1、l老年房颤卒中与其风险评估老年房颤卒中与其风险评估l华法林抗凝治疗的出血风险与预防华法林抗凝治疗的出血风险与预防l新型口服抗凝药物的优势与地位新型口服抗凝药物的优势与地位l房颤是老年人最常见的持续性心律失常房颤是老年人最常见的持续性心律失常,65岁以上岁以上 7.2%，80岁以上岁以上 10%。l房颤房颤可使可使缺血性脑卒中缺血性脑卒中的风险增加的风险增加5倍倍。70岁以上房颤患者岁以上房颤患者 5.3%，80岁以上房颤患者岁以上房颤患者 32.9%。Hobbs FD,et al.The SAFE study.Health Technol Assess 2019;9:1-90 Wolf PA,
2、et al.the Framingham Study.Stroke 1991;22:983-8 约约1000万万 中国房颤患者中国房颤患者5.5%5.4%50 yrs,USA(CHS),single ECG 65 yrs,UK,single ECG 60 yrs,Netherlands,single ECG&medical record 50 yrs,UK,single ECG 55 yrs,Netherlands,single ECG 35 yrs,USA,medical record 50 yrs,UK,single ECG Review results 60 yrs,Australia,
3、triennial survey 40 yrs,Japan,single ECG 60 yrs,Hong Kong,single ECG 35 yrs,main land,China,single ECG 35 yrs,Denmark,single ECG25-64 yrs,west German,single ECG 15 yrs,India,single ECG0.1%5.1%3.7%3.0%2.8%2.4%1.5%1.3%1.3%0.77%0.60%0.28%Wolf et al.stroke 1991;nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/af/af_si
4、gns.html;Fuster et al.Circulation 2019;Paciaroni et al.stroke 2019Singer DE et al.Chest 2019;33:546S592S.Go AS.Am J Geriatr Cardiol 2019;14:5661.lAF是卒中的重要危险因素，增加危险4-5倍1lAF患者，心房内特别是左心耳部位的异常血流导致血液易凝集成块2,3l凝血块可能迁移到脑部而导致缺血性卒中2l约20%的缺血性卒中是由于心源性因素引起的；其中，AF是最常见的病因，占到15%4,5,6lAF是80岁以上人群脑梗死的首要原因（36%）Event ra
5、te of CV death/MI/Stroke(%)Time(months)AF Non-AF0510061224108Goto S et al,on behalf of the REACH Registry Investigators.Am Heart J 2019;156:855-863.CHADS2评分评分充血心衰充血心衰 1 1 高血压高血压 1 1 7575岁以上岁以上 1 1糖尿病糖尿病 1 1卒中症状或卒中症状或TIATIA2 2 012020.8 1463172.2 2523234.53337258.642201910.9565612.365213.7(b)(b)基于危险因素
6、的基于危险因素的CHACHA2 2-DS-DS2 2-VASc-VASc评分评分危险因素危险因素评分评分心力衰竭心力衰竭/左心室功能不全左心室功能不全1 1高血压高血压1 1年龄年龄7575岁岁2 2糖尿病糖尿病1 1卒中卒中/一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作/血栓栓塞血栓栓塞2 2血管疾病血管疾病a a1 1年龄年龄65657474岁岁1 1性别因素性别因素(如女性如女性)1 1最多得分最多得分9 9Camm AJ et al.Eur Heart J 2019CHACHA2 2-DS-DS2 2-VASc-VASc评分评分患者患者(n=73538)(n=73538)1 1年随访中的卒中与血栓
7、血年随访中的卒中与血栓血栓事件发生率栓事件发生率(%)(%)9 9464623.6423.648 828528522.3822.387 71420142021.5021.506 64244424419.7419.745 58942894215.2615.264 413887138879.279.273 317371173715.925.922 212771127713.713.711 1802380232.012.010 0636963690.780.78Olesen JB,et al.BMJ.2019;342:d124.CHACHA2 2DSDS2 2-VASc-VASc评分系统可用于优化评
8、分系统可用于优化CHADSCHADS2 2得分为得分为0 01 1分患者的卒中危险分层分患者的卒中危险分层无卒中无卒中/血栓栓塞的患者比例血栓栓塞的患者比例自出院起的天数自出院起的天数1 1年随访年随访患者年患者年事件事件卒中率卒中率(95%(95%CI)CI)CHADSCHADS2 2得分得分0 01 140,27240,2721,4051,4053.49(3.313.49(3.313.68)3.68)CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=0-VASc=06,9196,91958580.84(0.650.84(0.651.08)1.08)CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=1-
9、VASc=18,8808,8801591591.79(1.531.79(1.532.09)2.09)CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=2-VASc=211,86311,8634354353.67(3.343.67(3.344.03)4.03)CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=3-VASc=311,47311,4736606605.75(5.335.75(5.336.21)6.21)CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=4-VASc=41,1371,13793938.18(6.688.18(6.6810.02)10.02)CHADSCHADS2 2-得分得分=0=017
10、,32717,3272752751.59(1.411.59(1.411.79)1.79)CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=0-VASc=06,9196,91958580.84(0.650.84(0.651.08)1.08)CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=1-VASc=16,8186,8181191191.75(1.461.75(1.462.09)2.09)CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=2-VASc=23,3473,34790902.69(2.192.69(2.193.31)3.31)CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=3-VASc=32502508
11、83.20(1.603.20(1.606.40)6.40)CHADS2=1CHADS2=122,94522,9451,1301,1304.92(4.654.92(4.655.22)5.22)CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=1-VASc=12,0692,06940401.93(1.421.93(1.422.64)2.64)CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=2-VASc=28,5168,5163453454.05(3.654.05(3.654.50)4.50)CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=3-VASc=311,22311,2236526525.81(5.385.
12、81(5.386.27)6.27)CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=4-VASc=41,1371,13793938.18(6.688.18(6.6810.02)10.02)在在CHADSCHADS2 2=0=0的患者中，的患者中，c c统计量为统计量为0.537(0.5390.537(0.5390.608)0.608)；当包含；当包含CHACHA2 2DSDS2 2-VASc-VASc时，该统计量增加至时，该统计量增加至0.641(0.6100.641(0.6100.671)0.671)。Olesen et al Thromb Haemost.2019 Jun;107(6):1172
13、-9l老年房颤卒中与其风险评估老年房颤卒中与其风险评估l华法林抗凝治疗的出血风险与预防华法林抗凝治疗的出血风险与预防l新型口服抗凝药物的优势与地位新型口服抗凝药物的优势与地位Leif Friberg,et al.Circulation.2019;125:2298-2307.瑞典房颤队列研究：几乎所有房颤患者，瑞典房颤队列研究：几乎所有房颤患者，不服用抗凝药物出现缺血性卒中的风险远高于服用抗凝药不服用抗凝药物出现缺血性卒中的风险远高于服用抗凝药物的出血风险物的出血风险 Leif Friberg,et al.Circulation.2019;125:2298-2307.该研究为瑞典住院患者的注册研
14、究，共纳入该研究为瑞典住院患者的注册研究，共纳入182678182678例房颤患者例房颤患者图为根据图为根据CHACHA2 2DSDS2 2-VASc-VASc和和HAS-BLEDHAS-BLED评分计算的卒中和出血风险不同组合下口服抗凝药患者的生存率评分计算的卒中和出血风险不同组合下口服抗凝药患者的生存率口服抗凝药口服抗凝药不服用口服抗凝药不服用口服抗凝药生存获益生存获益口服抗凝药口服抗凝药不服用口服抗凝药不服用口服抗凝药生存获益生存获益口服抗凝药口服抗凝药不服用口服抗凝药不服用口服抗凝药生存获益生存获益口服抗凝药口服抗凝药不服用口服抗凝药生存获益生存获益颅内出血风险颅内出血风险 CHACH
15、A2 2DSDS2 2-VAS-VASC C 0-2 0-2分分 CHACHA2 2DSDS2 2-VAS-VASC C 3 3分分 HAS-BLED 0-2HAS-BLED 0-2分分 HAS-BLED 3HAS-BLED 3分分 栓塞性卒中栓塞性卒中 抗心律失常药抗心律失常药室率控制室率控制抗凝治疗抗凝治疗基础疾病的治疗基础疾病的治疗“上游治疗上游治疗”消融消融转复转复阵发阵发无症状无症状持续持续长期持续长期持续永久永久AFAF抗凝治疗是房颤患者卒中预防的核心策略抗凝治疗是房颤患者卒中预防的核心策略抗凝治疗抗凝治疗Camm AJ et al.Eur Heart J 2019CHADSCHA
16、DS2 2评分评分风险分层风险分层预防策略预防策略22高危高危OACOAC1 1中危中危OACASAOACASA0 0低危低危无需治疗无需治疗在常规监测在常规监测INRINR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷卒中风险卒中风险推荐治疗推荐治疗CHADSCHADS2 2=0=0不进行抗栓治疗不进行抗栓治疗(优选优选)或阿司匹林或阿司匹林(2B)(2B)CHADSCHADS2 2=1=1口服抗凝药优先于不进行抗栓治
17、疗口服抗凝药优先于不进行抗栓治疗(1B)(1B)，阿司匹，阿司匹林林(2B)(2B)，或阿司匹林，或阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷(2B)(2B)不适合服用口服抗凝药的患者不适合服用口服抗凝药的患者(由于出血之外的由于出血之外的原因原因)：阿司匹林：阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷(2B)(2B)CHADSCHADS2 222口服抗凝药优先于不进行抗栓治疗口服抗凝药优先于不进行抗栓治疗(1A)(1A)，阿司匹，阿司匹林林(1B)(1B)，或阿司匹林，或阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷(1B)(1B)不适合服用口服抗凝药的患者不适合服用口服抗凝药的患者(由于出血之外的由于出血之外的原因原因)：阿司匹林：阿司匹林
18、+氯吡格雷氯吡格雷(1B)(1B)华法林INR目标值 2.5(范围2-3)阿司匹林:75-325mg/日You JJ et al.Chest 2019;141（2 suppl）：e531S-75S.Stroke Reduction Increase in Intracranial Bleeding-28%-38%-52%+87%+128%+9%172%华法林华法林38%9.64%华法林华法林l存在众多食物和药物之间的相互作用存在众多食物和药物之间的相互作用l代谢的基因多态性代谢的基因多态性l治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄l起效慢起效慢需要剂量调整和监测需要剂量
19、调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物需要与注射用的抗凝药物重叠使用重叠使用 时时 间间 研研 究究 严重出血率严重出血率/年年 1994年年 5项临床随机研究项临床随机研究 1.3%2019年年 JAMA、Stroke杂志两项研究杂志两项研究 0.10.6%2019年年 Hylek研究研究 7.2%2009年年 Poli研究研究 2.5%积分积分3分，提示出血高危！须警惕，并定期复查分，提示出血高危！须警惕，并定期复查ESC guideline 2019作者及时间作者及时间样本数样本数（人年）（人年）年龄分组年龄分组（岁）（岁）严重出血率严重出血率（%/年）年）RR95%CIP值值Pengo
20、 V等等2019年年 433人人770人年人年75755.11.06.61.2-370.032SPAF研究组研究组2019年年 1100人年人年75754.21.72.46未报道未报道0.009Daniela Poli等等2009年年783人人2567人年人年80802.50.91.91.2-2.80.004Prins M等等2019年年汇总汇总分析分析69403.20.6Fang MC等等2019年年 1190人人 病例对照研病例对照研究究8570-74颅内出血颅内出血OR2.54.7-13Hylek等等2019年年472人人472人年人年808013.14.72.751.27-5.950.
21、009 至少有至少有30种基因与华法林的作用及代谢有关。种基因与华法林的作用及代谢有关。维生素维生素K环氧化物还原酶环氧化物还原酶（VKORC1）的的A/A型携带者酶活性型携带者酶活性减低减低50%，因而仅需低剂量的华发林即可达标。，因而仅需低剂量的华发林即可达标。细胞色素细胞色素P-450-2C9酶酶（CYP2C9）变异型携带者对变异型携带者对VKA敏感敏感性增高，因而也仅需低剂量华法林即可达标。性增高，因而也仅需低剂量华法林即可达标。15.783.784.11010203040严重出血年发生率严重出血年发生率509010099.26(%)l华法林低强度抗凝华法林低强度抗凝INR2.0加阿司
22、匹林并不优于阿司匹林单用。加阿司匹林并不优于阿司匹林单用。l中强度中强度INR（2.0-3.0）或高强度）或高强度INR（2.8-4.8）加阿司匹林在降）加阿司匹林在降低心肌梗死和脑卒中的危险方面优于阿司匹林单用，但同时也增低心肌梗死和脑卒中的危险方面优于阿司匹林单用，但同时也增加了出血危险达加了出血危险达6.0-7.7倍。倍。l2019年年4项临床研究再次证实了这个结果。项临床研究再次证实了这个结果。Vam Es RF,et al.Lancet 2019;360:109-113.Fiore LD,et al.Circulation 2019;105:557-563.严重出血相关因素严重出血相
23、关因素 RR CI p CHADS2分级分级 1.3 1.0-1.7 0.03卒中卒中/TIA史史 2.5 1.3-4.8 0.007年龄年龄80岁岁 3.1 1.5-6.2 0.002CHADS2分级高的患者或已经有卒中分级高的患者或已经有卒中/TIA史的患者抗凝治疗出血的风险增高！史的患者抗凝治疗出血的风险增高！Poli D,et al.J Am coll cardiol 2009;54:999-1002.Hylek研究研究 Hylek EM,et al.Circulation 2019;115:2689-2696.推荐推荐推荐级别推荐级别证据水平证据水平抗凝治疗的同时应评估患者的出血风险
24、抗凝治疗的同时应评估患者的出血风险IAHAS-BLED3HAS-BLED3分为出血高危患者，应谨慎使用抗分为出血高危患者，应谨慎使用抗栓药物，且需定期评估其出血风险栓药物，且需定期评估其出血风险IIaAHAS-BLEDHAS-BLED评分有助于用于鉴别可逆的危险因素评分有助于用于鉴别可逆的危险因素(如未控制的高血压，如未控制的高血压，INR INR 不稳定等不稳定等)以及合并以及合并用药用药(如如NSAIDs,ASANSAIDs,ASA等等)IIaBHAS-BLEDHAS-BLED评分并不能是抗凝治疗的禁忌症评分并不能是抗凝治疗的禁忌症IIaB抗血小板治疗抗血小板治疗(包括阿司匹林单药治疗包括
25、阿司匹林单药治疗)和口服和口服抗凝药的出血风险接近抗凝药的出血风险接近IIaBCamm AJ et al.Eur Heart J 2019合并合并3 3项以上属出血高危患者，严重出血率达项以上属出血高危患者，严重出血率达5.4%-9.0%5.4%-9.0%Gage BF,et al.Am Heart J 2019;151:713719.Shireman TI,et al.Chest 2019;130:13901396.l用药开始头用药开始头2 2周周,2/,2/周测定周测定INR,INR,然后然后1/1/周，稳定周，稳定后可以后可以1/1/月。月。l密切观察出血征象，特别是头密切观察出血征象，
26、特别是头3 3月内。月内。l教育患者了解影响华法林疗效的食物、药物等因教育患者了解影响华法林疗效的食物、药物等因素，以尽量避免。素，以尽量避免。l无条件定期监测无条件定期监测INRINR者，勿采用华法林治疗。者，勿采用华法林治疗。FDA.FDA approves updated warfarin(Coumadin)prescribing information.August 16.Accessed on 28th April 2009.Poller L,et al.J Thromb Haemost 2019;6:935943.l增强华发林作用的药物增强华发林作用的药物 抗血小板药，抗血小板药，
27、NSADs,奎尼丁，水合氯醛，甲苯定奎尼丁，水合氯醛，甲苯定丁脲；氯霉素，丙咪嗪，西咪替丁，广谱抗生素。丁脲；氯霉素，丙咪嗪，西咪替丁，广谱抗生素。l减弱华发林作用的药物减弱华发林作用的药物 苯巴比妥，苯妥英钠，格鲁米特，维生素苯巴比妥，苯妥英钠，格鲁米特，维生素K及富含及富含维生素维生素K的食物，雌激素；制酸剂，缓泻剂，利福的食物，雌激素；制酸剂，缓泻剂，利福平，氯噻酮，螺内酯。平，氯噻酮，螺内酯。l老年房颤卒中与其风险评估老年房颤卒中与其风险评估l华法林抗凝治疗的出血风险与预防华法林抗凝治疗的出血风险与预防l新型口服抗凝药物的优势与地位新型口服抗凝药物的优势与地位XaIIaTF/VIIaX
28、IXIXaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2019TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射间接注射间接Xa因子抑制剂因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylated idraparinux口服达比加群（Dabigatran）APC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123)单靶点抗凝药物尤其是直接单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑
29、制剂成为研发的热点！因子抑制剂成为研发的热点！新型口服抗凝药新型口服抗凝药 研究名称研究名称直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 RE-LY1-3直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班 ROCKET-AF4阿哌沙班阿哌沙班 ARISTOTLE5依度沙班依度沙班 ENGAGE AF TIMI 4861.Connolly et al,2009;2.Wallentin et al,2009;3.Oldgren et al,2019;4.Patel et al,2019;5.Lopez et al,2019 6.NCT00781391新型口服抗凝药物在房颤卒中预防领域中的应用新型口服抗凝药物在房
30、颤卒中预防领域中的应用RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成RELY1ROCKET AF2ARISTOTLE3试验设计试验设计开放开放双盲、双模拟双盲、双模拟双盲、双模拟双盲、双模拟统计学目标统计学目标非劣效性非劣效性非劣效性非劣效性非劣效性非劣效性入组患者数入组患者数18,11314,26418,206对照药物对照药物华法林华法林华法林华法林华法林华法林给药方案给药方案110 mg,bid150 mg,bid20 mg,QD15 mg,QD(中度肾功能不全）中度肾功能不全）5 mg,bid2.5 mg,bid(具有下列中具有下列中2项或以上：年龄项或以上：年龄80岁，
31、体重岁，体重60 kg，血肌酐，血肌酐 1.5mg/dl)CHADS2评分评分l0/1:32%l2:35%l 3:33%l0/1:1%l2:13%l 3:86%l1:34%l2:36%l 3:30%CHADS2评分评分平均值平均值 2.13.52.11.N Engl J Med 2009;361(12):1139-51.2.N Engl J Med 2019;365;883-91.3.N Engl J Med 2019;365(11):981-92.事件发生率为 每100患者-年基于治疗人群中符合方案治疗的病例01234560120240360480600720840960存在风险的患者数:利
32、伐沙班组 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634华法林组 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655华法林组HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P值 非劣效性:0.001随机分组后天数累积事件发生率(%)利伐沙班组事件发生率事件发生率(%)P=0.58P=0.353.411.4事件发生率事件发生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相对风险相对风险下降下降34%相对风相对风险下降险下降34%相对风相对风险下降险下降31%1.20.70.5阿哌沙班 212名患者，每年1.27%华法
33、林 265名患者，每年1.60%HR 0.79（95%CI，0.660.95）；）；P（优效性）（优效性）=0.011 存在风险的患者数阿哌沙班 9120 8726 8440 6051 3464 1754华法林 9081 8620 8301 5972 3405 1768P（非劣效性）（非劣效性）0.00121%RRRApixaban 327 patients,2.13%per year Warfarin 462 patients,3.09%per yearHR 0.69(95%CI,0.600.80);P0.001 存在风险的患者数阿哌沙班 9088 8103 7564 5365 3048 1
34、515华法林 9052 7910 7335 5196 2956 149131%RRR事件发生率阿哌沙班 327名患者，每年2.13%华法林 462名患者，每年3.09%HR 0.69（95%CI，0.600.80）；P0.001 月月Camm AJ et al.Eur Heart J 2019 65 65岁和孤立性房颤患者，包括女性岁和孤立性房颤患者，包括女性卒中风险评估卒中风险评估(CHACHA2 2DSDS2 2-VASc-VASc 评分评分)0 01 122评估出血风险评估出血风险(HAS-BLED(HAS-BLED评分评分););考虑患者评价考虑患者评价/偏好偏好新型抗凝药新型抗凝药;
35、利伐沙班利伐沙班,达比加群达比加群阿哌沙班阿哌沙班维生素维生素 K K 拮抗剂拮抗剂不进行抗栓治疗不进行抗栓治疗口服抗凝药是非瓣膜性房颤非瓣膜性房颤瓣膜性房颤瓣膜性房颤推荐推荐推荐级别推荐级别证据水平证据水平CHA2DS2VASc=0(CHA2DS2VASc=0(年龄年龄65 65 岁和孤立性房颤岁和孤立性房颤)患者，如无其患者，如无其他危险因素，不推荐进行抗栓治疗他危险因素，不推荐进行抗栓治疗IACHA2DS2VASc=1CHA2DS2VASc=1的患者推荐口服抗凝药物治疗，如剂量调整的患者推荐口服抗凝药物治疗，如剂量调整的的VKA(INR 2-3),VKA(INR 2-3),达比加群、利伐
36、沙班等达比加群、利伐沙班等aACHA2DS2VASc2 CHA2DS2VASc2 的患者推荐口服抗凝药物治疗，如剂量调的患者推荐口服抗凝药物治疗，如剂量调整的整的VKA(INR 2-3),VKA(INR 2-3),达比加群、利伐沙班等达比加群、利伐沙班等IA当患者拒绝接受当患者拒绝接受OACOAC治疗时治疗时(无论是无论是VKAsVKAs还是还是NOACs)NOACs)，可考，可考虑采用抗血小板治疗虑采用抗血小板治疗IIaIIaB BCamm AJ et al.Eur Heart J 2019l老年房颤患者卒中发生率高，更需重视其风险老年房颤患者卒中发生率高，更需重视其风险评估评估l华法林抗凝治疗的出血风险包括年龄、高血压、华法林抗凝治疗的出血风险包括年龄、高血压、基础病、遗传因子、药物联用等，需基础病、遗传因子、药物联用等，需要针对性预防要针对性预防l新型口服抗凝药物疗效好，出血少，新指南推新型口服抗凝药物疗效好，出血少，新指南推荐力度大荐力度大
