1、证候学研究证候学研究-中医肿瘤研究的关注点中医肿瘤研究的关注点郭郭 勇勇浙江中医药大学附属第一医院浙江中医药大学附属第一医院2015.07 2015.07 杭州杭州 背景及证候研究的意义 证候研究的现状 研究成果向临床转化的可能实现途径内容提要：内容提要：一、背景及证候研究的意义背景及证候研究的意义一一、中医药治疗肿瘤的背景中医药治疗肿瘤的背景中医之精髓：辨证论治直至现代医学出现以前，中医肿瘤治疗：直至现代医学出现以前，中医肿瘤治疗：辨证论治，随证加减辨证论治，随证加减现代医学出现后，现代的中医肿瘤治疗：现代医学出现后，现代的中医肿瘤治疗：由于伦理问题，中医中药干预往往是在基于现代医学，循证，
2、指由于伦理问题，中医中药干预往往是在基于现代医学，循证，指南，规范等指导的治疗基础上进行南，规范等指导的治疗基础上进行辨证论治，随证加减辨证论治，随证加减。因此，随着现代科学及医学发展，中医药治疗肿瘤的关键因此，随着现代科学及医学发展，中医药治疗肿瘤的关键辨证论治辨证论治。辨证 论治确诊为肿瘤未经选择的患者现阶段中医肿瘤的治疗模式现阶段中医肿瘤的治疗模式现代医学治疗中医药辨证论治疗效评价疾病获益基于现代医学治疗的不同阶段（围手术期，辅助治疗期，随访期，姑息治疗期）任何肿瘤患者辨证论治不同证候类型不同治则任何肿瘤患者辨证论治不同证候类型不同治则中医肿瘤治疗中对不同肿瘤患者通过辨证论治采用不同治则
3、 中医辨证论治的治疗模式 现代肿瘤临床研究中理想的分层研究?PatientsChoice of treatmentDependent upon molecularProfile of tumor and onPatient genotype Regimen AMolecular analysisof tumor and patients获得肿瘤患者分子分型通过分子分型进行分层富集不同基因型的患者 Regimen B Regimen C Regimen Clinic Trial Design:Connection?,证候的本质?证候如何客观化为生物信息学技术？证候如何客观化为生物信息学技术？中医
4、：以疗效为主导的模式中医：以疗效为主导的模式 在人体进行安全性和有效性评估（可能从二期临床试验开始）；在人体进行安全性和有效性评估（可能从二期临床试验开始）；对可能的慢性毒性进行体外和动物研究；对可能的慢性毒性进行体外和动物研究；对有害作用的监控对有害作用的监控 批准临床应用批准临床应用 长期的对少量不良反应的市场后检测（四期临床研究）长期的对少量不良反应的市场后检测（四期临床研究）相关活性物质的确认和对作用机理的研究相关活性物质的确认和对作用机理的研究 疗效的进一步提高疗效的进一步提高中医药的优势在于临床疗效，但面临的方法学挑战很多。中医药的优势在于临床疗效，但面临的方法学挑战很多。导致中医
5、药的临床优势缺乏高质量证据的支撑。导致中医药的临床优势缺乏高质量证据的支撑。从疗效到机理TCM in Cancer Care:A Review of Controlled Clinical Studies Published in ChinesePLOS ONE.2013 April;8(4):1-11 此综述统计了至2011年所有发表在中文四个数据库中中医药治疗肿瘤的临床研究。纳入了2964篇文章，有253434例肿瘤病人参与，2385项随机对照研究和579项非随机对照研究。72%的研究运用中医药联合现代治疗，28%仅运用中医药治疗作为治疗组。2677项研究中，90.32%运用了中医药中的中
6、草药治疗。研究结果显示中医药治疗改善最明显的是临床症状，其次依次为生物标志物，生活质量，放化疗毒性反应，肿瘤大小，安全性。存在的问题是：纳入的临床研究证据等级，疗效评价指标。以疗效为优势的中医治疗：以疗效为优势的中医治疗：为什么很多中医临床试验结果是阴性的？为什么很多中医临床试验结果是阴性的？关键环节定位不准确：比较，结局，诠释不恰当关键环节定位不准确：比较，结局，诠释不恰当 1.辨证论治辨证论治 （何为证？（何为证？证候本质的研究证候本质的研究 如何辨证？如何辨证？证候的规范化问题证候的规范化问题 现代治疗对证产生的影响？证候与疾病预后的关系？）现代治疗对证产生的影响？证候与疾病预后的关系？
7、）2.辨证确立治则后中药汤剂的选择问题，中药材质控，疗效评价问题辨证确立治则后中药汤剂的选择问题，中药材质控，疗效评价问题 优势人群筛选等问题优势人群筛选等问题 样本量不够大样本量不够大 观察时间不够长观察时间不够长 西医也是如此西医也是如此 科学家的偏见科学家的偏见证候研究有必要二、中医肿瘤证候研究的现状中医肿瘤证候研究的现状（1）中医肿瘤证候相关基础研究中医肿瘤证候相关基础研究辨证辨证原则指导下：原则指导下：中草药（经方中草药（经方汤剂汤剂，经验方经验方汤剂汤剂，单味，单味草药提取物，汤剂草药提取物，汤剂主要成分），新型主要成分），新型中成药的研究中成药的研究证候证候对肿瘤微环境的作用验证
8、对肿瘤微环境的作用验证证候证候对肿瘤细胞，肿瘤干细胞的作用验证对肿瘤细胞，肿瘤干细胞的作用验证证候证候对其他系统脏器的作用验证对其他系统脏器的作用验证荷瘤小鼠荷瘤小鼠证候模型证候模型与与证候本质的研究证候本质的研究证证zheng肿瘤患者，证候本质的研究（证候与现代分子生物信息技术的关联性研究，证候与组学）证候研究：证候研究：Annual Publications on TCM ZHENG in cancer 此综述通过搜索2000年1月2011年11月，国内数据库包括CNKI,Chinese Scientfic Journal Database(VIP),Wanfang,CBM中有关”Zhon
9、g Yi”,”Zheng”,”Ai”的文章。共纳入2175篇文章有关肿瘤证候研究的情况。（b）图为研究中不同肿瘤研究的分布情况。Zhen Chen.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.2012 June:1-8 中医中药：证候与组学技术运用的关联性研究中医中药：证候与组学技术运用的关联性研究 Ya-Nan Song.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.2013 April:1-11 从2003-2012年，PubMed和CNKI数据库所统计的有关临床中
10、医证候研究与组学技术（包括：基因组学，转录组学，蛋白组学，代谢组学）相关性的文章的发表趋势情况。9%的肿瘤临床研究中基于组学技术进行证候研究。TD,tumorDD,digestive diseases ID,immunological disease MD,metabolic disorders SH,subhealth and others CCVD,cardiac-cerebral vascular disease胰腺癌患者的唾液上清夜中胰腺癌患者的唾液上清夜中MicroRNA的表达与证候的关联性研究的表达与证候的关联性研究Zhen Chen.BioMed Research Interna
11、tional.2014 july:1-8 此研究将30例胰腺癌患者和32例健康人的唾液上清夜进行MicroRNA表达谱的研究，发现了胰腺癌相关的384个miRNAs。对384个差异miRNAs进行差异分析，筛选出19个miRNAs values5倍的miRNAs。再对153例（有三种不同证型）的胰腺癌患者进行19个miRNAs验证，结果发现湿热证（miR-17,miR-21,miR-181b），脾虚证（miR-196a），血瘀证各自存在特定miRNA表达情况。围手术期胃癌患者围手术期胃癌患者中医证候血清代谢组学研究中医证候血清代谢组学研究胃癌术前肝胃不和证组vs健康对照组胃癌术后脾虚湿困证组v
12、s术前肝胃不和证组-1200-1000-800-600-400-200020040060080010001200-2000-10000100020003000t2t1Book2.M5(PLS-DA),正常-术前tComp.1/tComp.2Colored according to classes in M5R2X1=0.445676 R2X2=0.14139 Ellipse:Hotelling T2(0.95)正常术前SIMCA-P+11-2014/3/4 14:15:492013年3-4月于浙一就诊的胃癌患者，术前肝胃不和证25例，术后脾虚湿困证48例，健康志愿者25例。通过比对分析，胃癌术
13、后脾虚湿困组与健康对照组比，共得出10种具有统计学意义的差异代谢化合物。在胃癌术前肝胃不和组高表达的亮氨酸、脯氨酸、乙醇胺，术后脾虚湿困组表达下降。在胃癌术前肝胃不和组低表达的葡糖糖、硬脂酸，术后脾虚湿困组表达升高。基于GC/MS检测的血清代谢组学，鉴定出一些差异代谢化合物可能可以在一定程度尚反应围手术期患者不同中医证候及其演变规律的物质基础。（2）中医肿瘤证候相关临床研究中医肿瘤证候相关临床研究 非干预性研究（非干预性研究（Non Interventional Study,NIS）不干涉患者日常诊疗，仅观察性收集和记录患者临床数据不干涉患者日常诊疗，仅观察性收集和记录患者临床数据 治疗策略由
14、医生和患者决定，不受研究者预先设定条件的干预治疗策略由医生和患者决定，不受研究者预先设定条件的干预 随机对照研究随机对照研究 队列研究队列研究前瞻性NIS研究:入选适合的病人，收集记录相关的临床数据适合开展长期随访观察回顾性NIS研究：对疾病数据库进行统计分析但由于中国的疾病数据库相对不够健全，开展不多TimeNIS分类Scientific Guidance for the Conduct of Non-interventional Studies(NIS),BASG/AGES Institut berwachung,2014.常见临床研究分类常见临床研究分类Kenneth F.Schulz,
15、等.柳叶刀临床研究基本概念.人民卫生出版社 2010基于“证候要素，应证组合”的中医辩证论治方案联合化疗对晚期非小细胞肺癌疗效观察前瞻性，区组随机，对照，多中心（北京六家医院）临床研究：每2周重新评估，辨证，调整处方1次两组随访时间3-40月，中位随访时间15月治疗组治疗组基础化疗基础化疗“证候要素和应证组合证候要素和应证组合”辨证治疗辨证治疗（n n9191）R对照组对照组基础化疗贞芪扶正胶囊基础化疗贞芪扶正胶囊(n=(n=8989)符合入组标准的晚期非小细胞肺癌患者（n=180例）疗效评价：1，一般资料 2，肿瘤相关情况：原发肿瘤指标，治疗等。3，主要疗效：OS,PFS,CR+PR 4,安
16、全性指标：参照WHO化疗不良反应分级标准。2013年CSCO年会结果：肿瘤缓解率结果：肿瘤缓解率CR+PR,%治疗组治疗组36.3%,对照组对照组28.1%，p0.05；疾病控制率疾病控制率CR+PR+SD,%治疗组治疗组89%,对照组对照组76.4%，p0.05;中位无进展生存时间（中位无进展生存时间（PFS）治疗组）治疗组21周，对照组周，对照组17周，周，p0.05。治疗组治疗组WBC,PLT,恶心呕吐发生和程度较对照组轻，恶心呕吐发生和程度较对照组轻，p0.05。结论：结论：“证候要素和应证组合证候要素和应证组合”方案有化疗增效趋势，一定程度上提高肺癌远期生方案有化疗增效趋势，一定程度
17、上提高肺癌远期生存时间，减轻化疗药物骨髓毒性及消化道反应。存时间，减轻化疗药物骨髓毒性及消化道反应。不足：未进行分层亚组分析，后续治疗关注不够。不足：未进行分层亚组分析，后续治疗关注不够。“证候要素和应证组合证候要素和应证组合”方案方案虚虚实实为纲为纲常见证候证候要素单证痰湿痰湿水水饮饮瘀血瘀血气滞气滞热热毒毒癌毒癌毒气虚气虚正虚正虚邪邪实实阳虚阳虚阴虚阴虚血虚血虚脾脾肾肾肺肺脾脾肾肾心心辨证单证诊断标准单证组合复合证型单证协定方单证协定方组合2周重新周重新辨辨证证1次次中医汤药规范化治疗癌痛患者使用阿片类药物所致便秘的多中心，开放性临床研究选用临床常用的治疗便秘中药，辨证分型治疗癌痛患者服用
18、阿片类药物期间所出现的便秘，观察其有效性与安全性以及其对生活质量的影响。病例来源于全国53家协作中心的肿瘤患者，研究起止时间为2011年6月至2012年3月。中药组中药组口服中医汤药，以小承气汤合增液汤为基本口服中医汤药，以小承气汤合增液汤为基本方，再根据中医辩证分型（热结型，气虚型方，再根据中医辩证分型（热结型，气虚型，血虚型，阳虚型）加减。（，血虚型，阳虚型）加减。（n n2 20000）R对照组对照组给予口服果导片治疗，给予口服果导片治疗，100-200mg100-200mg，tidtid，用量根据患者情况增减用量根据患者情况增减(n=(n=1 19898)纳入诊断明确的癌性疼痛，符合便
19、秘诊断（罗马III标准），奥施康定日使用剂量80mg的患者（n=398例）评价标准：CCS便秘评分，EORTC QLQ-C30生活质量量表。2012年CSCO年会结果：以小承气汤合增液汤为基本方，辩证加减治疗阿片类药所致便秘，可有效减结果：以小承气汤合增液汤为基本方，辩证加减治疗阿片类药所致便秘，可有效减少患者少患者CCS便秘评分，总有效率为便秘评分，总有效率为93.5%，疗效优于果导片。，疗效优于果导片。中药在治疗便秘的同时，可提高患者生活质量。中药在治疗便秘的同时，可提高患者生活质量。中药治疗便秘过程中不影响阿片类药物的止痛作用，治疗过程未出现明显的与药物中药治疗便秘过程中不影响阿片类药物
20、的止痛作用，治疗过程未出现明显的与药物相关的不良事件，安全性良好。相关的不良事件，安全性良好。Chinese Journal of Integrative Medicine.2015 Mar;21(3):183-7 大肠癌不同治疗阶段患者大肠癌不同治疗阶段患者中医证候规范化及动态演变规律研究中医证候规范化及动态演变规律研究二、研究成果向临床转化的可能实现途径研究成果向临床转化的可能实现途径如何把握中医药证候研究的方向如何把握中医药证候研究的方向 研究目的何在：说服病人？西医？外国人？研究目的何在：说服病人？西医？外国人？西方本来没有中医西方本来没有中医 他们对西医要求疗效的证据他们对西医要求疗
21、效的证据 他们也同样要求自己的传统医学他们也同样要求自己的传统医学 中医药的优势在于临床疗效，但面临方法学的挑战。中医药的优势在于临床疗效，但面临方法学的挑战。中医药基于辨证论治理论的临床优势缺乏高质量证据的支撑。中医药基于辨证论治理论的临床优势缺乏高质量证据的支撑。大框架：分析目前西医治疗肿瘤的问题，发挥中医的优势，寻找切入点。大框架：分析目前西医治疗肿瘤的问题，发挥中医的优势，寻找切入点。术前准备术后恢复中医药较少干预肿瘤病人现代医学治疗背景下的四阶段诊治过程肿瘤病人现代医学治疗背景下的四阶段诊治过程 围手术期 放化疗毒副反应中医药减轻毒副反应现代医学治疗的盲区中药预防复发转移肿瘤相关并发
22、症中医药改善症状中医肿瘤研究切入点中医肿瘤研究切入点辅助放化疗期随访观察期晚期姑息期研究的途径：研究的途径：证候规律治法治则临床疗效从治法治则入手从治法治则入手 1.中医学诊疗方法与现代医学有很大不同，不能简单的套用现代医学模式。2.治则治法是联系辨证与用药之间的枢纽，内容相对固定，是进行研究的最佳切入点。3.从基本法则出发进行多中心，大规模的临床对比研究，得出肿瘤不同阶段的最佳优化治则。4.以最佳优化治则为准，选用代表性有效方药，进行肿瘤转移相关基础研究，进一步验证其有效性的可能靶点，筛选获益人群。关于中医肿瘤疗效评价指标关于中医肿瘤疗效评价指标1970年代末WHO标准2009年RECIST
23、1.1每器官最多2个目标病灶，增加淋巴结的评价，对骨病灶等做特殊说明2000年RECIST标准实体瘤的疗效评价2010年mRECIST额外的使用了造影剂增强的影像学方法来评估肿瘤血供（主要用于肝癌）2009年irRC标准免疫相关的疗效评价标准2007年Choi标准肿瘤生成血管和密度改变为基础的新的评估标准2013年一维irRC标准现代医学治疗的肿瘤疗效评价标准现代医学治疗的肿瘤疗效评价标准 现代医学公认的研究指标：总生存期（OS），无瘤生存率（DFS），瘤体反应率（RR），疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS），肿瘤进展时间（TTP），生活质量（QOL）等。基于中医的特殊性，当前需立足中间转化指标的制定。谢谢您的聆听！谢谢您的聆听！
