1、ADR 与 CDRl药物不良反应药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)是指在疾病是指在疾病的预防、诊断、治疗或功能恢复期，所用药物在正常用的预防、诊断、治疗或功能恢复期，所用药物在正常用 量情况下引起的一种有害且非预期的反应，而药疹量情况下引起的一种有害且非预期的反应，而药疹（drug eruption)则是主要发生在皮肤及（或）粘膜上则是主要发生在皮肤及（或）粘膜上的药物不良反应。的药物不良反应。据统计，药疹或药物性皮炎据统计，药疹或药物性皮炎（dermatitis medicamentosa）占）占ADR的的1/4-1/3，故有，故有皮肤药物不良反应皮肤药物不良
2、反应（cutaneous drug reactionsCDR）之称。药物不良反应白古有之但以医药学发达的时代特之称。药物不良反应白古有之但以医药学发达的时代特别是在别是在20世纪后叶最为突出。不但发病率逐渐增多且由世纪后叶最为突出。不但发病率逐渐增多且由于医药工业的不断发展新药的不断问世，新型的药物反于医药工业的不断发展新药的不断问世，新型的药物反应也不断地出现。因此应也不断地出现。因此ADR是一类不断发展的疾病，可是一类不断发展的疾病，可见于临床各科一旦发生常常影响对原有疾病的处理重者见于临床各科一旦发生常常影响对原有疾病的处理重者还可危及生命，而药疹又常易与多种发疹性疾病相混淆。还可危及生
3、命，而药疹又常易与多种发疹性疾病相混淆。n部分患者经常服用同一药物均无部分患者经常服用同一药物均无“药疹药疹”，此，此次却发生次却发生“药疹药疹”，以后再使用同一药物仍无，以后再使用同一药物仍无药疹药疹n老年人细胞免疫功能降低但老年人细胞免疫功能降低但“药疹药疹”的发生率的发生率却高于中青年却高于中青年n别嘌呤醇、卡马西平、氯丙嗪等重型药疹在接别嘌呤醇、卡马西平、氯丙嗪等重型药疹在接受激素治疗中病情时常会出现反复，特别是在受激素治疗中病情时常会出现反复，特别是在大剂量、长时期的糖皮质激素治疗过程中大剂量、长时期的糖皮质激素治疗过程中n加大激素用量、延长使用时间对病情并无益处，加大激素用量、延长
4、使用时间对病情并无益处，而在皮疹出现反复时往往伴有程度不同的发热而在皮疹出现反复时往往伴有程度不同的发热 流行病学药疹的发病机制 药物过敏反应的变态反应分型qEBEB病毒引起的传染性单核细胞增多症使用氨苄病毒引起的传染性单核细胞增多症使用氨苄西林后皮疹发生率西林后皮疹发生率100100，对照组仅，对照组仅9 9情缓解后再情缓解后再次服用几乎不发生药疹次服用几乎不发生药疹 Pullen et al.Lancet,1967;2:1176q在在卡马西平、卡马西平、SASPSASP和布洛芬诱发的和布洛芬诱发的DRESSDRESS血清血清中检测到高滴度的抗中检测到高滴度的抗HHV-6 IgMHHV-6
5、IgM和和IgGIgG，皮损中发，皮损中发现现HHV-6 DNA HHV-6 DNA Descamps et al.Arch Dermatol,2001;137:301qHIVHIV感染者在接受感染者在接受TMP-SMZTMP-SMZ治疗时治疗时60%60%发生皮疹，发生皮疹，却很少在却很少在HIVHIV阴性的免疫缺陷者诱发药疹；阴性的免疫缺陷者诱发药疹；氨苯氨苯砜、卡马西平、青霉素类、喹诺酮类等在砜、卡马西平、青霉素类、喹诺酮类等在AIDSAIDS中中极易诱发药疹极易诱发药疹 Levy et al.Drug Saf,1997;16:1 q感染感染CMVCMV时服特比萘芬易发药疹，而在非急性时
6、服特比萘芬易发药疹，而在非急性感染期服是安全的感染期服是安全的 Carducci et al.JEADV,2004;18:201（二）非免疫性反应 常见药疹的临床分类 一，荨麻疹型药疹二，麻疹样或猩红热样药疹腰背部麻疹型药疹腰背部麻疹型药疹三，固定性药疹固定药疹(drug eruption fixed)四，剥脱性皮炎五，大疱性表皮坏死松解型药疹六，多形性红斑型紫癜型药疹 二特殊类型药疹与重型药疹二特殊类型药疹与重型药疹位于胫前或其他部位的皮下痛性红斑结节。组织病理位于胫前或其他部位的皮下痛性红斑结节。组织病理为间隔性脂膜炎为间隔性脂膜炎 结节性红斑可由感染或药物引起。常见引起结节性红斑样药疹的
7、药物有结节性红斑可由感染或药物引起。常见引起结节性红斑样药疹的药物有:磺胺类、磺胺类、青霉素、青霉素、水杨酸类、水杨酸类、安替比林、安替比林、避孕药、避孕药、溴剂及碘剂等。溴剂及碘剂等。临床主要表现为红色结节和斑块。临床主要表现为红色结节和斑块。双胫前对称发生疼痛性结节双胫前对称发生疼痛性结节,表面皮表面皮肤逐渐发生红色隆起肤逐渐发生红色隆起,直径约直径约 lmm 大小大小,有压痛。结节数从数个至数十有压痛。结节数从数个至数十个不等个不等,少数可发生于大腿及上臂。不发生溃疡少数可发生于大腿及上臂。不发生溃疡,消退后不留瘢痕和萎缩。消退后不留瘢痕和萎缩。可伴有发热、可伴有发热、肌痛和关节酸痛。肌
8、痛和关节酸痛。迟发性皮肤卟啉症（迟发性皮肤卟啉症（PCTPCT）的特征为在光暴露部位的）的特征为在光暴露部位的水疱、大疱和溃疡，皮肤脆性增加，色素沉着过度及硬皮病样斑块，手水疱、大疱和溃疡，皮肤脆性增加，色素沉着过度及硬皮病样斑块，手和指部的粟丘疹，多毛，甲分离。和指部的粟丘疹，多毛，甲分离。尿液酸化后显示桔红色荧光；尿卟啉尿液酸化后显示桔红色荧光；尿卟啉增加，增加，粪粪中粪中粪卟啉和原卟啉都增卟啉和原卟啉都增加。萘普生为最常见的致敏药物，其他如呋塞米，萘啶酸，氨苯砜，萘加。萘普生为最常见的致敏药物，其他如呋塞米，萘啶酸，氨苯砜，萘普酮，维生素普酮，维生素B6B6等都可诱发此类反应。等都可诱发
9、此类反应。服药曝服药曝光光红斑水肿，随后色素沉着及脱屑红斑水肿，随后色素沉着及脱屑；组织病理可见坏死组织病理可见坏死的的KCKC，少量少量LCLC浸润，浸润，UV-AUV-A、UV-BUV-B和可见光都会引起，但以和可见光都会引起，但以UV-AUV-A为主为主急性期类似荨麻疹、皮炎或苔藓急性期类似荨麻疹、皮炎或苔藓样丘疹；慢性期脱屑及苔藓化伴瘙痒。组织病理样丘疹；慢性期脱屑及苔藓化伴瘙痒。组织病理表皮棘细胞层水肿，淋巴细胞浸润。即使不再服表皮棘细胞层水肿，淋巴细胞浸润。即使不再服用光敏药物，再次用光敏药物，再次曝曝露阳光仍可发生露阳光仍可发生累及小血管。特点为累及小血管。特点为：n可触及的紫癜
10、可触及的紫癜n风团风团（24h)24h)n紫癜样斑块结节紫癜样斑块结节n出血性水疱出血性水疱n溃疡溃疡坏死坏死n可累及关节、胃肠、肾脏、可累及关节、胃肠、肾脏、CNSCNS、心、心及及肝脏肝脏n病理为血管壁多形核白细胞浸润伴白细胞破碎，病理为血管壁多形核白细胞浸润伴白细胞破碎，红细胞外渗，血管壁纤维蛋白样坏死。红细胞外渗，血管壁纤维蛋白样坏死。n发生部位：发生部位：四肢四肢（胫前）（胫前）、面、面（额部）（额部）、口腔、口腔粘膜及光暴露部位粘膜及光暴露部位n发生机理：发生机理：少数少数是炎症后色素沉着，多数与致是炎症后色素沉着，多数与致病药物在皮肤内沉积有关病药物在皮肤内沉积有关n引起药物：引
11、起药物：氯喹、羟氯喹、米诺环素、乙胺碘氯喹、羟氯喹、米诺环素、乙胺碘呋酮、氯苯酚嗪、氯丙嗪呋酮、氯苯酚嗪、氯丙嗪 表皮剥离表皮剥离1010初期为初期为多形红斑多形红斑躯干和面部躯干和面部多多病因，病因，5050药物有关药物有关表皮剥离表皮剥离3030初起初起弥漫性或麻疹样红弥漫性或麻疹样红斑斑全身泛发全身泛发n服药后服药后1 13 3周起病，再次服药可在数小时或数周起病，再次服药可在数小时或数天内发病天内发病n首发症状为发热、不适，首发症状为发热、不适，3 3天内皮肤疼痛，烧天内皮肤疼痛，烧灼，伴结膜烧灼和瘙痒，口腔和尿道不适灼，伴结膜烧灼和瘙痒，口腔和尿道不适n松弛性大疱，部分靶样红斑中央紫
12、癜松弛性大疱，部分靶样红斑中央紫癜n皮损相互融合，数小时或数天散布全身皮损相互融合，数小时或数天散布全身n9090口腔及口周糜烂，口腔及口周糜烂，2525有结膜炎有结膜炎n尼氏征阳性尼氏征阳性n贫血和淋巴细胞减少，全身症状重贫血和淋巴细胞减少，全身症状重严重的发疹、发热、淋巴结病、肝炎、血严重的发疹、发热、淋巴结病、肝炎、血液学异常，并可累及其它器官液学异常，并可累及其它器官n面、躯干上部和上肢首先累及，尔后下肢面、躯干上部和上肢首先累及，尔后下肢n斑丘疹发展为浸润、质硬、毛囊凸现的水肿斑丘疹发展为浸润、质硬、毛囊凸现的水肿n红皮病和剥脱性皮炎也可发生红皮病和剥脱性皮炎也可发生n面部浮肿，眶周
13、水肿具代表性面部浮肿，眶周水肿具代表性n少量紧张性水疱，以毛囊为中心的无菌性脓庖少量紧张性水疱，以毛囊为中心的无菌性脓庖n肺炎、间质性肾炎、心肌炎和甲状腺炎肺炎、间质性肾炎、心肌炎和甲状腺炎n嗜酸性细胞增多，嗜酸性细胞增多，1500/mm1500/mm3 3,单核细胞增多单核细胞增多n典型的典型的DRESSDRESS常在首次服药后常在首次服药后2-62-6周出现周出现n抗癫痫药（苯妥英、卡马西平、苯巴比妥）、抗癫痫药（苯妥英、卡马西平、苯巴比妥）、磺胺、别嘌呤醇、金制剂、氨苯砜和美满霉素磺胺、别嘌呤醇、金制剂、氨苯砜和美满霉素n可以完全康复，但症状常持续几周以上，尤其可以完全康复，但症状常持续
14、几周以上，尤其是肝炎、发疹和嗜酸性细胞增多是肝炎、发疹和嗜酸性细胞增多n即使不再服用致敏药物仍可能复发即使不再服用致敏药物仍可能复发n糖皮质激素可显著改善临床症状，尤其是间质糖皮质激素可显著改善临床症状，尤其是间质性肺炎。但可提高对人类疱疹病毒性肺炎。但可提高对人类疱疹病毒6 6（HHV6HHV6）反应的危险性反应的危险性12.红斑狼疮样综合征13.玫瑰糠疹样药疹14.痤疮样药疹15双硫仑样反应(disulfiram-like)16抗凝剂诱发的皮肤坏死17硬皮病样反应18皮肌炎反应19红人综合征n明确的用药史明确的用药史n潜伏期（潜伏期（1-31-3周或更长；数日或数小时）周或更长；数日或数小
15、时）n发病突然，进展较快，伴有瘙痒或疼痛发病突然，进展较快，伴有瘙痒或疼痛n发热和全身症状，少数伴脏器损害发热和全身症状，少数伴脏器损害n皮疹呈多形性，多对称分布皮疹呈多形性，多对称分布n停用致敏药物后皮疹逐渐消退停用致敏药物后皮疹逐渐消退n同一药物在不同个体可发生不同类型的药疹，同一药物在不同个体可发生不同类型的药疹，同一类型的药疹又可由不同药物引起同一类型的药疹又可由不同药物引起n根据病原体根据病原体n根据病史和受累脏器分析根据病史和受累脏器分析n根据免疫应答的类型：根据免疫应答的类型：T T细胞早期活化标记物细胞早期活化标记物CD69CD69记忆记忆T T细胞（细胞（CD3CD3+CD4
16、5RoCD45Ro+）原始原始T T细胞（细胞（CD3CD3+CD45RaCD45Ra+）Th1Th1型反应，感染为型反应，感染为Th0Th0型型药物热的特点n紫癜是其共同特征紫癜是其共同特征n程度不同的溃疡与坏死程度不同的溃疡与坏死n抗中性粒细胞胞质抗体（抗中性粒细胞胞质抗体（ANCAANCA）药物引起的ANCA相关小血管炎 n实体瘤实体瘤n淋巴源性肿瘤淋巴源性肿瘤n骨髓源性（白血病）骨髓源性（白血病）Sweet综合征荨麻疹n伴发恶性肿瘤少见,但有过伴发水泡状 胎块,何杰金病、胃癌、肺癌、卵巢癌,直肠癌或宫颈癌的报告。肿瘤切除后症状可缓解。多形红班n本病伴发恶性肿瘤的性质和来源不一,可为各种
17、器官癌、网状内皮系统恶性肿瘤及白血病,与伴发瘤的过程不完全相平行,一，与肿瘤同时出现,有认为出现多形红斑意味着肿瘤恶化或转移 二，在肿瘤经深层线照射一天后发病。全身疹痒症n少数病人与恶性肿瘤的存在有关、经排除由药物、环境,精神因素及肿瘤以外的内在疾患等原因的广泛而长期顽固不愈的全身瘙痒症,应考虑伴发内部恶性肿瘤。何杰金病、白血病、覃样肉芽肿和胃、食道、支气管和前列腺癌肿都可能伴全身瘙痒。n在何杰金病,瘙痒常持续并有灼热感常始于下肢下段以后波及下半身或周身。白血病的瘙痒较何杰金病轻,亦呈持续性红皮病和其他肿瘤发生的瘙痒常始于双股、以后迅速累及肩胛、上肢和头皮,常呈间歇性而真性红细胞增生症与多发性
18、骨髓瘤时瘙痒较轻而短暂,瘙痒可先于肿瘤多年。n引起瘙痒的原因可能是肿瘤细胞或细胞碎屑所引起的免疫反应,肿瘤消除后瘙痒缓解。红皮病n可为蕈样肉芽肿的表现,或与淋巴瘤、白血病有关，也可与肺、食道、宫颈、乳腺、前列腺、甲状腺癌或腹部肿瘤并存。大疱性皮肤病实验室检查 n停用致敏药物停用致敏药物n多饮水或补液，加速致敏药物排泄多饮水或补液，加速致敏药物排泄n减轻症状，控制炎症减轻症状，控制炎症n抗组胺药物抗组胺药物n糖皮质激素霜剂或软膏外用糖皮质激素霜剂或软膏外用n全身给予中、小剂量糖皮质激素全身给予中、小剂量糖皮质激素,必要时给予必要时给予中等剂量泼尼松（中等剂量泼尼松（303060mg60mgd d
19、），皮损消退），皮损消退后可逐渐减量直至停药。后可逐渐减量直至停药。包括包括DRESS、SJS和和TEN，均需住院，均需住院治疗。尤其是后两者，从患者人院之初治疗。尤其是后两者，从患者人院之初就必须制定周密的治疗方案，防止各种就必须制定周密的治疗方案，防止各种并发症和继发感染，提高生存率，并使并发症和继发感染，提高生存率，并使之不发生或减少后遗症。之不发生或减少后遗症。n早期给予大剂量糖皮质激素早期给予大剂量糖皮质激素 n维持有效循环血容量，维持水、电解质平衡维持有效循环血容量，维持水、电解质平衡n避免代谢性酸中毒和休克避免代谢性酸中毒和休克n皮肤和粘膜护理（口，眼，外阴）皮肤和粘膜护理（口，眼，外阴）n防止继发感染防止继发感染 n纠正肾功能纠正肾功能 n防止并发症和后遗症防止并发症和后遗症 n鼓励患者尽早进食鼓励患者尽早进食 n鼓励患者尽早下地活动鼓励患者尽早下地活动糖皮质激素用量对重型药疹有肯定的疗效，可与激素合对重型药疹有肯定的疗效，可与激素合用或单独使用用或单独使用预防
