非靶非靶 3.峰浓度比峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s 注：注：p和和s分别表示药物制剂及药物溶液分别表示药物制剂及药物溶液二、被动靶向制剂二、被动靶向制剂(passive targeting preparation)系利用药物载体，使药物被生理过程自系利用药物载体，使药物被
42、生理过程自然吞噬而实现靶向德制剂。然吞噬而实现靶向德制剂。狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是尤其是肝的肝的Kupffer细胞细胞)摄取，通过正常生理摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。过程运至肝、脾等器官的制剂。乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。为被动靶向制剂的载体。（一）乳剂（一）乳剂乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳滴静乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，脉注射经巨噬细胞吞
43、噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。靶向性。W/O型和型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性，但两型乳剂虽然都有淋巴定向性，但两者程度不同。者程度不同。乳剂中药物的释放机制主要有透过细胞膜扩散、乳剂中药物的释放机制主要有透过细胞膜扩散、通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过油通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过油膜或通过复乳中形成的混合胶束转运等。膜或通过复乳中形成的混合胶束转运等。乳剂的粒径大小，乳化剂的种类、用量和乳剂的乳剂的粒径大小，乳化剂的种类、用量和乳剂的类型对靶向性有影响。类型对靶向性有影响。（二）
44、脂质体（二）脂质体脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细巨噬细胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩散胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒性。性。脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用机药性，脂质体在体内细胞水平上的
45、作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。制有吸附、脂交换、内吞、融合等。药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解材料，向作用。靶向微球的材料多数是降解材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。如蛋白类、糖类、合成聚酯类。小于小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，大于取，大于710 m的微球通常被肺的最小的微球通常被肺的最小毛细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞毛细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。摄取进入肺组织或肺气泡。微球中药物的释放机制为扩散、材料的溶微球中药物的释放机制为扩散、材料的溶
46、解和材料的降解。解和材料的降解。（三）微球（三）微球纳米粒静脉注射后，一般被单核纳米粒静脉注射后，一般被单核-巨噬细巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝胞系统摄取，主要分布于肝(60%90%)、脾脾(2%10%)、肺、肺(3%10%)，少量进入，少量进入骨髓。有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚骨髓。有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。采用的聚合物材料和给药途径不同，纳采用的聚合物材料和给药途径不同，纳米粒在体内的分布与消除也不同。米粒在体内的分布与消除也不同。（四）纳米粒（四）纳米粒三、主动靶向制剂三、主动靶向制剂(active targetin
47、g preparation)是用特殊和周密的生物识别设计，将药是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物载体和前体药物与药物大括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。分子复合物两大类。修饰方法：修饰方法：表面修饰；表面修饰；连接特定的连接特定的配体，配体，连接单克隆抗体。连接单克隆抗体。（一）修饰的药物载体（一）修饰的药物载体1.修饰的脂质体修饰的脂质体（1）长循环脂质体）长循环脂质体（2）免疫脂质体）免疫脂质体（3）糖基修饰的脂质体）糖基修饰的脂质体2.修饰的纳米乳修饰的纳米乳3.修饰的微球修饰的微球4.修饰
48、的纳米球修饰的纳米球（1）聚乙二醇修饰的纳米球）聚乙二醇修饰的纳米球（2）免疫纳米球）免疫纳米球（二）前体药物和药物大分子复合物（二）前体药物和药物大分子复合物1.前体药物（前体药物（prodrug）是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。生而发挥其治疗作用。前提药物在特定的靶部位再生为母体药物的基前提药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件：本条件：使前体药物转化的反映五或酶均应使前体药物转化的反映五或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性；仅在靶部位才存
49、在或表现出活性；前体药物前体药物能同药物的受体充分接近；能同药物的受体充分接近；酶须有足够的量酶须有足够的量以产生足以量的活性药物；以产生足以量的活性药物；产生的活性药物产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。副作用。1.前体药物（前体药物（prodrug）（1）抗癌药前体药物）抗癌药前体药物（2）脑部靶向前体药物）脑部靶向前体药物（3）结肠靶向前体药物）结肠靶向前体药物是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。研究。药物的大
50、分子复合物借助药物的大分子复合物借助ERP效应（肿瘤效应（肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加以及大分血管对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄积于肿瘤的增加）一旦药物子物质滞留蓄积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进入细胞，有可能在核大分子复合物内吞进入细胞，有可能在核内低的内低的pH的的环境或蛋白酶的作用下，聚的的环境或蛋白酶的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。合物降解，药物释放，发挥作用。2.药物大分子复合物药物大分子复合物四、物理化学靶向制剂四、物理化学靶向制剂 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。为磁性靶向制剂。1.磁性微球
