1、再生障碍性贫血再生障碍性贫血内容概念及分型 病因及发病机制 临床表现 诊断 治疗 12:343定义再生障碍性贫血(AA,简称再障)是骨髓造血功能衰竭征的一种。遗传性/获得性（原发和继发）主要表现：骨髓造血功能低下全血细胞减少贫血、出血、感染免疫抑制治疗有效注：再障为干细胞疾病。12:344流行病学AA的年发病率在欧美为2100万人口，我国为4-7100万人口；可发生于各年龄段国内青年及老年人居多，原发性继发性男女发病率无明显差别12:345病因和发病机制（获得性AA）发病原因不明确发病原因不明确，可能为：，可能为：生物因素：生物因素：病毒感染，病毒感染，肝炎病毒肝炎病毒-肝炎相关性再障（肝炎相
2、关性再障（HAAA),3%。化学因素：化学因素：特别是特别是氯霉素氯霉素类抗生素，磺胺类药物、抗肿瘤化疗药物类抗生素，磺胺类药物、抗肿瘤化疗药物以及以及苯苯等。等。影响造血的药物分：影响造血的药物分：可预测：可预测：抗肿瘤药与苯对骨髓的抑制与剂量相关抗肿瘤药与苯对骨髓的抑制与剂量相关不可预测：不可预测：抗生素，磺胺类药物及杀虫剂引起的再障与剂量关系抗生素，磺胺类药物及杀虫剂引起的再障与剂量关系不大，但与个人敏感有关。不大，但与个人敏感有关。物理因素：物理因素：长期接触长期接触X 射线，镭及放射性核素等可影响射线，镭及放射性核素等可影响DNA的复制，的复制，抑制细胞有丝分裂，干扰骨髓细胞生成，造
3、血干细胞数量减少。抑制细胞有丝分裂，干扰骨髓细胞生成，造血干细胞数量减少。12:346病因和发病机制再障的三种发病机制：造血干祖细胞缺陷造血微环境异常免疫异常 -T细胞异常活化、功能亢进细胞异常活化、功能亢进 发病机制近年，国内、外学者对AA的认识较传统观念有了明显进步-界定了“骨髓衰竭综合征不等于“AA”，AA只是该综合征中的一种。明确了AA的主要病理机制是T细胞功能亢进引起的造血组织损伤，AA是一种自身免疫性疾病。肯定了免疫抑制治疗对AA的作用。发病机制Th1/Th2失衡，细胞因子的造血负调控作用增强负调控因子：AA患者表达增高的细胞因子包括IFN、IL-2、TNF-调控因子受体：AA患者
4、骨髓液及血清中游离肿瘤坏死因子受体（TNFR1）、肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）水平较高，提示AA患者负调控因子增加和靶细胞上的受体增加共同作用致病12:3410分型从病因上AA分为先天性(遗传性)（注：少见）（注：少见）Fanconi贫血（FA）、家族性增生低下性贫血，胰腺功能不全性AA。后天性(获得性)根据有无明确诱因分继发性：有明确诱因者原发性：无明确诱因者。12:3411分型国外根据患者的病情、血象、骨髓象分为非重型（非重型（NSAA）重型（重型（SAA）极重型（极重型（VSAA）国内学者曾根据病程及临床表现，将AA分为急性型（AAA）慢性型（CAA）；1986年以后，为与国际接轨，
5、又将AAA改称为重型再障重型再障-型（型（SAA-），CAA改为。CAA进展成的急性型称重型再障重型再障-型（型（SAA-）。12:3412临床表现重型再生障碍性贫血(SAA)起病急，进展快，病情重少数可由非重型进展而来病程多以天计算，预后极差12:3413临床表现重型再生障碍性贫血(SAA)贫血：就诊时贫血多不明显，但呈进行性加重呈进行性加重，如苍白，乏力等12:3414临床表现重型再生障碍性贫血(SAA)出血：均有不同程度的皮肤、粘膜及内脏出血。脏器出血时可见呕血，咯血，尿血、颅内出血等。12:3415临床表现重型再生障碍性贫血(SAA)感染：多数患者有发热，体温在39以上。多为重症感染
6、以呼吸道感染最常见，常合并败血症12:3416临床表现非重型再障(NSAA)起病和进展缓慢，病情较重型轻。病程多以月或年计算,预后较好注：部分病人可发展成为 SAA-(自然病程应逾数月，预后凶险)。12:3417临床表现非重型再障(NSAA)贫血：慢性过程，常见苍白、乏力、头昏，心悸、气短等就诊时贫血程度常在中重度以上。输血后症状改善输血后症状改善感染：上呼吸道感染常见。重症感染少见。出血：出血倾向较轻，以皮肤，粘膜出血为主，内脏出血少见。临床表现再障的致死因素：主要是颅内出血，其次为严重感染(SAA型)。12:3419血象 SAA呈重度全血细胞减少：Hb明显降低(SAA-)，呈正细胞正色素R
7、C多在0.005以下，绝对值20109/L，WBC多2109/L，中性粒细胞 0.5109/L(VSAA0.2109/L)淋巴细胞比例明显增高；PLT20 109L。NSAA也呈全血细胞减少，Hb在4060g/L。但中性粒细胞及血小板下降程度少于重型。实验室检查SAA-SAA-初期初期HbHb下降并不下降并不明显明显,之后呈进行性下降之后呈进行性下降12:3420网织红细胞（RC）网织红细胞是晚幼红细胞到成熟红细胞之间的未完全成熟的红细胞。用煌焦油蓝染色后，呈现浅或深蓝色网织状细胞，故称网织红细胞。临床检测：网织红细胞（RC）0.005-0.01512:3421实验室检查骨髓象(涂片+活检)多
8、部位骨髓增生重度重度减低（至少髂骨至少髂骨+胸骨胸骨），粒，红系及巨核细胞明显减少且形态大致正常，非造血细胞（淋巴、浆、网状、肥大）非造血细胞（淋巴、浆、网状、肥大）比例明显增高，骨髓小粒皆空虚，油滴增多。多部位骨髓增生减低，可有增生灶，但须巨核细胞可见较多脂肪滴，粒，红系及巨核细胞减少，淋巴细胞及网状细胞、浆细胞比例增高、多数骨髓小粒空虚。骨髓活检显示造血组织均匀减少。22骨髓检查确定骨髓增生程度增生程度 成熟红:有核细胞常见原因极度活跃1:1各类型白血病明显活跃10:1各类型白血病，增生性贫血，ITP活跃20:1正常骨髓或某些贫血减低50:1慢性再生障碍性贫血极度减低200:1急性再生障碍
9、性贫血23骨髓检查确定骨髓增生程度增生程度 成熟红:有核细胞常见原因极度活跃1:1各类型白血病明显活跃10:1各类型白血病，增生性贫血，ITP活跃20:1正常骨髓或某些贫血减低50:1慢性再生障碍性贫血极度减低200:1急性再生障碍性贫血24骨髓检查增生程度 成熟红:有核细胞常见原因极度活跃1:1各类型白血病明显活跃10:1各类型白血病，增生性贫血，ITP活跃20:1正常骨髓或某些贫血减低50:1慢性再生障碍性贫血极度减低200:1急性再生障碍性贫血确定骨髓增生程度25骨髓检查增生程度 成熟红:有核细胞常见原因极度活跃1:1各类型白血病明显活跃10:1各类型白血病，增生性贫血，ITP活跃20:
10、1正常骨髓或某些贫血减低50:1慢性再生障碍性贫血极度减低200:1急性再生障碍性贫血确定骨髓增生程度26骨髓检查增生程度 成熟红:有核细胞常见原因极度活跃1:1各类型白血病明显活跃10:1各类型白血病，增生性贫血，ITP活跃20:1正常骨髓或某些贫血减低50:1慢性再生障碍性贫血极度减低200:1急性再生障碍性贫血确定骨髓增生程度12:3427诊断与鉴别诊断AA诊断标准 全血细胞减少，网织红细胞百分数0.01，淋巴细胞比例增高，一般无肝、脾大；骨髓多部位增生减低或重度减低，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚（有条件者作骨髓活检可见造血组织均匀减少）；除外除外引起全血细胞减少的其他
11、疾病，如PNH、免疫相关性全血细胞减少、MDS、Evans综合征、急性造血功能停滞，某些急性白血病、恶性组织细胞病等12:3428诊断与鉴别诊断AA分型诊断标准SAA：发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染或出血。血象具备下述三项中两项：网织红细胞绝对值20109L，中性粒细胞0.5109L，血小板20109L。骨髓增生广泛重度减低（小于25%，如25%-50%之间则造血细胞小于30%）。NSAA：又称CAA指病情及实验室检测指标达不到SAA-标准的AA。如NSAA病情恶化达SAA-诊断标准时，称SAA-排他排他12:3429诊断与鉴别诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)（AA-PNH综合征）典
12、型：患者有血红蛋白尿发作，易鉴别。不典型：患者无血红蛋白尿发作，但全血细胞减少，骨髓可增生减低，易误诊为AA。本病酸溶血试验(Ham试验)呈阳性。有时在外周血中可发现有核红细胞。尿含铁血黄素阳性PNH克隆:粒细胞 红细胞 CD55/CD59溶溶血血12:3430诊断与鉴别诊断骨髓增生异常综合征（MDS）MDS中的难治性贫血（RA）有全血细胞减少，网织红细胞有时不高甚至降低，骨髓也可低增生，易与AA混淆。但RA有病态造血现象，核浆发育不平衡，有巨变，骨髓有核红细胞糖原染色(PAS)可阳性，粒细胞系幼稚细胞常不减少，造血祖细胞培养可出现集簇增多、集落减少，可有染色体核型异常。12:3431诊断与鉴
13、别诊断自身抗体介导的全血细胞减少Evans综合征：可测及外周成熟血细胞的自身抗体，如抗红细胞及抗血小板抗体免疫相关性全血细胞减少（IRP）：可测及骨髓未成熟血细胞的自身抗体。上述病征对糖皮质激素和(或)大剂量静脉滴注丙种球蛋白的治疗反应较好。12:3432诊断与鉴别诊断急性造血功能停滞 本病常在溶血性贫血、接触某些危险因素或感染发热的患者中发生，全血细胞尤其是红细胞骤然下降，网织红细胞可降至零，骨髓三系减少，与SAA-型相似。在充足支持治疗下呈自限性，约经1个月可自然恢复。12:3433诊断与鉴别诊断急性白血病（AL）特别是白细胞减少和低增生性AL，早期肝、脾、淋巴结不肿大，外周两系或三系血细
14、胞减少，易与AA混淆，仔细观察血象及多部位骨髓：可发现原始粒，单，或原（幼）淋巴细胞明显增多。部分急性早幼粒细胞白血病可全血细胞减少，但骨髓细胞形态学检查、染色体易位t（15；17）和PML/RARa基因存在可帮助鉴别。12:3434治疗治疗原则：支持治疗：病因治疗：原发性再障：应早期诊断，早期治疗（在骨髓尚未完全衰竭时，采取各种措施促使骨髓造血功能恢复）继发性再障：应消除病因，中止与有害物质继续接触。12:3435治疗支持治疗保护措施（主要是针对SAA）预防感染（注意饮食及环境卫生，SAA保护性隔离）避免出血、防止外伤及剧烈活动；杜绝接触各类危险因素（包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药
15、物）；必要的心理护理。全血细胞减少12:3436治疗支持治疗纠正贫血 注意吸氧(无须低流量)，以患者能耐受为度。通常认为血红蛋白低于70gL，且患者对贫血耐受较差时，可输血。一般输浓缩红细胞(去白细胞)。应防止输血过多，以免铁过多地在体内沉积引起新的疾病即血色病。护肝治疗合并肝功能损害，应酌情选用护肝药物，如肝泰乐全血细胞减少12:3437治疗支持治疗控制感染对于发热患者应取可疑感染部位的分泌物或尿、大便、血液等作细菌培养和药敏试验，先 经验性使用广谱抗生素治疗；后 待细菌培养和药敏试验有结果后再换用敏感窄谱的抗生素。长期广谱抗生素治疗可诱发真菌感染和肠道菌群失调。全血细胞减少12:3438治
16、疗支持治疗控制出血用止血药如止血敏等。女性子宫出血可肌注丙酸睾酮。输浓缩血小板对血小板减少引起的严重出血有效如颅内出血、消化道大出血或血尿。凝血因子不足（如肝炎）时，应予纠正。全血细胞减少12:3439治疗针对发病机制的治疗免疫抑制治疗抗淋巴(ALG)/胸腺细胞球蛋白(ATG)主要用于SAA，马ALG 1015mg（kgd）连用5天，兔ATG 35mg（kgd）连用5天；用药前需做过敏试验；用药过程中用糖皮质激素防治过敏反应；静脉滴注ATG不宜过快；可与环孢素（CsA）组成强化免疫抑制方案，有效率可达有效率可达70-80%，显效约在，显效约在3个月个月12:3440治疗针对发病机制的治疗免疫抑
17、制治疗环孢素：适用于全部AA。3-5mg（kgd）左右(谷浓度150-250ug/L)，疗程一般长于1年。使用时应个体化，应参照患者造血功能和T细胞免疫恢复情况，药物不良反应（如肝、肾功能损害、牙龈增生、高血压、头痛、癫痫等）等调整用药剂量和疗程。其他：环磷酰胺、甲泼尼龙等治疗SAA。12:3441治疗针对发病机制的治疗促造血治疗雄激素：适用于全部AA（CAA为首选）。司坦唑醇（康力龙）2mg tid；十一酸睾酮（安雄）4080mg tid；达那唑0.2 tid；至少4个月。副作用：男性化作用，转氨酶升高，停药可恢复治疗后1个月左右网织红开始上升，接着血红蛋白升高3个月后白细胞开始上升，血小板
18、升高需较长时间，甚至数年。12:3542治疗针对发病机制的治疗促造血治疗造血生长因子：适用于全部AA、特别是SAA粒一单系集落刺激因子（GM-CSF）粒系集落刺激因子(G-CSF)，剂量为5g/(kgd)红细胞生成素(EPO)，常用50100U(kgd)一般在免疫抑制治疗SAA后使用，剂量可酌减，维持3个月以上为宜。12:3543治疗针对发病机制的治疗造血干细胞移植：(适用于SAA)对40岁以下无感染及其他并发症有合适供体的SAA患者，12:3544获得性再障的最新治疗策略是依据患者年龄制定的。随着患者年龄的增长，免疫抑制治疗比骨髓移植有更高的存活率免疫抑制治疗比骨髓移植有更高的存活率。然而，
19、甚至非常强的免疫抑制治疗可能对清除自身免疫反应都是不充分的，为防止复发，延长维持治疗延长维持治疗是必需的。对免疫抑制治疗无效的患者是治疗的重大挑战，他们的预后很差，为此，骨髓移植成为唯一能治愈的选择再障治疗的进步一方面受移植整体技术改进的影响，尤其是相合无关移植，同时也依赖于新型更特异的能诱导对启动抗原永久耐受的免疫抑制药物的引入12:3545重型再障的治疗策略重型再障年轻患者老年患者相合同胞供体有 相合同胞供体干细胞移植没有强化免疫抑制治疗治疗反应没有有相合无关干细胞移植12:3546预后NSAA如治疗得当，患者多数可缓解仅少数进展为SAA-型。SAA发病急，病情重，治疗费用高，以往病死率极高（90）；近10年来，随着治疗方法的改进，SAA的预后明显改善，但仍约1/3的患者死于感染和出血。内容概念及分型 骨髓衰竭征 NSAA SAA VSAA病因及发病机制 传统学说 T细胞功能亢进临床表现 贫血、出血、感染诊断 临床表现+实验室检查（血象、骨髓象、排他）治疗 支持治疗 针对发病机制：刺激造血 IST：CSA ATG+ALG 骨髓移植毒副作用毒副作用
