1、 医源性药物依赖防范和报告(一)药物依赖性的定义 药物依赖性是由药物与机体相互作用造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，表现出一种强迫性地或定期用该药的行为和其他反应，为的是要体验它的精神效应，有时也是为了避免由于断药所引起的不舒适。可以发生或不发生耐受性。同一个可以对一种以上的药物产生依赖性。(二)药物依赖性的分类和解释 药物依赖性又可进一步分为身体依赖性和精神依赖性，还有同类药物之间交叉依赖的现象，在此一并进行解释。1 身体依赖性 身体依赖性(Physical dependence)有时亦称生理依赖性(Playsiolgical dependence)，它是由于反复用药所造成的一种适应状
2、态，中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害，即戒断综合征，表现为精神和躯体出现一系列特有的症状，它使人非常痛苦，甚至有生命威胁。致身体依赖性的药物主要有阿片类、酒类和以巴比妥类为代表的镇静催眠药，亦有人认为可卡因和苯丙胺类中枢兴奋剂也可产生身体依赖性。2 精神依赖性 精神依赖性(Psychic dependence)又称心理依赖性(psychological dependence)，它使人产生一种愉快满足的或欣快的感觉，并且在精神上驱使该用药者具有一种要周期地或连续地用药欲望，产生强迫性用药行为，以便获得满足或避免不适感。精神依赖性断药后一般不出现躯体戒断症状。药物的精神依赖性是构成药物滥用倾
3、向的必要药理特性。3 交叉依赖性 一种药可以抑制另一种药戒断后出现的戒断症状，并有替代或维持后者所产生的身体依赖性状态的能力，被认为二者之间有交叉依赖性(cross depndence)。这种相互替代可以是全部的，也可以是部分的。药物的交叉依赖性常见于阿片类药物。动物实验显示中枢神经抑制剂相互间具有高度交叉依赖现象；在人体，可见到酒精巴比妥类和苯二氮棹类之间有部分交叉依赖性。二、致依赖性药物的分类(一)药理学分类 对致依赖性药物的药理学分类一般基于 4 种考虑：化学结构和药物对人体产生的主观和生理效应类似，尽管它们的作用强度各异；在脑内具有相同的“受体”作用机制；同一类药物之间具有交叉耐受性和
4、交叉依赖现象；戒断后能产生相同类型的戒断症状。根据这些标准，可以将致依赖性药物分为 4 类，包括中枢神经抑制剂，中枢神经兴奋剂，致幻剂和烃类溶剂。(二)根据国际公约分类 1961 年麻醉品单一公约、1971 年精神药物公约将致依赖性药物分为两大类，即麻醉药品和精神药物。1 公约规定的麻醉药品 公约中规定的麻醉药品与药理上具有麻醉作用的乙醚、氯仿等全身麻醉剂或普鲁卡因、利多卡囚等局部麻醉药不同，是特指那些连续使用后产生依赖性，并在人群中造成严重滥用的毒品。它包括 3 大类，即阿片类、可卡因类和大麻类。2 公约中规定的精神药物 从广义讲，麻醉品也属精神药物的范畴。与 1971 年公约中规定的精神药
5、物，或叫“亲精神性药物”(psyohotropic drugs)，统称为精神活性药物(psychoactive drugs)。分为 3 类，即苯丙胺类中枢兴奋剂、镇静催眠药和致幻剂。3 世界卫生组织根据国际公约的分类 1973 年，世界卫生组织根据国际公约中规定的麻醉品和精神药物，并考虑到还有 3 类未列入国际管制的精神活性物质酒、烟草和挥发性溶剂。在题为青年与毒品的一份报告中将引起依赖性和滥用的药物具体分为 8 类。目前，此种分类已经得到世界公认。世界卫生组织对致依赖性药物的分类酒精巴比妥类 乙醇，巴比妥类及其他镇静催眠药，例如苯二氮棹类 苯丙胺类 苯丙胺，右旋苯丙胺，甲基苯丙胺和利他灵等
6、大麻类 大麻制剂，例如Marihuana，hashish阿片类 阿片，吗啡，海洛因，美沙酮，哌替啶等 可卡因类 可卡因和古柯叶 挥发性化合物 丙酮，四氯化碳和其他溶媒，例如“澳胶(glue sniffing)烟碱 烟草，鼻烟 酒精巴比妥类 乙醇，巴比妥类及其他镇静催眠药，例如苯二氮棹类(三)“策划药”和其他“策划药”(designer drugs)或“狡诈药”：一些药物化学家模拟已被证明具有高度依赖性潜力并被严加管制的某些药物的化学特征，改造这些化学集团的侧链，使之在这些策划者手中改头换面，给予新的化学命名，以逃避对这类的药物的管制。这类药物的危险性不仅在于其固有的致依赖性和滥用潜力，还在于它
7、们往往产生新的和非常危险的不良反应。还有许多其他物质被报告有不同程度的滥用和依赖性。苯环已哌啶(p11encycdjne)原本是用于兽医外科麻醉的制剂，现在美国已成为被广泛滥用的药物，此药可以引起中毒、谵妄和精神病态。弱镇痛药(如头痛粉或去痛片)目前也在某些人群中出现滥用势头。亚硝酸异戊酯(amyl nitrite)是一种吸入性亚硝酸类抗心绞痈药，目前在西方青年中却将它作为能够快速产生欣快效应的物质而小有流行。偶有病人过度使用肾上腺素注射液和麻黄素片剂以及少数人滥用抗抑郁剂的情况。三、药物依赖性的特征 1 吗啡型 是指以吗啡为代表的所有阿片类药物，其特点是连续用药后便很快出现严重的精神依赖性，
8、身体依赖性和耐受性；与类似药物有交叉耐受现象；自然断药或用受体拮抗剂（如纳洛酮）催促能产生明显戒断症状。2 巴比妥型 是以巴比妥类为代表的镇静催眠药，此类药物能产生严重的精神依赖性和身体依赖性，但发展较缓慢，耐药性比吗啡轻；与酒精，氯醛，眠尔通，导眠能，安眠酮以及苯二氮棹类有交叉耐受性；断药后可产生明显戒断症状，此种状态比之吗啡更危险，甚至可以造成死亡。3 苯丙胺类 是指苯丙胺及同类物，此类药物可产生严重精神依赖性，可能有轻度身体依赖性；产生耐受性；严重滥用可产生苯丙胺精神病。4 大麻型 有中度精神依赖性，可疑有身体依赖性；稍有耐受性；断药后无特异的戒断症状。5 可卡因型 有严重精神依赖性，可
9、疑有身体依赖性；无耐受性；严重滥用可出现精神病态和攻击行为。6 酒精型 有严重精神依赖性和身体依赖性；有耐受性并与镇静催眠药有交叉耐受性；断药后可出现与镇静催眠药相同的戒断症状；长期过量使用会出现慢性酒精中毒状态。7 烟草型 有精神依赖性，无身体依赖性，有耐受性。此外，还有致幻剂和挥发性溶剂。长期使用致幻剂可产生耐受性，无身体依赖性，虽有精神依赖性但程度不清；挥发性溶剂具有明显精神依赖性，身体依赖性和耐受性可疑或不明显，滥用者多为儿童。四、对药物依赖的防范和报告（一）合理处方的原则合理用药的定义是：对病人用药正确，剂量适当，治疗期限合理而且用药产生的危害性极小。一）对发生应激反应病人的处方原则
10、 对于并非疾病本身而是由应激反应引起的焦虑和/或躯体主诉，最重要的是作出给病人开处方还是采用其他处理应激方法的决定，经常采用的劝导等非化学疗法既实用又有效，而且没有药物滥用和产生依赖性等后果。对与生活应激有关的状态进行药物治疗时，下例原则应该遵守。（1）具有明确的靶症状或症候群，例如失眠，焦虑和不安等，而且所用药物应对之有效。（2）应该明确药物的治疗期限并告之病人，而且当功能恢复正常后就应停药。（3）对病人用药后的一般情况和疗效应及时进行评价，并记入病案中。（4）应将可能出现的副作用告诉病人。根据药物副作用面采取的对策，也要记入病案中。（5）医生应该清楚药物之间以及药物与食品之间可能的相互的作
11、用。（6）医生对病人的用药情况应进行监督，特别应该了解病人的用药时间和用药剂量，应该警惕用药者出现精神依赖性或身体依赖性的可能迹象以及有否黑市倒卖或滥用的可能性。（7）所用药物的处方量应尽可能小。（8）应该动员家庭成员的力量，使他们负起管理和监督病人用药的责任，在合理用药方面发挥作用。（9）如果怀疑病人有自杀的可能性，就应该限制药物的处方量，还应建立一个常规的临床监护制度，如有可能也可通过家庭或朋友进行监护。如果发现病人有明显的自杀企图，医生应想到让病人入院治疗。（10）医生应该注意病人是否有药物滥用的历史。（11）对症状进行有效治疗时，应该选择那些滥用潜力最低的药物。二）对躯体或精神疾病的处
12、方原则 对某些疾病的治疗，如恐怖状态，惊恐和周期性抑郁，则不得不采取一些具有明显依赖性倾向的药物进行长时间的治疗。在这种情况下，医生的责任则是对这类病人的用药情况进行认真监督，并将药物成瘾的可能性告之病人和家属。如果用药时间不太长、在用药后期采用递减法撤药，或者虽然用药时间很长，用药方案采取间断法或叫短期药物“休假”法，对多数病人来说都可以避免严重药物依赖性和戒断症状。当考虑对某些病症进行精神药物治疗时，应注意判断这种治疗的益与害的比值，即确定病人遭受疾病的痛苦和药物的危险性二者之间何者为甚。对癌症和其他不治之症所致严重疼痛的治疗也同样面临这类问题，而且由于使用阿片类镇痛药，产生依赖性是不可避
13、免的。原则上，一方面我们将药物成瘾视为技术问题，重要的是将药物用够用足，以避免病人在有限的生命期遭受痛苦的熬煎；另一方面，也要防止滥用现象，医生应该根据国家对晚癌病人麻醉品供应办法用药，以防有人冒领自用或将药物转入非法渠道。对于确诊的疾病，是短期还是长期使用精神药物，要依疾病的性质而定。一方面，不应因害怕出现药物依赖、滥用或倒卖的可能而干扰医生的针对性治疗；另一方面也要小心从事，对药物的使用方案和病人本身的状态都要实行认真监督。合理用药的另一方面就是要注意药物的相互作用，应该根据病史、体格检查及实验室检查、诊断以及药理学知识综合考虑处方内容。三）警惕操作性病人（诈病者）操作性病人，或叫诈病者，
14、是指那些并不是患有某种疾病，或者即使患有某种病症，却往往将症状夸大，目的是为了获得药物以满足瘾癖或倒卖给他人，而不是将药物作为缓解病症的合理手段的人。1 过往的病人 这些人经常来自外地，自称他们的药已经丢失或被偷窃。这种情况通过一般的临床直觉即可发现。他们所述疼痛的严重程度和他们可能存在的疼痛（如果确有疼痛的话）之间存在着极大的差距。2.通过观察发现诈病者 如果医生感到病人正在努力揣摸和了解自己的反应情况；正如医生了解病人的情况一样，医生就应怀疑“诈病者”就在身边。一般的病人没有类似情况。3.“有迷惑力”的病人 编造奇谈怪事或病理谎言综合征的病人，具有普通病人望尘莫及的口才。一旦医生感到病人具
15、有超常口才和表演能力时，就有理由怀疑是诈病者，偶尔医生可能不得不对“病理谎言”综合征的病人，即装病以便得到瘾药的病人，进行真正的生理或心理治疗。4.要挟 病人可能采用各种要挟手段，从威胁要对医生实行暴力或抢劫钱财到行贿或更狡猾的手段。此时基本的策略是拖延开药和观察病人。以上讨论并没有包括企图欺骗医生所采取的各种方法，但这些讨论有助于提高对此问题的警惕。解决临床难题的好方法是只给一夜或一天的药，同时医生要做临床记录或进行家访，并作身体和精神检查以确定病人是否真正需要治疗。诈病者通常回避详尽的诊查，拒绝核实病史的要求，不愿意接受少量药物或延长观察时间。而一个真正有病的人是很少会拒绝上述要求的。（二
16、）对精神药物的非化学性替代疗法 常常需要用精神药物治疗的症状主要有 5 种，即适应能力下降、抑郁、焦虑、失眠和疼痛。使用精神药物对这些症状进行治疗可能有几方面的潜在危害，有许多别的办法能用来代替使用精神药物，我们称之为替代疗法。一）劝导和表层心理治疗 劝导（counselling）通常在教育、婚姻、就业、个人与情绪等陷入困境时采用。劝告者建议当事人采取最好的行动方针以便能解决他的问题。或者不采取给予指示性意见的处理方法，而是通过会见让病人尽量表达他们的焦虑和多种困惑，最后他们自己解决问题。表层心理治疗（superficial psychotherapy）包括各种方法，某些疗法有其理论基础，而另
17、一些则是特定的。多数治疗依赖于卫生工作者与病人的关系，其中卫生工作者起主要作用。治疗包括劝解、鼓励病人透露他的症状，以及在危机时刻采用支持疗法和领悟疗法。二）行为治疗 行为是对环境的反应方式和在环境中的所作所为，而行为治疗则是根据生理学家、神经病学家和实验心理学家建立的专门知识和理论的实际应用。1 脱敏疗法（desensitisation）是治疗某种特定物体或环境引起的恐惧和焦虑的一种方法，即在安全环境中向病人显示引起恐惧的物体或逼真地再现引起恐惧的情景，直到这些暗示不再引起任何反应为止，谓之消退。脱敏治疗又有两种方式渐进式和非渐进式。渐进式又称系统脱敏（systematic desen si
18、tisation），是让病人逐渐或循序地接近引起不良（恐惧）反应的物体和处境；非渐进则是让病人立即面临引起适应的不良反应的处境之中，而不经过逐渐接近的方法，这就是我们熟知的暴露恐怖情境技术，又称之为“涌进”2 反条件化（counter-conditioning）第一步是决定哪些处境可引起适应不良的生理或情绪反应，然后建立与适应不良不相容的反应方法，从而减少或消除适应不良反应。广泛采用的技术是松弛法（relaxation）与系统脱敏法并用，它包括 3 个基本阶段：（1）训练病人具有某种对抗焦虑的反应能力，例如深部肌肉松弛。（2）建立一个从最小到最大程度诱发焦虑的等级环境。（3）使病人处在不同等级
19、的恐怖处境之中，从最小等级的诱发焦虑的项目开始，此时病人处于完全放松状态；当焦虑完全消除之后再进入下一个等级训练。以后由于病人已学会在诱发焦虑的环境中保持松弛，该种环境就不再使他觉得可怕了。3 厌恶疗法（aversion therapy）厌恶性反条件化是另一种用于减轻不良的自我报偿反应的方法，用来治疗药物依赖性和饮食不节制等。方法是将以前使人感到舒服的条件（如服药），即正性条件反应被不相容条件反应的厌恶刺激所遏制，这样，不合需要的行为就不再是一种享受并会被病人抛弃。由于这些方法令人厌恶而且会带来某些伦理道德方面的问题，所以，一般只在其他行为疗法无效时才考虑使用。4 操作技术（operant t
20、echniques）行为可通过行为引起的后果加以矫正和保持。最常用的操作方法是正性强化（postivereinforcement），即奖励。正性强化有两种基本类型，第一种称为初级强化或非条件强化，这是一种自然的或先天的，建立在生理需要（如水和食物）基础上的。然而，对于人类来说最主要的强化是第二种类型，即次级强化或条件强化，例如金钱、表扬和关心等各种社会性强化物。即使在重视其他技术的时候，操作技术仍不失为一种简单易行的方法，并且应该成为所有行为疗法的一个组成部分。确定适当的强化物或奖励是这一技术的一个重要方面。另一种操作方法是负性强化（negarive reinforcement）即惩罚。在这一
21、治疗过程中，厌恶或不愉快事件的消除或推迟取决于特定行为表现。5 行为的自我控制（behacioural self-control）通过帮助使病人学会改善自己行为的自我控制技术。这一技术对于卫生工作者不易处理的失眠、贪食和性问题等适应不良行为非常有用。各种自我控制技术既可单独应用也可与其他行为疗法合并使用。行为治疗计划（行为后果的自我强化和自我惩罚）、环境规划（在不良行为发生之前对与此有关的环境作有计划的重新安排）和自我监测（系统观察和记录自身行为）是这类治疗的几个实例。三）认知战略 假设适应不良行为，可由不现实的或不合理的态度和信念，以及自暴自弃的想法等因素为媒介而产生。因此，为了改变这些行为
22、模式或有助于疾病的恢复进程，有必要消除任何病态或荒谬的思维。有两种著名的认识治疗，即认识重建法和自我指导训练。前者试图改变不合理观念和非逻辑性思维活动，取而代之的是通过讨论与合理自我检查，建立合理的观念和思维；后者试图用比较灵活、适应性强的应付方式，取代适应不良的自我指令（对自己的口头命令）。认知治疗的目的是病人和治疗者就治疗和存在的问题取得一致意见，并建立适当而合理的思维模式。用行为疗法代替精神药物治疗可能具有教育与预防意义，它能帮助人们恢复责任心来解决他们的问题，而不是依靠药理的解决办法，并且将能消除社会心理问题的医药化倾向。五、防治药物依赖的药物（一）防治阿片类依赖的药物 现今使用的这一
23、类药物的作用特点都在于能部分或全部控制阿片类戒断综合征，故其性质属于抗阿片戒断症状药物。美沙酮（非那酮，Phenadon，Methadone）【临床应用】适应证：美沙酮替代递减疗法，用于各种阿片类药物依赖的去毒治疗，尤其适用于海洛因依赖；也用于吗啡、阿片、哌替啶、二氢埃托啡等的依赖。剂量与用法：当前国内多采取 2 3 周的去毒治疗方法。脱瘾治疗期间，剂量应根据成瘾者滥用毒品的纯粹度，滥用量，滥用途径，以及戒断症状严重程度和病人躯体状况及反应而定。一股而论，凡静脉滥用在 1g 以上的海洛因成瘾者，美沙酮初始用量为 3 0 40mg d；而经吸入滥用者可自 15 20mg 开始，可酌情加量。首次剂
24、量应用后应注意观察戒断症状控制的程度，瞳孔变化以及对美沙酮的耐受情况。一般规定在 2 3 周内逐渐减少乃至停止用药。多数治疗者采用先快后慢的药物递减幅度，即一旦戒断症状控制的比较稳定时，每日可以 20 的用量减少，减至 10mg/d 上下时，则可放慢减药速度，每 1 3 日减少 1mg。剂量换算为 1mg 美沙酮替代 4mg 吗啡、2mg 海洛因、20mg 哌替啶。可乐定（Clonidine）可乐定又名可乐宁和苯胺咪唑啉，原系抗高血压药物，现已获得公认为有效的抗阿片类戒断症状的药物，并时常被用为研究其他同类药物效能的工具药。可乐定的去毒效能有五大优点即：作用快。系非阿片类的不成瘾药物。不致欣快
25、。住院去毒的成功率高。可较快地过渡到纳曲酮断瘾治疗。尤其适用于在职人员的戒毒。【临床应用】适应证：可乐定为 2 受体激动剂。脑内蓝斑是依赖性形成的重要部位，其上密集阿片受体和 2 受体。成瘾者停药后，蓝斑放电增加，出现戒断症状。可乐定可抑制这种放电并减轻戒断症状。剂量与用法：可乐定脱毒治疗的用量，应根据患者的年龄、体重、健康状况、吸毒历史久暂、用毒消耗量以及对本药的耐受性而定。一般来讲，住院治疗时最高日量以 14 17 g (kg d)为宜，均以每日 3 次分服，以每 8 小时 1 次最佳。国外报道，耐受良好者一般日量可使用至 1.2 1.5mg，个别也有日总量 2.0mg 者，国内近年的使用
26、经验提示，对合作的住院治疗人员，治疗前数日的日量可用至 1.2 1.5mg，这样对多数人员可收到较好的治疗效果。关于使用药量的增加问题，第 1 日剂量不宜太大，约为最高日量的 2 3；第 2 日增至最高日量；从第 5 日开始逐日递增 20；第 11 或 12 日停止给药。(二)防治可卡因依赖的药物(1)溴隐亭 又名溴麦角隐亭，具有减轻对可卡因的心理渴求的作用。原理可能是逆转长期滥用可卡因引起的多巴胺受体超敏感化，多巴胺耗竭和高泌乳素血症。根据 M S Gold 等经验，溴隐亭的日剂量在 2 10mg 范围内无显著不良反应。使用方法为缓慢加量多次口服。治疗的第 1 天可为 2 5mg 分两次口服
27、，以后以每两天递增 50 的方法增加剂量，至治疗的第 12 天左右将剂量加至 10mg，如此维持 3 天后再以每两天递减 50 剂量的方法减量，至第 20 天左右治疗结束。(2)卡马西平 Shick 认为长期服用卡马西平可降低病人的复吸率，他建议将卡马西平用于溴隐亭治疗结束后的后续或维持治疗。服用方法为：治疗的前 2 天每日 200rag，第 3 5 天每日 400mg，治疗的第 6 10 天每日 600mg，有时可加至每日 800rag，并维持此剂量 3 12 个月。(3)氟哌啶醇 对于极度兴奋而不能进行交谈且拒绝服药的患者，可选用氟哌啶醇 24mg 肌内注射，视病情发展可每小时注射 1 次
28、。一旦与患者的交谈建立后即可停药(消除致幻症状)，或用溴隐亭等药物继续治疗。(三)防治催眠镇静剂依赖的药物 1 巴比妥类药物依赖的治疗药物(1)苯巴比妥当前仍采用替代递减的脱毒模式进行治疗。对于中、短作用的巴比妥类药物成瘾，多采用长时作用的同类药物苯巴比妥进行替代。为防止撤药性谵妄的发生，开始脱毒时往往使用较大剂量的苯巴比妥 0.4 0.5g d 替代(一般使用替代剂量不超过 0.5g d)，然后逐渐递减。(2)地西泮(安定)日用剂量 4060mg 的安定也可进行替代。安定的治疗指数高，安全性强，对内脏的不良反应很低，故乐于被人使用。2 苯二氮棹类(BZD)依赖的治疗药物 苯巴比妥：使用苯巴比
29、妥对各种作用时间的 BZD 脱毒都安全有效。但苯巴比妥的最高用量不能超过 0.5g d。治疗原则是，开始时先给予较大的苯巴比妥用量，每日可根据临床需要和个体耐受情况分 3 4 次重复给药。治疗的最初两天为诱导期，两日后病情控制至稳定治疗期，然后逐日以 30mg 的用量递减。BZD 的戒断症状包括：焦虑、失眠、腹泻、体重下降，严重者可出现癫痫大发作，高热等。若在治疗过程中出现戒断症状则可以使用氟马西尼、氟桂嗪、卡马西平。(四)防治中枢神经系统兴奋剂苯丙胺类依赖的药物 中枢神经系统兴奋剂撤药症状的治疗与阿片类不同，突然停药不会引起严重的生理功能紊乱，因而在戒断时无需逐渐递减或替代药物治疗。治疗多为
30、对症性治疗。(五)防治烟碱依赖的药物 1 新烟碱(anabasine)为烟碱拮抗剂，可竞争性地抑制烟碱与其受体基团结合，从而减少吸烟时烟碱的正性强化作用。新烟碱毒性较低，仅为烟碱的 1 401 30。药物经口服后在胃肠道吸收，并迅速进入血液发挥作用。一般用量为每天服用新烟碱 3mg，持续 24 周，戒烟率可达 50 以上。2 可乐定 用于戒烟治疗时的剂量应大大低于阿片类脱瘾治疗时的剂量。现在一般用可乐定透皮剂，因其释放速度恒定，血药浓度变化小，副作用较轻。治疗前应详细了解病史并进行周密地体检，以排除可乐定治疗的禁忌证。治疗通常需要 3 4 周。期间需逐渐减量。比如在贴用 0.2mg 的透皮剂后的第三天清晨开始戒烟，第二、三周时应换用 0.1mg 贴剂。皮肤过敏者可使用类固醇激素软膏或改用口服治疗。
