1、原发免疫性血小板减少症原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia,ITP）主要内容主要内容v概念变迁概念变迁v病因及发病机制病因及发病机制v临床表现及实验室检查临床表现及实验室检查v诊断及分型诊断及分型v治疗方案及进展治疗方案及进展国际背景国际背景国际工作组专家共识国际工作组专家共识v Standardization of terminology,definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children:report from
2、an international working group.Blood 2009;113:2386-93v International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia.Blood,2010,115:168-186.ITP国内专家共识国内专家共识成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识 中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华血液学杂志中华血液学杂志 2009;30(9):647-648ITP国内专家共识修订版国内专家
3、共识修订版中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华血液学杂志中华血液学杂志 2011;32(3):218-219成人原发免疫性血小板减少症诊治中国专家共识（修订版）ITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订）ITPITP的的命名命名v特发性血小板减少性紫癜（特发性血小板减少性紫癜（idiopathic idiopathic thrombocytopenic purpura,ITPthrombocytopenic purpura,ITP)v原发免疫性血小板减少症（原发免疫性血小板减少症（primary immnue primary immnue throm
4、bocytopenia,ITPthrombocytopenia,ITP)关注关注ITPv 免疫性血小板减少症免疫性血小板减少症 (immune thrombocytopenia(immune thrombocytopenia，ITP)ITP)是是获得性自身免疫性出血性疾病，占出血性疾病获得性自身免疫性出血性疾病，占出血性疾病1/31/3。出血事件计数出血事件计数/(人人*年）年）致死性出血致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00 60非致死性出血非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00
5、6072%Cohen YC,et al.Arch Intern Med 2000;160:16301638.出血风险（按年龄分组）出血风险（按年龄分组）年龄年龄(岁）岁）年龄年龄(岁）岁）慢性慢性ITPITP患者生活质量低于患者生活质量低于患者患者American Journal of Hematology DOI 10.1002/ajh 2008与与ITP患者比较：患者比较：高血压高血压(P1cm)23:3417 内脏出血：内脏出血：呕血、黑粪、咯血、尿血、阴道出血等呕血、黑粪、咯血、尿血、阴道出血等 颅内出血可致剧烈头痛，意识障碍，是本颅内出血可致剧烈头痛，意识障碍，是本病致死的主要原因病
6、致死的主要原因 其他：其他：出血量过大可出现程度不等的贫血、血压出血量过大可出现程度不等的贫血、血压降低、甚至失血性休克降低、甚至失血性休克临床表现临床表现临床表现v 慢性型：主要见于成人主要见于成人 起病方式：起病隐匿，多在常规查血时偶然起病方式：起病隐匿，多在常规查血时偶然发现发现 长期月经过多者，可出现失血性贫血长期月经过多者，可出现失血性贫血 少数病程超过半年者，可有轻度脾大少数病程超过半年者，可有轻度脾大临床表现v 慢性型：出血倾向：出血倾向：多数较轻而局限，但易反复。可表现为皮多数较轻而局限，但易反复。可表现为皮肤、粘膜出血肤、粘膜出血 严重内脏出血较少见，但月经过多常见，严重内脏
7、出血较少见，但月经过多常见，在部分患者可为唯一的临床症状在部分患者可为唯一的临床症状 可因感染等骤然加重，出现广泛而严重的可因感染等骤然加重，出现广泛而严重的皮肤粘膜出血皮肤粘膜出血v 新诊断的新诊断的ITPITP：指确诊后指确诊后3 3个月以内的个月以内的ITPITP患者。患者。v 持续性持续性ITPITP：指确诊后指确诊后3 3 1212个月血小板持续减少的个月血小板持续减少的ITPITP患患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。缓解的患者。v 慢性慢性ITPITP：指血小板减少持续超过指血小板减少持续超过1212个
8、月的个月的ITPITP患者。患者。ITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订）ITPITP的分型的分型v 重症重症ITPITP：指指血小板血小板101010109 9/L/L，且就诊时存在需要治疗，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。v 难治性难治性ITPITP：指满足以下所有指满足以下所有三个条件三个条件的患者：脾切除的患者：脾切除后无效或者复发后无效或者复发;仍需要治疗以降低出血的危险；除仍需要治疗以降低出血
9、的危险；除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITPITP。ITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订）ITPITP的分型的分型v 至少至少2 2次化验血小板计数减少，次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常血细胞形态无异常。v 脾脏一般不增大。脾脏一般不增大。v 骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。v 排除排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药
10、物诱导的血小板减少等。导的血小板减少等。v 诊断诊断ITPITP的特殊实验室检查的特殊实验室检查 ITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订）ITPITP的诊断的诊断v 诊断诊断ITPITP的特殊实验室检查：的特殊实验室检查：血小板膜抗原特异性自身抗体检测：血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPAMAIPA（Monoclonal antibody Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assayimmobilization of platelet antigen assay）法检测抗原特异性自身抗体）法检测抗原特
11、异性自身抗体的的特异性高特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITPITP的的诊断。但实验方法尚待标准化。诊断。但实验方法尚待标准化。血小板生成素（血小板生成素（TPOTPO）可以鉴别血小板生成减少（可以鉴别血小板生成减少（TPOTPO水平升高）和水平升高）和血小板破坏增加（血小板破坏增加（TPOTPO正常），从而有助于鉴别正常），从而有助于鉴别ITPITP与不典型再障或与不典型再障或低增生性低增生性MDSMDS。幽门螺杆菌检测、幽门螺杆菌检测、HIVHIV、HCVHCVITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订）ITPITP的
12、诊断的诊断v脾切除脾切除 v药物治疗药物治疗 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 环孢素环孢素A A达那唑达那唑抗抗CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体 （美罗华）（美罗华）TPOTPO及其受体激动剂及其受体激动剂:雷米斯汀雷米斯汀;艾曲泊帕；艾曲泊帕；特比澳；特比澳；长春碱类长春碱类 ITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订）成人成人ITPITP的治疗的治疗v肾上腺糖皮质激素：肾上腺糖皮质激素：大剂量地塞米松大剂量地塞米松 泼尼松泼尼松v丙种球蛋白（丙种球蛋白（IVIgIVIg）一线治疗：一线治疗：二线治疗：二线治疗：以发病机制为依据的以发病机制为依据的ITP 治疗治疗v促进血小板生成：促进血小板生
13、成：-rh-TPO （特比澳）（特比澳）-AMG531 （雷米斯汀）（雷米斯汀）-Eltrombopag （艾曲泊帕）（艾曲泊帕）v抑制血小板破坏：抑制血小板破坏：-Steroids （甾体类激素）（甾体类激素）-Splenectomy （切脾）（切脾）-IVIg （免疫球蛋白）（免疫球蛋白）-Rituximab （美罗华）（美罗华）治疗原则治疗原则23:3427ITPplt30109/L无出血症状观察、随访有出血症状无论plt减少程度积极治疗目标plt口腔科检查：10109/L小手术：50109/L拔牙或补牙：30109/L大手术：80109/L自然分娩：50109/L剖腹产：80109/L
14、23:3428ITP治疗原则治疗原则v 下述的危险因素增加出血风险：下述的危险因素增加出血风险：年龄和患病时间，随着患者年龄增加和患病时间延长，出血风年龄和患病时间，随着患者年龄增加和患病时间延长，出血风险加大；险加大；血小板功能缺陷；血小板功能缺陷；凝血因子缺陷；凝血因子缺陷；未被控制的高血压；未被控制的高血压；外科手术或外伤；外科手术或外伤；感染；感染；必须服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药物。必须服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药物。23:3429治疗治疗v 一般治疗一般治疗血小板低于血小板低于20109/L者者应严格卧床，避免外伤。应严格卧床，避免外伤。避免应用降低
15、血小板数避免应用降低血小板数量量及抑制血小板功能的药及抑制血小板功能的药物物v 特殊治疗特殊治疗肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素 脾切除脾切除 免疫抑制剂免疫抑制剂 输血及血小板悬液输血及血小板悬液其它其它23:3430成人成人ITP一线治疗一线治疗v 肾上腺糖皮质激素：肾上腺糖皮质激素：泼尼松泼尼松 大剂量地塞米松大剂量地塞米松v 静脉输注丙种球蛋白（静脉输注丙种球蛋白（IVIgIVIg）治疗）治疗 23:3431一线治疗一线治疗v 皮质激素：皮质激素：首选首选，近期有效率约为，近期有效率约为80。剂量与用法剂量与用法：泼尼松泼尼松，从从1.0mg/(kg1.0mg/(kgd)d)开始，分次
16、或顿服，开始，分次或顿服，严重者用严重者用地米或甲强龙静点，好转后改口服地米或甲强龙静点，好转后改口服待血小板升至正常或接近正常后待血小板升至正常或接近正常后,逐步减量逐步减量(每周减每周减5mg)5mg)，最后以最后以5 510mg/d10mg/d维持治疗维持治疗3 36 6个月。个月。治疗治疗4 4周，仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量周，仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用至停用也可使用大剂量地塞米松（也可使用大剂量地塞米松（HD-DXMHD-DXM），40mg/d40mg/d4 4天，天，无效患者可在半月后重复一次。注意无效患者可在半月后重复一次。注意：监测血压、血糖的
17、监测血压、血糖的变化，预防感染，保护胃粘膜。变化，预防感染，保护胃粘膜。一线治疗一线治疗v静脉输注丙种球蛋白（静脉输注丙种球蛋白（IVIg）适应证适应证 ITPITP的紧急治疗的紧急治疗 不能耐受肾上腺糖皮质激素或者拟行脾切除前准备不能耐受肾上腺糖皮质激素或者拟行脾切除前准备 合并妊娠或分娩前部分慢作用药物（如达那唑或硫唑嘌呤）发挥合并妊娠或分娩前部分慢作用药物（如达那唑或硫唑嘌呤）发挥疗效疗效前前剂量和用法剂量和用法 400mg/(kg400mg/(kgd)d)5 5天天 1.0g/(kg1.0g/(kgd)d)，用，用1 1天，严重者连用天，严重者连用2 2天天23:343223:3433
18、二线治疗二线治疗v 脾切除脾切除 v 药物治疗药物治疗 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 环孢素环孢素A A 达那唑达那唑 抗抗CD20CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）单克隆抗体（利妥昔单抗）TPO TPO 和和 TPO TPO 受体激动剂受体激动剂:AMG531;eltrombopag:AMG531;eltrombopag 长春碱类长春碱类 23:3434二线二线治疗治疗v 脾切除：脾切除：有效率约为有效率约为70-90适应证适应证 正规糖皮质激素治疗正规糖皮质激素治疗3-6个月无效；个月无效；糖皮质激素维持量需大于糖皮质激素维持量需大于30mg/d；有糖皮质激素使用禁忌证；有糖皮质激素使用禁忌证；51Cr
19、扫描脾区放射指数增高。扫描脾区放射指数增高。禁忌证禁忌证年龄小于年龄小于2岁；岁；妊娠期；妊娠期；因其他疾病不能耐受手术。因其他疾病不能耐受手术。23:3435二线二线治疗治疗v 免疫抑制剂治疗：免疫抑制剂治疗：不宜作为首选。不宜作为首选。适应证适应证：糖皮质激素或脾切除疗效不佳者；糖皮质激素或脾切除疗效不佳者；有使用糖皮质激素或脾切除禁忌证；有使用糖皮质激素或脾切除禁忌证；与皮质激素合用以提高疗效及减少皮质激素的用与皮质激素合用以提高疗效及减少皮质激素的用量量主要药物主要药物长春新碱长春新碱环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤环孢素环孢素23:3436治疗治疗v 其他其他达那唑达那唑：为合成雄性
20、激素，为合成雄性激素，300600mgd，口服，口服，23个月为一疗程，与糖皮质激素有协同作用个月为一疗程，与糖皮质激素有协同作用作用机制与免疫调节及抗雌激素有关。作用机制与免疫调节及抗雌激素有关。氨肽素氨肽素：1gd，分次口服，分次口服，8周为一疗程。周为一疗程。有报道其有效率可达有报道其有效率可达40。中医药：中医药：应用中医药等治疗慢性型应用中医药等治疗慢性型ITP，有一定疗，有一定疗效效难治性难治性ITP治疗治疗v 难治性难治性ITPITP，可选用下述治疗可选用下述治疗 环磷酰胺 联合化疗 吗替麦考吩酯（骁悉）氨苯砜 干细胞移植 中药临床试验23:3437抗抗CD20CD20单克隆抗体
21、单克隆抗体RituximabRituximab （美罗华）（美罗华）的作用机制的作用机制v清除CD20+BCD20+B细胞克隆v 1、补体激活（、补体激活（complement activation）v 2、ADCC（antibody-dependent cytotoxicity）v 3、诱导凋亡（、诱导凋亡（apoptosis induction）v 4、抗增殖效应（、抗增殖效应（antiproliferative effect）v 5、Fc受体多态性（受体多态性（Fc receptor polymorphism）v增加TregTreg细胞数量，改善其功能美罗华在治疗ITP中的地位：2005
22、年美罗华作为美罗华作为脾切除术后脾切除术后失败的患者失败的患者的治疗选择的治疗选择 Annu.Rev.Med.2005.56:425-42美罗华在治疗ITP中的地位：2008年美罗华作为复美罗华作为复发发/激素依赖激素依赖的患者的治疗的患者的治疗选择，与脾切选择，与脾切除术平行除术平行British Journal of Haematology,2008,143,16-26起效慢起效慢 中位起效时间约中位起效时间约38天（天（1-56天）天）治疗早期出血风险大治疗早期出血风险大 美罗华治疗ITP中的主要问题：Ann Intern Med,2007,146:25-33停药后停药后反复反复重组人血
23、小板生成素及其受体激动剂重组人血小板生成素及其受体激动剂治疗治疗 ITP临床特点：临床特点：起效快，起效快，有效率高有效率高停药后停药后反复反复美罗华联合特比澳治疗激素无效美罗华联合特比澳治疗激素无效/依赖的依赖的ITP美罗华：美罗华：特比澳：特比澳：起效迅速，停药后血小板计数易回落血小板生成增加起效时间长，出血风险增加，但维持时间长，有效率较高血小板破坏减少治疗方案治疗方案v美罗华美罗华：375 mg/m2，每周给药一次，分别于，每周给药一次，分别于第第1天，天，8天，天，15天，天，22天应用（共天应用（共4剂）。剂）。v特比澳特比澳：300U/Kg/d，ih，14天天 若若PC50 10
24、9/L，停用，停用TPO。美罗华联合特比澳治疗激素无效美罗华联合特比澳治疗激素无效/依赖的依赖的ITPCD20单抗（美罗华）联合重组人血小板生成素单抗（美罗华）联合重组人血小板生成素（特比澳）治疗激素治疗无效的成人（特比澳）治疗激素治疗无效的成人ITP安全性好，不良反应无叠加安全性好，不良反应无叠加起效快，出血风险降低起效快，出血风险降低有效率高，优势互补有效率高，优势互补ITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订）成人成人ITPITP疗效疗效标准标准v 完全反应(CR)：治疗后血小板数100109/L且没有出血。v 有效(R)：治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。v 无效(NR)：治疗后血小板数 30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。v 在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天。
