1、慢性活动性慢性活动性EBVEBV感染感染chronic active Epstein-Barr virus infection CAEBV一、一、EBV EBV 概述概述EBEB病毒是双链病毒是双链DNADNA病毒，属于疱疹病毒科，人感染病毒，属于疱疹病毒科，人感染EBVEBV后建立终身潜伏感染，后建立终身潜伏感染，人群感染率超过人群感染率超过90%90%。流行病学研究显示，。流行病学研究显示，3-53-5岁时，岁时，80.7-100%80.7-100%儿童血清儿童血清EBVEBV阳性转化；在阳性转化；在1010岁时，岁时，100%100%的儿童血清的儿童血清EBVEBV阳性转化。阳性转化。E
2、BVEBV是一种重要的肿瘤相关病毒，与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴是一种重要的肿瘤相关病毒，与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖症等多种肿瘤的发生密切相关，研究显示全世界受增殖症等多种肿瘤的发生密切相关，研究显示全世界受EBVEBV相关肿瘤影响相关肿瘤影响的人口达到的人口达到1%1%。一、一、EBV EBV 概述概述p在儿童，非肿瘤性在儿童，非肿瘤性EBV感染疾病主要包括：感染疾病主要包括：传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis,IM）慢性活动性慢性活动性EBV感染感染（chronic active Epstein-Barr virus
3、 infection,CAEBV）EBV 相关噬血淋巴组织细胞增生症相关噬血淋巴组织细胞增生症（Epstein-Barrviurs-related hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome,EBV-HLH）后两种疾病是较为严重的后两种疾病是较为严重的EBV感染相关疾病，预后不良感染相关疾病，预后不良慢性活动性慢性活动性EBEB病毒感染病毒感染慢性活动性慢性活动性EBEB病毒感染是一种少见的发生在无明确免疫缺陷个体的综合征，病毒感染是一种少见的发生在无明确免疫缺陷个体的综合征，临床表现多种多样，其病理改变几乎可涉及到各个器官。主要表现为临床表现多种多
4、样，其病理改变几乎可涉及到各个器官。主要表现为EBVEBV感染后出现感染后出现慢性或复发性传单样症状慢性或复发性传单样症状，伴随，伴随EBVEBV抗体的异常改变抗体的异常改变或或病毒载病毒载量的升高量的升高，病程中可出现严重的或致死的并发症。，病程中可出现严重的或致死的并发症。CAEBVCAEBV在亚洲国家在亚洲国家(日本日本)多见多见(重型重型)，西方国家少见（，西方国家少见（轻轻/中中）。）。三、病因以及发病机制三、病因以及发病机制CAEBVCAEBV的病因目前尚不清楚。异常的病毒复制和受的病因目前尚不清楚。异常的病毒复制和受EBVEBV感染感染细胞的偏离正常轨迹的增生可能是该病的双重病因
5、。细胞的偏离正常轨迹的增生可能是该病的双重病因。1.1.病毒本身病毒本身2.2.机体免疫机体免疫 CAEBVCAEBV患者患者EBVEBV特异性特异性CTLCTL的功能是下降的的功能是下降的3.3.EBVEBV感染淋巴细胞的克隆性感染淋巴细胞的克隆性4.4.EBVEBV感染的细胞类型感染的细胞类型 CAEBVCAEBV的发病关键是的发病关键是EBVEBV感染感染T TNKNK细胞，细胞，且感染细胞克隆增生。且感染细胞克隆增生。四、临床表现四、临床表现1.1.发热发热(92.7(92.7):):可呈现低热、中等度热及高热，合并可呈现低热、中等度热及高热，合并HLHHLH时常常高热不退时常常高热不
6、退2.2.肝脏肿大肝脏肿大(79.3(79.3)，脾脏肿大，脾脏肿大(73.2(73.2)；3.3.肝功能异常肝功能异常(67.1(67.1)，血小板减少症，血小板减少症(45.1(45.1)；4.4.贫血贫血(43.9(43.9)；5.5.淋巴结病淋巴结病(40.2(40.2)；6.6.蚊虫过敏蚊虫过敏(32.9(32.9)：主要表现为蚊虫叮咬后局部皮肤的红斑、水疱及溃疡形主要表现为蚊虫叮咬后局部皮肤的红斑、水疱及溃疡形成，并且伴有高热；成，并且伴有高热；7.7.皮疹皮疹(25.6(25.6)，皮肤牛痘样水疱，皮肤牛痘样水疱(9.8(9.8)；8.8.腹泻腹泻(6.1(6.1)及视网膜炎及视
7、网膜炎(4.9(4.9)。9.9.其中其中4242的患者曾有过的患者曾有过IMIM或类似或类似IMIM症状症状合并症合并症pHLH(24.4HLH(24.4)，表现为高热、肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功，表现为高热、肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功能异常、血细胞减少及凝血病，骨髓及淋巴结中可发现吞噬能异常、血细胞减少及凝血病，骨髓及淋巴结中可发现吞噬红细胞及有核血细胞的现象。部心肌炎、冠脉瘤红细胞及有核血细胞的现象。部心肌炎、冠脉瘤(21(21)，肝，肝脏衰竭脏衰竭(18(18)，恶性淋巴瘤，恶性淋巴瘤(16(16)，间质肺炎，间质肺炎(12(12)，CNSCNS浸浸润润(7(7)，还可并发肾功能不全，
8、还可并发肾功能不全,唾液腺炎，葡萄膜炎等。唾液腺炎，葡萄膜炎等。p另有主要表现为激素依赖的炎症性肠病的报道。另有主要表现为激素依赖的炎症性肠病的报道。五、实验室检查五、实验室检查(一般检查一般检查)(1)(1)外周血象：外周血外周血象：外周血一系或多系减少一系或多系减少，其中以，其中以HB(71.1%)HB(71.1%)和和PLT(50%PLT(50%以上以上)减减少多见。少多见。(2)(2)肝功能：肝功能：转氨酶升高转氨酶升高(90(90以上以上)。其他较常见的有高胆红素血症。其他较常见的有高胆红素血症(主要是主要是间接胆红素升高为主间接胆红素升高为主)、白蛋白降低、高甘油三酯血症。、白蛋白
9、降低、高甘油三酯血症。(3)(3)凝血功能：有凝血功能障碍时表现为凝血功能：有凝血功能障碍时表现为PTPT延长、延长、APTTAPTT延长、纤维蛋白原下延长、纤维蛋白原下降、降、D-D-二聚体升高等。二聚体升高等。(4)(4)骨髓检查：骨髓检查：多数骨髓象正常多数骨髓象正常。如并发。如并发HLHHLH，有明显组织细胞增多伴噬血现，有明显组织细胞增多伴噬血现象。象。五、实验室检查五、实验室检查(一般检查一般检查)(5)(5)影像学检查：影像学检查：X X线胸片检查可见间质性改变、胸腔积液。腹部线胸片检查可见间质性改变、胸腔积液。腹部B B超可发现超可发现腹腔积液、胆囊壁增厚和肾脏增大。头颅腹腔积
10、液、胆囊壁增厚和肾脏增大。头颅CTCT、磁共振表现为陈旧性或活动、磁共振表现为陈旧性或活动性感染灶，有脑实质出血、萎缩、水肿，白质和灰质有局灶性损害，髓鞘性感染灶，有脑实质出血、萎缩、水肿，白质和灰质有局灶性损害，髓鞘形成障碍和脑实质钙化等表现。形成障碍和脑实质钙化等表现。(6)(6)组织病理学检查：针对受累器官组织病理学检查：针对受累器官(尤其是淋巴结和肝脏尤其是淋巴结和肝脏)进行组织病理学进行组织病理学检查非常重要，可除外恶性肿瘤，还可以找到病原体感染的证据。检查非常重要，可除外恶性肿瘤，还可以找到病原体感染的证据。五、实验室检查五、实验室检查(病毒学检查病毒学检查)EBVEBV血清学抗体
11、检测血清学抗体检测五、实验室检查五、实验室检查(病毒学检查病毒学检查)五、实验室检查五、实验室检查(病毒学检查病毒学检查)pEBV-DNAEBV-DNA、RNARNA检测检测:(1)(1)应用应用PCRPCR测定外周血血浆中测定外周血血浆中EBVEBV游离游离DNADNA拷贝数即病毒载量较拷贝数即病毒载量较EBVEBV抗体滴抗体滴度对临床诊断及病情监测更有意义。该指标度对临床诊断及病情监测更有意义。该指标10102 2.5.5 拷贝数拷贝数u ug g DNADNA作作CAEBVCAEBV的诊断标准。另外，病毒载量还与疾病的严重度及死亡率呈正相关的诊断标准。另外，病毒载量还与疾病的严重度及死亡
12、率呈正相关。(2)(2)在活检组织中在活检组织中(肝脏、淋巴结和脑等肝脏、淋巴结和脑等)原位杂交检测含原位杂交检测含EBVEBV编码小编码小RNARNA的细的细胞胞(EBERs)(EBERs)，即，即EBER-lEBER-l阳性细胞阳性细胞(3)Southern(3)Southern杂交在组织或外周血中检测出杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNAEBV-DNA。(4)(4)用免疫组化和用免疫组化和(或或)免疫印迹法在受累组织中可检测到潜伏蛋白免疫印迹法在受累组织中可检测到潜伏蛋白或或的的产物。产物。六、诊断标准六、诊断标准六、诊断标准六、诊断标准OkanoOkano等等20052005年提出
13、了年提出了CAEBVCAEBV的诊断建议指南（日本）：的诊断建议指南（日本）：(1)(1)持续或间断持续或间断IMIM样症状样症状(2)(2)异常的异常的EBVEBV抗体滴度，抗抗体滴度，抗VCAVCA和抗和抗EAEA的抗体滴度升高和的抗体滴度升高和(或或)受累组织和外周血中检受累组织和外周血中检测到测到EBVEBV基因组的升高基因组的升高(3)(3)慢性疾病无法用其他疾病解释的。慢性疾病无法用其他疾病解释的。诊断诊断CAEBVCAEBV必须满足上述所有指标，并且在疾病过程中可以出现噬血淋巴组织细胞增必须满足上述所有指标，并且在疾病过程中可以出现噬血淋巴组织细胞增生症、生症、T TNKNK淋巴
14、增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表现为皮肤损害。指南中不再强淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表现为皮肤损害。指南中不再强调病程大于调病程大于6 6个月。指出抗个月。指出抗EBVEBV抗体抗体(抗抗VCAVCA和抗和抗EA)EA)增高，但增高，但VCA-IgGlVCA-IgGl：640640和和EA-IgG1EA-IgG1：160160即可，同时推荐了检测组织、外周血中即可，同时推荐了检测组织、外周血中EBV-DNAEBV-DNA、RNARNA和组织病理学、和组织病理学、免疫学等实验室方法免疫学等实验室方法七、治疗七、治疗1.1.应用阻碍应用阻碍DNADNA多聚酶合成的药物：多聚酶合成的药物：如阿昔
15、洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦、类如阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦、类固醇等以抑制病毒复制。固醇等以抑制病毒复制。2.2.细胞因子细胞因子：具有抗病毒作用及抗肿瘤活性；增强杀伤细胞和：具有抗病毒作用及抗肿瘤活性；增强杀伤细胞和NKNK细胞的活性，细胞的活性，有助于恢复患儿的免疫功能，清除有助于恢复患儿的免疫功能，清除EBVEBV及及EBVEBV感染细胞，对免疫缺陷者可选感染细胞，对免疫缺陷者可选用用3.3.肾上腺皮质激素或丙种球蛋白肾上腺皮质激素或丙种球蛋白4.4.抗肿瘤药物抗肿瘤药物5.5.早期积极治疗并发症早期积极治疗并发症七、治疗七、治疗6.6.免疫重建：免疫重建：骨髓移植为彻底治疗本病的根本方
16、法，但治疗相关毒性大，骨髓移植为彻底治疗本病的根本方法，但治疗相关毒性大，对化疗失败者有效。对化疗失败者有效。7.7.单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗 输注自体输注自体EBVEBV特异性特异性CTLCTL细胞取得了一定效果，被认为细胞取得了一定效果，被认为是安全、有效的治疗轻中度是安全、有效的治疗轻中度CAEBVCAEBV的治疗方法。的治疗方法。8.8.肝脾明显肿大时，治疗将有一定难度。对脾功能亢进引起全血细胞减少肝脾明显肿大时，治疗将有一定难度。对脾功能亢进引起全血细胞减少或肝功能障碍不断进展时，或肝功能障碍不断进展时，脾切除术脾切除术可望改善全身状态。可望改善全身状态。目前尚无令人满意的治疗措施，最好的治疗是控制疾病进展目前尚无令人满意的治疗措施，最好的治疗是控制疾病进展,尚未形成规律性的治疗策略尚未形成规律性的治疗策略 。八、预后八、预后 无论成人或儿童，无论成人或儿童，CAEBVCAEBV预后均不好，尤其是出现预后均不好，尤其是出现严重合并症特别是血小板减少者及发病年龄在严重合并症特别是血小板减少者及发病年龄在8 8岁以上者岁以上者预后更差，半数以上从首发症状出现后预后更差，半数以上从首发症状出现后5 5年内因严重并发年内因严重并发症死亡。症死亡。
