1、楼永军浙江省食品药品检验研究院内容内容n 概述概述n 技术要求技术要求n 方法学验证方法学验证原料药品生产过程n终点控制终点控制n产品性质为基础、结合原料和生产过程产品性质为基础、结合原料和生产过程v 概述概述标准的建立标准的建立n质量标准质量标准u 科学性科学性u 适用性适用性u 可操作性可操作性n 最终目标：设定的最终目标：设定的项目、方法与限度项目、方法与限度指标指标能够控制药品的质量能够控制药品的质量v 概述概述标准的复核标准的复核n质量标准质量标准u项目设置的完整性项目设置的完整性u方法的可操作性方法的可操作性u限度的合理性限度的合理性 v 概述概述v 概述概述标准组成标准组成n药品
2、名称药品名称u中文名中文名中国药品通用名称中国药品通用名称u汉语拼音汉语拼音u英文名英文名国际非专利药名国际非专利药名n结构式结构式WHO推荐的推荐的“药品化学结构式书写指南药品化学结构式书写指南”n分子式与分子量分子式与分子量最新国际原子量表最新国际原子量表v 概述概述标准组成标准组成n来源或有机药物的化学名称，以及含量或效价来源或有机药物的化学名称，以及含量或效价的限度规定的限度规定有机化学命名原则有机化学命名原则n处方处方n制法制法v 概述概述标准组成标准组成n性状性状n鉴别鉴别n检查检查n含量或效价测定含量或效价测定v 概述概述标准组成标准组成n类别类别n规格规格n贮藏贮藏n制剂制剂内
3、容内容n 概述概述n 技术要求技术要求n 方法学验证方法学验证v 技术要求（技术要求（复核）复核）n文字审核（项目顺序）文字审核（项目顺序）u现行版现行版中国药典中国药典u国家药品标准工作手册国家药品标准工作手册第四版第四版 v 技术要求（技术要求（复核）复核）n文字审核文字审核u如：如：“用用”定量稀释制成每定量稀释制成每1ml中约含中约含mg的溶液，或的溶液，或“用用”稀释制至刻度，不用稀释制至刻度，不用“加加”u如：连续加多种试液时，两种试液间用如：连续加多种试液时，两种试液间用“与与”，不，不用用“和和”与与“及及”u如：凡配制供试品溶液和对照品溶液，在供试品溶如：凡配制供试品溶液和对
4、照品溶液，在供试品溶液后用液后用“；”，不用，不用“。”v 技术要求（技术要求（复核）复核）n文字审核文字审核u如：标准中数值一般应采用阿拉伯数字。尽量避免如：标准中数值一般应采用阿拉伯数字。尽量避免用分数，宜采用小数。用分数，宜采用小数。u如：表示偏差范围的数值用如：表示偏差范围的数值用“”。表示参数范围。表示参数范围的数值之间可分别用的数值之间可分别用“”或或“至至”u如：带有长度单位的数值相乘，应将单位全部列出，如：带有长度单位的数值相乘，应将单位全部列出，如如10cm20cm v 技术要求（技术要求（复核）复核）n实验复核实验复核 关注点：关注点：u项目项目全？全？u方法方法可行？可行
5、？u限度限度合理？合理？v 技术要求（技术要求（复核）复核）n性状性状u外观（色的描述）外观（色的描述）与样品实物是否吻合，需考虑颜色与其物质基础的与样品实物是否吻合，需考虑颜色与其物质基础的相关性相关性 “或或”还是还是“至至”u臭（本身固有）、味（特殊味觉；毒、剧、麻，不臭（本身固有）、味（特殊味觉；毒、剧、麻，不予记述）予记述）v 技术要求（技术要求（复核）复核）n性状性状u引湿性引湿性u风化风化u遇光变质（分解）遇光变质（分解）称量称量/操作、干燥失重操作、干燥失重/水分、含量、贮藏水分、含量、贮藏 v技术要求（技术要求（复核）复核）n性状性状u溶解度溶解度(水，水，毒害、昂贵溶剂毒害
6、、昂贵溶剂)溶解度大小依次排列溶解度大小依次排列 极性大小依次排列极性大小依次排列 允许使用热水或热乙醇（不用其他的热溶剂）允许使用热水或热乙醇（不用其他的热溶剂）酸或碱性溶液要指明名称、浓度酸或碱性溶液要指明名称、浓度v技术要求（技术要求（复核）复核）n 性状性状u相对密度、折光率、比旋度、黏度（相对密度、折光率、比旋度、黏度（温度温度）u馏程、熔点（馏程、熔点（200以上、熔融分解且不易判断以上、熔融分解且不易判断）、凝点）、凝点u吸收系数（吸收系数（E1%1cm为为100以上，以上，3%，采用，采用E1%1cm 值法测含值法测含量的原料药量的原料药）u酸值、皂化值、羟值、碘值酸值、皂化值
7、、羟值、碘值 检测（检测（3批）样品的数据，考察与标准中的限度是否一致批）样品的数据，考察与标准中的限度是否一致（不同工艺生产的原料药溶解度可能存在差异，需核实，不不同工艺生产的原料药溶解度可能存在差异，需核实，不能照抄能照抄）v 技术要求（技术要求（复核）复核）n鉴别鉴别u真伪鉴定（真伪鉴定（注意与结构确证、纯度评价的区别注意与结构确证、纯度评价的区别）u总原则总原则 专属性（专属性（空白、同类药物空白、同类药物）灵敏度（灵敏度（易于辨别易于辨别）重现性重现性 操作性（操作性（简便、快速简便、快速）一般一般24条即可条即可化学反应、色谱、紫外、红外、盐基或酸根化学反应、色谱、紫外、红外、盐基
8、或酸根 v 技术要求（技术要求（复核）复核）n鉴别鉴别u化学反应（沉淀、呈色、气体）化学反应（沉淀、呈色、气体）供试品和试剂、试药的取用量（或浓度）（供试品和试剂、试药的取用量（或浓度）（毒、毒、麻或贵重药品麻或贵重药品）所需的器皿、温度条件等是否适宜所需的器皿、温度条件等是否适宜 供试品处理方法是否合理、简便供试品处理方法是否合理、简便v 技术要求（技术要求（复核）复核）n鉴别鉴别u化学反应（沉淀、颜色、气体）化学反应（沉淀、颜色、气体）是否有假阳性干扰是否有假阳性干扰 辅料对反应的影响辅料对反应的影响 注意点：专属性较差、需特殊试剂和试药，注意点：专属性较差、需特殊试剂和试药，或可以其他鉴
9、别方法取代的，应建议删除或可以其他鉴别方法取代的，应建议删除 v 技术要求（技术要求（复核）复核）n鉴别鉴别u薄层色谱薄层色谱 系统适用性试验（系统适用性试验（同类药物同类药物），斑点的分离度、可），斑点的分离度、可辨识度辨识度 供试品供试品/对照品的取样量对照品的取样量/浓度、配制方法浓度、配制方法 固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法 供试品和对照品的色谱特征是否一致（供试品和对照品的色谱特征是否一致（斑点位置、斑点位置、颜色颜色）辅料、溶剂辅料、溶剂v 技术要求（技术要求（复核）复核）n鉴别鉴别u气相气相/液相色谱液相色谱 系统适用性试验系
10、统适用性试验（分离度分离度）专属性（专属性（辅料、溶剂辅料、溶剂）考察供试品制备方法是否合理考察供试品制备方法是否合理 供试液进样量、色谱条件供试液进样量、色谱条件(色谱柱种类、柱温、流速、色谱柱种类、柱温、流速、梯度、流动相组成及比例、检测器类型和参数梯度、流动相组成及比例、检测器类型和参数)（方方法的耐用性法的耐用性）主成分峰的保留时间是否适宜主成分峰的保留时间是否适宜v 技术要求（技术要求（复核）复核）n鉴别鉴别u紫外光谱紫外光谱 供试品供试品/对照品的取用量对照品的取用量/浓度浓度 鉴别参数鉴别参数(最大最大/最小吸收峰波长、肩缝、吸光度比最小吸收峰波长、肩缝、吸光度比值等值等)确定是
11、否合理（确定是否合理（2 23 3个特征吸收，从小到大排个特征吸收，从小到大排列列）专属性（专属性（辅料、溶剂辅料、溶剂）注意点：为排除短波长处的末端吸收，建议明确波长注意点：为排除短波长处的末端吸收，建议明确波长测定范围（推荐）测定范围（推荐）v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 鉴别鉴别u红外光谱红外光谱 组分单一、结构明确的原料药，多组分、制剂不宜组分单一、结构明确的原料药，多组分、制剂不宜采用采用 多晶药物多晶药物 标准规定有效晶型的，应选用有效晶型的图谱，标准规定有效晶型的，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品光谱比较或分别与同晶型对照品光谱比较 未规定有效晶型的，晶型不一致
12、，需要转晶（应未规定有效晶型的，晶型不一致，需要转晶（应规定转晶条件，处理方法和重结晶所用溶剂，考规定转晶条件，处理方法和重结晶所用溶剂，考察转晶条件的重现性）察转晶条件的重现性）v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 鉴别鉴别u红外光谱红外光谱 制剂的红外光谱（制剂的红外光谱（辅料、晶型辅料、晶型）样品处理方法对图谱重现性的影响样品处理方法对图谱重现性的影响 特征波长或特征波长范围选择的合理性（特征波长或特征波长范围选择的合理性（35个特征谱个特征谱带，带，0.5%）药品红外光谱集药品红外光谱集收载的，一般采用对照图谱法收载的，一般采用对照图谱法 考察不同批次考察不同批次/企业产品图谱的一致
13、性企业产品图谱的一致性v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 鉴别鉴别uX-射线衍射（晶型控制）射线衍射（晶型控制）考察不同批次考察不同批次/企业产品特征谱线的重现性企业产品特征谱线的重现性 考察前处理方法（考察前处理方法（研磨研磨）衍射角测定范围一般为衍射角测定范围一般为040 参数（参数（图谱一致、特征谱线图谱一致、特征谱线）v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 鉴别鉴别u离子反应离子反应 为盐时，应建立盐基或酸根的鉴别为盐时，应建立盐基或酸根的鉴别 常见的反应已收载在常见的反应已收载在中国药典中国药典附录附录“一般鉴别一般鉴别试验试验”中中 某一盐基或酸根有多种鉴别反应，若不是全适用，
14、某一盐基或酸根有多种鉴别反应，若不是全适用，标准中应注明选用某一试验方法标准中应注明选用某一试验方法 需前处理的，方法要详细列出需前处理的，方法要详细列出v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u 内容（原料药）内容（原料药）有效性试验（粒度与粒度分布、结晶性有效性试验（粒度与粒度分布、结晶性/晶型、异构体、分子量与分子量分布、晶型、异构体、分子量与分子量分布、制酸力、含氟制酸力、含氟/氯氯/氮量）氮量）酸碱度酸碱度溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色无机阴离子无机阴离子不溶物不溶物有机杂质与有关物质有机杂质与有关物质残留溶剂残留溶剂干燥失重干燥失重/水分水分炽灼残渣炽灼残渣金属离子或
15、重金属金属离子或重金属硒或砷盐硒或砷盐组分测定组分测定生物安全性（异常毒性、热原生物安全性（异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度）细菌内毒素、无菌、微生物限度）生物活性检查生物活性检查v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u内容（制剂）内容（制剂）pH值或酸度、碱度及酸碱度值或酸度、碱度及酸碱度 颜色或溶液的颜色颜色或溶液的颜色 有机杂质与有关物质有机杂质与有关物质 干燥失重或水分（粉针）干燥失重或水分（粉针）重金属（静脉输液）重金属（静脉输液）渗透压渗透压 含量均匀度含量均匀度 溶出度溶出度/释放度释放度 生物安全性（异常毒性、热原生物安全性（异常毒性、热原/细菌内毒素、无
16、菌、微生物限度）细菌内毒素、无菌、微生物限度）v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u总原则总原则 有特殊限量规定和通则外检查项目的按标准草案方法进行有特殊限量规定和通则外检查项目的按标准草案方法进行试验试验 方法的科学性方法的科学性 可操作性可操作性 限度的合理性限度的合理性 其余按其余按中国药典中国药典(二部二部)附录规定的方法实验复核，并附录规定的方法实验复核，并考察限度的合理性（考察限度的合理性（复核结果应在限度范围内复核结果应在限度范围内）v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u有效性试验有效性试验 粒度或粒度分布粒度或粒度分布难溶性药物难溶性药物 结晶性结晶性是
17、否为晶体是否为晶体 晶型晶型多晶型药物多晶型药物 异构体异构体手性手性/几何异构药物几何异构药物 制酸力制酸力抗酸药的主要质量指标抗酸药的主要质量指标 含氟含氟/氯氯/氮量氮量限度限度v 技术要求（技术要求（复核）复核）n检查检查u酸度、碱度及酸碱度酸度、碱度及酸碱度 以水为溶剂，制成溶液或混悬液以水为溶剂，制成溶液或混悬液 1050mg/ml（允许（允许510%的偏差）的偏差）注意点：盐类、酯类、酰胺类，最后生产工艺经酸或注意点：盐类、酯类、酰胺类，最后生产工艺经酸或碱处理的药品碱处理的药品v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色 通常以水为溶剂
18、或其他适当溶剂通常以水为溶剂或其他适当溶剂 考察溶液的浓度是否合适考察溶液的浓度是否合适 10100mg/ml（允许（允许510%的偏差）的偏差）器皿：纳氏比色管、比浊用玻璃管器皿：纳氏比色管、比浊用玻璃管 限度限度 颜色：有色或可能的有色降解产物颜色：有色或可能的有色降解产物 澄清度：液体制剂澄清度：液体制剂澄清澄清 固体制剂固体制剂可有一定程度的浊度可有一定程度的浊度注意点：注射剂的原料药；考虑溶液颜色与性状描述的匹配性注意点：注射剂的原料药；考虑溶液颜色与性状描述的匹配性v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u无机阴离子无机阴离子 氯化物、硫酸盐氯化物、硫酸盐 方法可引用方法可
19、引用中国药典中国药典附录附录 前处理正文中要明确前处理正文中要明确 标准液取用量标准液取用量:氯化物宜为氯化物宜为5.08.0ml 硫酸盐宜为硫酸盐宜为2.08.0ml 硫化物、氰化物硫化物、氰化物 方法可引用方法可引用中国药典中国药典附录附录 前处理正文中要明确前处理正文中要明确 标准液取用量标准液取用量:硫化物为硫化物为1.0ml，供试品取样量应与限度匹配，供试品取样量应与限度匹配 v 技术要求（技术要求（复核）复核）n检查检查u无机阴离子无机阴离子 磷酸盐、亚磷酸盐磷酸盐、亚磷酸盐 无统一方法，一般为钼蓝法比色无统一方法，一般为钼蓝法比色 前处理、所用试剂等正文中要明确前处理、所用试剂等
20、正文中要明确 碘化物、碘酸盐、硝酸盐、溴化物、卤化物、硫代硫酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、溴化物、卤化物、硫代硫酸盐、铵盐等铵盐等v 技术要求（技术要求（复核）复核）n检查检查uX X中不溶物中不溶物 水中不溶物水中不溶物 乙醇中不溶物乙醇中不溶物 酸中不溶物酸中不溶物 注意点：非注射给药的原料药，在制成溶液后，允许有注意点：非注射给药的原料药，在制成溶液后，允许有少量不溶物少量不溶物v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u有关物质有关物质 标题的确定标题的确定 对象明确为某一物质时对象明确为某一物质时 对象不能明确为某一物质、而仅知为某一类物质时对象不能明确为某一物质、而仅知为某一
21、类物质时u检测方法检测方法TLCHPLCGCSEC CE 紫外吸光度紫外吸光度 显色反应显色反应 容量法容量法 重量法重量法 易炭化物易炭化物 XX中溶解物中溶解物v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u有关物质有关物质 供试品溶液制备方法的回收率，保证有效成分与杂供试品溶液制备方法的回收率，保证有效成分与杂质能够充分提取出来质能够充分提取出来 用于制备供试品溶液的溶剂选择的合理性，溶剂在用于制备供试品溶液的溶剂选择的合理性，溶剂在提取过程中是否可能造成有效成分的降解提取过程中是否可能造成有效成分的降解 色谱条件是否使有关物质都能够被洗脱，而且被检色谱条件是否使有关物质都能够被洗脱，
22、而且被检测到，且灵敏度能够满足要求测到，且灵敏度能够满足要求(一般情况下，相对于一般情况下，相对于供试品溶液中主成分浓度的供试品溶液中主成分浓度的0 00505能够被检出能够被检出)v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u有关物质有关物质 色谱条件对于同类型不同牌号色谱柱的耐用性，分色谱条件对于同类型不同牌号色谱柱的耐用性，分离结果的重现性离结果的重现性 是否充分考虑了辅料对分离效果及结果判定的影响是否充分考虑了辅料对分离效果及结果判定的影响 如采用杂质对照品控制分离度，是否有溶液的配制如采用杂质对照品控制分离度，是否有溶液的配制方法，方法是否合适方法，方法是否合适v 技术要求（技术
23、要求（复核）复核）n 检查检查u有关物质有关物质 如采用破坏试验作为分离度溶液，破坏试验的重现如采用破坏试验作为分离度溶液，破坏试验的重现性是否良好性是否良好 如采用相对保留时间对特定杂质进行定位，相对保如采用相对保留时间对特定杂质进行定位，相对保留时间的重现性留时间的重现性 标准中是否对主成分的保留时间进行描述，且该值标准中是否对主成分的保留时间进行描述，且该值是否重现是否重现 限度的表述是否清晰明确，限度设置是否合理限度的表述是否清晰明确，限度设置是否合理v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u残留溶剂残留溶剂 工艺中的残留溶剂工艺中的残留溶剂 原料带入的残留溶剂原料带入的残留溶
24、剂 试剂带入的残留溶剂试剂带入的残留溶剂v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u残留溶剂残留溶剂 供试品溶液制备用溶剂选择的合理性，是否能够使供试品溶液制备用溶剂选择的合理性，是否能够使供试品溶解完全供试品溶解完全 如采用顶空进样，顶空条件设置的合理性如采用顶空进样，顶空条件设置的合理性 如采用直接进样，热降解产物对分离及测定的影响如采用直接进样，热降解产物对分离及测定的影响v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u残留溶剂残留溶剂 色谱条件的重现性色谱条件的重现性 灵敏度是否能满足要求灵敏度是否能满足要求 限度设置的合理性（关注：限度与附录不一致的情限度设置的合理性（关注：
25、限度与附录不一致的情况）况）v 技术要求（技术要求（复核）复核）n检查检查u干燥失重干燥失重/水分水分 干燥失重：水及其他挥发性物质干燥失重：水及其他挥发性物质 水分：吸附水和结晶水水分：吸附水和结晶水 v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u干燥失重干燥失重/水分水分 考察条件选择的科学性考察条件选择的科学性（如考察有效成分在干燥条件下是否会发生降解，水分或特定溶（如考察有效成分在干燥条件下是否会发生降解，水分或特定溶剂能否完全失重等）剂能否完全失重等）干燥失重干燥失重 烘箱：应注明温度烘箱：应注明温度 干燥器：应注明所用的干燥剂干燥器：应注明所用的干燥剂 减压干燥：除注明干燥剂外
26、，还应写明减压干燥：除注明干燥剂外，还应写明“减压干燥减压干燥”恒温减压干燥：应注明干燥剂与温度，必要时可以加注压恒温减压干燥：应注明干燥剂与温度，必要时可以加注压力力 水分水分u 注明第注明第X法法u 需预处理的，须注明需预处理的，须注明v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u干燥失重干燥失重/水分水分 限度设置的合理性（根据药品的物理性质、正常产品的实限度设置的合理性（根据药品的物理性质、正常产品的实测数据、并结合对稳定性的影响）测数据、并结合对稳定性的影响）限度小于限度小于2%的，可仅规定一个高限的，可仅规定一个高限 含有结晶水，应制订高低限度的范围含有结晶水，应制订高低限度的
27、范围 注射用无菌粉末或冻干品的干燥失重注射用无菌粉末或冻干品的干燥失重/水分水分 问题：真空减压干燥是否需要干燥剂？问题：真空减压干燥是否需要干燥剂？105干燥要不要开鼓风机？干燥要不要开鼓风机？v 技术要求（技术要求（复核）复核）n检查检查u炽灼残渣炽灼残渣 考察药品中混入的各种无机杂质考察药品中混入的各种无机杂质 一般限量为一般限量为0.1%供试品炭化后，不经硫酸处理，称供试品炭化后，不经硫酸处理，称“灰分灰分”，需完，需完全写出全写出v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u金属离子金属离子/重金属重金属 钾或钠盐钾或钠盐 钾盐钾盐四苯硼钠比浊法或四苯硼钠比浊法或AA 钠盐钠盐A
28、A 检测灵敏度检测灵敏度 干扰因素的排除干扰因素的排除 碱土金属盐碱土金属盐 镁盐镁盐0.5%的太坦黄溶液的太坦黄溶液 钙盐钙盐草酸铵试液草酸铵试液 钡盐钡盐稀硫酸稀硫酸v 技术要求（技术要求（复核）复核）n检查检查u金属离子金属离子/重金属重金属 铁盐铁盐 方法可引用方法可引用中国药典中国药典附录附录 前处理正文中要明确前处理正文中要明确 标准液取用量宜为标准液取用量宜为1.05.0ml 铜、锌、镍、镉或铅盐铜、锌、镍、镉或铅盐 一般采用比色法、比浊法或一般采用比色法、比浊法或AAv 技术要求（技术要求（复核）复核）n检查检查u金属离子金属离子/重金属重金属 重金属重金属 方法可引用方法可引
29、用中国药典中国药典附录附录 第一法：水溶或醇溶第一法：水溶或醇溶 第二法：水或醇不溶，自身有颜色第二法：水或醇不溶，自身有颜色 第三法：溶于碱而不溶于酸第三法：溶于碱而不溶于酸 前处理正文中要明确前处理正文中要明确 标准液取用量宜为标准液取用量宜为1.03.0ml 静脉输液的重金属检查静脉输液的重金属检查v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u 金属离子金属离子/重金属重金属 硒或砷盐硒或砷盐 方法可引用方法可引用中国药典中国药典附录附录 前处理正文中要明确前处理正文中要明确 标准液取用量：标准液取用量：5.0ml（硒盐）；（硒盐）；2.0ml（砷盐），供试品取样量应（砷盐），供试品
30、取样量应与限度匹配与限度匹配 注意点注意点 根据原材料和生产工艺，制订检查的内容和要求根据原材料和生产工艺，制订检查的内容和要求 针对某一金属离子的检查，不同于重金属检查，是有针对性的针对某一金属离子的检查，不同于重金属检查，是有针对性的 贵重药品且每日剂量在贵重药品且每日剂量在0.5g以下者，可不作本项检查以下者，可不作本项检查问题：工艺中用到金属催化剂，如钯、镍等，采用重金属法测定？问题：工艺中用到金属催化剂，如钯、镍等，采用重金属法测定？v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u渗透压渗透压 注射剂、滴眼剂需考虑，并订入质量标准注射剂、滴眼剂需考虑，并订入质量标准u不溶性微粒不溶
31、性微粒 静脉用注射剂静脉用注射剂 微粒检查用水微粒检查用水 10m 10粒粒/10ml 25m 2粒粒/10mlu可见异物可见异物 粉针的溶剂一般为不溶性微粒检查用水，用量为粉针的溶剂一般为不溶性微粒检查用水，用量为10ml 临床使用需适当处理方法（如微温使溶、强力振摇若干分临床使用需适当处理方法（如微温使溶、强力振摇若干分钟等），可相同方法处理后检查可见异物，但必须在标准钟等），可相同方法处理后检查可见异物，但必须在标准中明确中明确v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u 含量均匀度含量均匀度 检测对象检测对象 主药标示量小主药标示量小不大于不大于25mg 辅料多辅料多主药含量不大
32、于主药含量不大于25%剂量单位的量剂量单位的量 内容物非均一的软胶囊、单剂量包装的口服混悬液、透皮贴剂、吸内容物非均一的软胶囊、单剂量包装的口服混悬液、透皮贴剂、吸入剂、栓剂入剂、栓剂 复方制剂复方制剂 限度限度 口服固体制剂口服固体制剂15%混悬剂，粉雾剂，眼鼻耳用混悬、固体或半固体制剂混悬剂，粉雾剂，眼鼻耳用混悬、固体或半固体制剂15%贴剂、栓剂贴剂、栓剂25%检测方法检测方法v 技术要求（技术要求（复核）复核）n检查检查u 溶出度溶出度溶出条件的选择溶出条件的选择 溶出介质的选择溶出介质的选择l水水l0.01mol/L0.1mol/L的盐酸溶液的盐酸溶液l缓冲液（缓冲液（pH值不超过值不
33、超过7.6）l表面活性剂（表面活性剂（0.5%以下）以下）l有机溶剂（有机溶剂（5%以下）以下）转速的选择转速的选择l篮法：篮法：50100rpml桨法：桨法：5075rpm 溶出介质体积的选择溶出介质体积的选择 取样系统的吸附取样系统的吸附 滤膜过滤、离心滤膜过滤、离心v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u溶出度溶出度 取样时间点的设置（取样时间点的设置（45分钟）分钟）处方工艺造成临床疗效不稳定的制剂处方工艺造成临床疗效不稳定的制剂 治疗量与中毒量相近的制剂治疗量与中毒量相近的制剂 不易释放过快的制剂（包括易溶药物）不易释放过快的制剂（包括易溶药物）限度的设置（限度的设置（70
34、%）检测方法检测方法注意点：片剂、胶囊外，关注颗粒剂、分散片、丸剂等注意点：片剂、胶囊外，关注颗粒剂、分散片、丸剂等v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 检查检查u释放度释放度 缓释或控释制剂缓释或控释制剂 缓释制剂缓释制剂至少至少3个取样点（个取样点（0.52h、中间点、最后点）、中间点、最后点）控释制剂控释制剂至少至少5个取样点个取样点 肠溶制剂肠溶制剂 酸性介质（酸性介质（0.1mol/L盐酸，盐酸，pH值值4.04.5缓冲液）缓冲液）释放介质：缓冲液（释放介质：缓冲液（pH6.8）、缓冲液（）、缓冲液（pH7.58.0）透皮贴剂透皮贴剂 溶出介质温度：溶出介质温度：320.5v 技术
35、要求（技术要求（复核）复核）n 含量测定含量测定u包括分光光度法包括分光光度法(紫外一可见分光光度法、原子吸收分紫外一可见分光光度法、原子吸收分光光度法光光度法)u色谱法色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等法等)u容量法容量法u重量法重量法注意点：原料药以容量分析为首选，剂型标准中的方法应注意点：原料药以容量分析为首选，剂型标准中的方法应尽量统一尽量统一v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 含量测定含量测定u紫外一可见分光光度法紫外一可见分光光度法 考察供试品取样量、与稀释倍数是否适宜考察供试品取样量、与稀释倍数是否适宜 测定用溶剂、对
36、照品浓度、测定波长、吸光度值测定用溶剂、对照品浓度、测定波长、吸光度值(应在应在0.30.7之间之间)等是否合理等是否合理 含量限度是否合理含量限度是否合理v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 含量测定含量测定u色谱法色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等法等)考察供试品取样量、提取方法等是否适宜考察供试品取样量、提取方法等是否适宜 对照品用量、浓度、溶剂等是否适宜对照品用量、浓度、溶剂等是否适宜 色谱柱类型、流动相色谱柱类型、流动相(组成和比例组成和比例)、洗脱梯度、检、洗脱梯度、检测波长测波长(或其他检测器参数或其他检测器参数)是否合
37、理是否合理v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 含量测定含量测定u色谱法色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等法等)色谱分离效果是否良好色谱分离效果是否良好 理论板数和分离度等规定的数值是否可行理论板数和分离度等规定的数值是否可行 被测成分峰是否受到干扰被测成分峰是否受到干扰v 技术要求（技术要求（复核）复核）n含量测定含量测定u色谱法色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等法等)供试品中的被测成分的进样量是否在线性范围内，供试品中的被测成分的进样量是否在线性范围内，精度是否能满足要求精
38、度是否能满足要求 含量限度是否合理含量限度是否合理v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 含量测定含量测定u容量法容量法 反应是否能够迅速定量完成反应是否能够迅速定量完成 滴定突跃是否明显滴定突跃是否明显 滴定度是否正确滴定度是否正确 如采用指示剂法指示终点，应考察终点颜色变化是如采用指示剂法指示终点，应考察终点颜色变化是否明显，制剂中辅料是否干扰终点判断否明显，制剂中辅料是否干扰终点判断v 技术要求（技术要求（复核）复核）n 含量测定含量测定注意点注意点u复核试验一般不采用与起草时使用的同一支色谱柱（允复核试验一般不采用与起草时使用的同一支色谱柱（允许选择调整色谱柱商品型号、内径、长度、许选
39、择调整色谱柱商品型号、内径、长度、固定相粒度固定相粒度等）等）u允许调整流动相比例、柱温允许调整流动相比例、柱温u一般情况下进样量以一般情况下进样量以2020LL为宜为宜u复核过程中，同企业同批号样品测定结果如与起草复核过程中，同企业同批号样品测定结果如与起草单位测定结果的误差单位测定结果的误差超出正常的允差范围超出正常的允差范围（找原因，（找原因，沟通）沟通）内容内容n 概述概述n 技术要求技术要求n 方法学验证方法学验证v方法学方法学验证（验证（复核复核）n 检查检查u有关物质（色谱法）有关物质（色谱法）专属性（分离度）专属性（分离度）溶剂、辅料溶剂、辅料 强制降解试验（物料平衡）强制降解
40、试验（物料平衡）起始原料、中间体、副产物起始原料、中间体、副产物 粗品粗品v方法学方法学验证（验证（复核复核）n 检查检查u有关物质（色谱法）有关物质（色谱法）准确度（回收率）准确度（回收率）无已知杂质的，可不进行无已知杂质的，可不进行 有已知特杂，加样回收有已知特杂，加样回收p3个浓度个浓度9个测定结果（限度为个测定结果（限度为100%的点的点，如限度如限度为为0.2%0.2%，则取，则取0.10.1、0.20.2和和0.30.3）p回收率回收率80120%（70130%）pRSD不大于不大于10%v方法学方法学验证（验证（复核复核）n 检查检查u 有关物质（色谱法）有关物质（色谱法）精密度
41、精密度 考察对象：主成分、已知杂质考察对象：主成分、已知杂质 重复性重复性（相同操作条件下，较短时间间隔）（相同操作条件下，较短时间间隔）配制配制6 6份（一般为份（一般为0.1%0.1%）供试品溶液，相对标准差应不大于）供试品溶液，相对标准差应不大于15%15%中间精密度（实验室内的变异性：时间、人员、设备）中间精密度（实验室内的变异性：时间、人员、设备）配制配制6 6份（一般为份（一般为0.1%0.1%）供试品溶液（两个人员）供试品溶液（两个人员/两台容器），两台容器），相对标准差应不大于相对标准差应不大于20%20%v方法学方法学验证（验证（复核复核）n 检查检查u有关物质（色谱法）有关
42、物质（色谱法）线性线性 研究对象：主成分、已知杂质研究对象：主成分、已知杂质 至少至少5个浓度（限度浓度为中间浓度）个浓度（限度浓度为中间浓度）相关系数应相关系数应0.990以上以上 截距应在截距应在100%相应值的相应值的25%以内以内 范围（源于线性研究，方法的线性、准确度、精范围（源于线性研究，方法的线性、准确度、精密度须符合规定）密度须符合规定）v方法学方法学验证（验证（复核复核）n 检查检查u有关物质（色谱法）有关物质（色谱法）检测限与定量限检测限与定量限 S/N3与与10时浓度（时浓度（与限度的关系与限度的关系）校正因子校正因子 0.91.1（0.81.2）v方法学方法学验证（验证
43、（复核复核）n 检查检查u 有关物质（色谱法）有关物质（色谱法）溶液稳定性（至少考察溶液稳定性（至少考察8小时）小时）主成分的含量变化的绝对值应不大于主成分的含量变化的绝对值应不大于2%杂质含量的绝对值应不大于杂质含量的绝对值应不大于0.1%（不得出现新的大于报告限的（不得出现新的大于报告限的杂质）杂质）l 考察考察8h8h或以上稳定，一般不提示供试品溶液放置要求或以上稳定，一般不提示供试品溶液放置要求l 考察考察6h6h稳定或能接受的范围内，但稳定或能接受的范围内，但8h8h或以上不稳定，则标准中或以上不稳定，则标准中需要限定测定时间需要限定测定时间l 考察考察4h4h（或小于（或小于4h4
44、h）：如不稳定，则提示临用新配或立即进样、）：如不稳定，则提示临用新配或立即进样、低温进样等条件限制；或限定条件后考察，如避光，控制进样低温进样等条件限制；或限定条件后考察，如避光，控制进样盘温度等盘温度等l 考察考察2h2h（或小于（或小于2h2h）不稳定，则需与申报单位联系，考虑改换）不稳定，则需与申报单位联系，考虑改换溶剂，或更加严格的限定或更加详细的提示溶剂，或更加严格的限定或更加详细的提示 v方法学方法学验证（验证（复核复核）n检查检查 有关物质（色谱法）有关物质（色谱法）耐用性耐用性q流动相：流动相：组成（梯度）组成（梯度）缓冲盐缓冲盐pH值（值（0.2）缓冲盐浓度（缓冲盐浓度（1
45、0%）q柱温（柱温（5）q流速（流速（50%）q进样量进样量q检测波长检测波长q色谱柱（色谱柱（3根）根）被仿制药？被仿制药？限度？限度？v方法学方法学验证（验证（复核复核）n 检查检查u残留溶剂（气相色谱法）残留溶剂（气相色谱法）被测定溶剂的确定（工艺资料审核，是否有遗漏）被测定溶剂的确定（工艺资料审核，是否有遗漏）样品溶解溶剂的选择（确保完全溶解）样品溶解溶剂的选择（确保完全溶解）未知峰的问题（资料审核，复核说明中交代）未知峰的问题（资料审核，复核说明中交代）v方法学方法学验证（验证（复核复核）n 检查检查u残留溶剂（气相色谱法）残留溶剂（气相色谱法）前处理前处理 不可研磨样品，必须原态取
46、样不可研磨样品，必须原态取样 不可超声、不能加热溶解样品（直接进样法）不可超声、不能加热溶解样品（直接进样法）样品置顶空瓶中压盖后可以超声、加热样品置顶空瓶中压盖后可以超声、加热 测定酯类溶剂时不能采用酸或碱溶液；测定含氮的碱性测定酯类溶剂时不能采用酸或碱溶液；测定含氮的碱性溶剂时，供试品溶液应不呈酸性；测定含羧基的酸性溶溶剂时，供试品溶液应不呈酸性；测定含羧基的酸性溶剂时，供试品溶液应不呈碱性剂时，供试品溶液应不呈碱性v方法学方法学验证（验证（复核复核）n 检查检查u残留溶剂（气相色谱法）残留溶剂（气相色谱法）专属性（分离度、空白溶剂、基质）专属性（分离度、空白溶剂、基质）灵敏度灵敏度 线性
47、线性至少至少5个浓度（限度浓度为中间浓度）个浓度（限度浓度为中间浓度）相关系数应相关系数应0.990以上以上 截距应在截距应在100%相应值的相应值的25%以内以内v方法学方法学验证（验证（复核复核）n 检查检查u残留溶剂（气相色谱法）残留溶剂（气相色谱法）精密度精密度 5%（内标法）、（内标法）、10%（外标法）（外标法）准确度准确度 回收率（回收率（QLQL附近、限度、附近、限度、150%150%限度限度）80120%（70130%）v方法学方法学验证（验证（复核复核）n 检查检查u残留溶剂（气相色谱法）残留溶剂（气相色谱法）n耐用性耐用性 色谱柱：来源（批次色谱柱：来源（批次/供应商）供
48、应商）固定相液膜厚度（固定相液膜厚度（-50%+100%）色谱柱尺寸（长度：色谱柱尺寸（长度：70%；内径：；内径：50%）流速（流速（50%）温度（柱温、进样口温度）温度（柱温、进样口温度）直接进样直接进样/顶空进样顶空进样v方法学方法学验证（验证（复核复核）n 检查检查u溶出度溶出度 药物溶解度药物溶解度 药物的稳定性药物的稳定性 方法的选择（篮法、浆法）方法的选择（篮法、浆法）转速选择转速选择 溶出介质的选择溶出介质的选择 滤膜吸附试验滤膜吸附试验v方法学方法学验证（验证（复核复核）n 检查检查u溶出度溶出度 胶囊剂沉降篮的使用胶囊剂沉降篮的使用 溶出曲线的测定（溶出曲线的测定（现阶段复
49、核重点现阶段复核重点）溶出均一性试验（溶出均一性试验（现阶段复核重点现阶段复核重点）溶出时间和限度的确定溶出时间和限度的确定 溶出量测定方法的选择和验证溶出量测定方法的选择和验证 与被仿制药溶出曲线的比对（与被仿制药溶出曲线的比对（趋势趋势）v方法学方法学验证（验证（复核复核）n 检查检查u含量测定（色谱法）含量测定（色谱法）专属性专属性 辅料辅料 相邻杂质峰相邻杂质峰v方法学方法学验证（验证（复核复核）n检查检查u含量测定（色谱法）含量测定（色谱法）准确度（回收率）准确度（回收率）浓度为浓度为8080、100100和和120120的供试品溶液各三份，的供试品溶液各三份，分别测定其含量分别测定
50、其含量 各浓度下的平均回收率均应在各浓度下的平均回收率均应在98.0%98.0%102.0%102.0%之间之间 9 9个回收率数据的相对标准差（个回收率数据的相对标准差（RSDRSD）应不大于）应不大于2.0%2.0%v方法学方法学验证（验证（复核复核）n检查检查u含量测定（色谱法）含量测定（色谱法）精密度精密度 重复性重复性 6 6份相同浓度的供试品溶液，相对标准差应不大份相同浓度的供试品溶液，相对标准差应不大于于2.0%2.0%中间精密度中间精密度 6 6份相同浓度的供试品溶液（两个人员份相同浓度的供试品溶液（两个人员/两台仪两台仪器），相对标准差应不大于器），相对标准差应不大于2.0%
