1、乳腺癌新辅助内分泌治疗内 容 新辅助治疗的目的及新辅助内分泌治疗适用人群 新辅助内分泌治疗方案和疗程 新辅助内分泌治疗疗效替代终点 pCR ORR Ki 67 -PEPI新辅助治疗的目的及新辅助内分泌治疗适用人群 新辅助治疗的目的 1.降期手术 2.提高保乳率 3.体内药敏试验 新辅助内分泌治疗适合人群-HR+人群中NET vs NCT疗效相当 GEICAM/2006-03试验95名病人接受NCT或新辅助EXE。绝经前患者可以入组。病人被随机接受EC-T或24周EXE(绝经前患者加用戈舍瑞林)。主要终点是乳腺MRI评估的ORR,结果NCT的ORR更高(66%vs 48%;p=0.08)。尤其是
2、绝经前女性(n=24)(75%vs 44%,p=0.03)，而在绝经后低Ki67表达亚组，NCT的ORR与NET相当，在高Ki67表达亚组，NCT的ORR优于NET新辅助内分泌治疗适合人群-HR+人群中NET vs NCT疗效相当 meta-analysis包括20个研究,共3490例患者，结果显示AI和NCT之间没有显著差异,在临床ORR(p=0.85),影像学ORR(p=0.12)和BCS率(p=0.07），但NCT的费用更高，毒性更大 回顾性分析评估140患者接受NCT或NET。患者接受NET直到最大的临床反应。大约50%的化疗组患者接受蒽环类，紫杉类和铂类。结果显示两组患者的ORR没有
3、差异。平均随访时间为4年。两组患者的局部区域复发率(p=0.87)和远处复发(p=0.98)均无差异新辅助内分泌治疗的适合人群-HR+高表达 新辅助内分泌治疗适合人群-HR+伴ki67低增殖 新辅助内分泌治疗适合人群-侵袭性小叶癌 新辅助内分泌治疗适合人群-HR+年老患者 新辅助内分泌治疗不良反应明显低于新辅助化疗，尤其适用于一般情况较差的患者 新辅助内分泌治疗适合人群-21基因检测 RS低危组 Akashi-Tanaka等报道了21基因检测在NET疗效评估中的应用，入组43例患者，他莫西芬组13例，阿那曲唑组30例，口服4个月，结果4例患者出现进展，均为复发风险评分(RS，recurrenc
4、e score)高危患者，1例PCR为RS低危患者，RS低危、中危、高危的临床有效率分别为64、31、31。无论他莫西芬组还是阿那曲唑组，与RS中高危组相比，RS低危组的NET的临床反应率及无复发生存期相对较好，RS低、中、高危对应5年无复发生存率分别为100、84、73新辅助内分泌治疗适合人群-PAM50 Luminal A型 Z1031研究提示基于PAM50(prediction analysis of microarray)检测确定的Luminal A型患者较Luminal B型患者在NET后更容易达到PEPI 0分，有1/3的Luminal A型患者NET后可以达到PEPI 0分，这部
5、分从内分泌治疗中显著获益的患者或许可以避免化疗新辅助内分泌治疗推荐人群 HR+尤其高表达患者 HR+伴ki67低增殖 侵袭性小叶癌 HR+年老患者 21基因检测 RS低危组 PAM50 Luminal A型 新辅助内分泌治疗方案和疗程新辅助内分泌治疗相关临床试验 绝经后患者新辅助治疗方案-AI 优于TAM 绝经前患者新辅助治疗方案-戈舍瑞林联合AI优于联合TAM 氟维司群ALTERNATE trial 是III期随机临床试验将cT2 4 N0-3 M0 ER+HER2-浸润性乳腺癌绝经后妇女随机分为(I)新辅助用药阿那曲唑，术后手术，阿那曲唑治疗4年半;(II)新辅助药fulvestrant，
6、手术，后18个月为fulvestrant,3年为阿那曲唑;(三)阿那曲唑与富氟舒特的结合生物标志物驱动的治疗策略是基于术后4周和12周Ki67的评估以及术前内分泌预后指数(PEPI评分)的评估对于NET4周(强制)或12周(可选)的Ki67 10%的肿瘤患者，建议改为新辅助化疗。同样，完成6个月NET治疗的术后残余疾病为pT3/4或pN1 3或Ki67 2.7%的患者建议行辅助化疗研究入组了1362例ER+/HER2-、临床II/III期的乳腺癌患者，按照1:1:1随机分为三组，共1299例患者纳入分析(阿那曲唑：434例；氟维司群：431例，氟维司群+阿那曲唑：434例)。42%的患者为临床
7、N1-3期，73%可进行保乳手术。阿那曲唑组的ESDR为18.6%(95%CI：15.1-22.7%)，氟维司群组为22.7%(95%CI：18.9-27.0%)，联合组为20.5%(95%CI：16.8-24.6%)。与阿那曲单药组相比，氟维司群（与阿那曲单药组相比，氟维司群（p=0.15）或联合用药或联合用药(p=0.55)对患者对患者ESDR的改善不显著。的改善不显著。在完成新辅助内分泌治疗和手术且四周Ki67提示基线时检测到提示基线时检测到Ki6710%的患者，在四周活检的价值不大。的患者，在四周活检的价值不大。疾病复发率和生物标志物结果仍待报告。CDK4/6抑制剂已经成为晚期ER+乳
8、腺癌的标准治疗FELINE研究：来曲唑联合研究：来曲唑联合ribociclib对比来曲唑对比来曲唑+安慰剂作为新辅治疗方案治疗安慰剂作为新辅治疗方案治疗ER+乳乳腺癌腺癌FELINE是一项基于生物标志物的多中心随机试验，比较来曲唑（L）+安慰剂（P）和来曲唑（L）+ribociclib（R）两组间Ki-67和PEPI的变化。肿瘤2cm或淋巴结阳性的ER+/HER2-绝经后乳腺癌患者，按照1:1:1随机分为三组，分别为：L+P；L+R 400mg持续用药（Rc）；L+R 600mg用药3周，停一周，间歇用药（Ri）。用药时间为6个周期（每周期28天）。在基线、第1周期第14天（D14 C1）和手
9、术时收集穿刺标本和血样。主要终点是在L+P及L+R（包括Rc，Ri）中PEPI得分为0的比例。其他终点包括：Ki-67的变化，细胞周期停滞（CCCA，即：Ki-67120例患者入组该研究，其中L+P组38例，L+R组82例（Rc，Ri分别41）。L+P和和L+R两组中两组中PEPI得分为得分为0比例相近（比例相近（25.8 vs.25.4，P=0.96）。）。L+P及L+R两组在D14 C1，手术时CCCA的比例详见下图。从D14C1到手术，Ki67显著增加。在临床、钼靶、超声和MRI，L+P与L+R两组反应无区别。在D14C1、手术时，Ri和Rc的CCCA相似。在L+P组中有4例（10%）发
10、生3级的不良事件，L+Ri和L+Rc分别为23例（56%）和19例（46%）在D14C1时，L+R组达到CCCA的人数是L+P组的近两倍（92%vs 52%）。然而从D14C1到手术期间，L+R组中较多患者发生了Ki-67增加，导致两组的CCCA在手术时结果相似。来曲唑联合来曲唑联合ribociclib并不能使更多的女性术前内分泌预后指数（并不能使更多的女性术前内分泌预后指数（PEPI）达到）达到0分分mTOR抑制剂依维莫司联合来曲唑 II期试验比较了来曲唑加安慰剂或来曲唑加依维莫司新辅助治疗4个月 270名绝经后乳腺癌 主要终点是触诊的临床反应 结果显示来曲唑联合伊维莫司组的ORR更高(68
11、.1%vs 59.1 p=0.062)PI3KCA抑制剂taselisib联合来曲唑 PI3KCA抑制剂taselisib联合来曲唑作为NET LORELEI试验结果显示taselisib联合来曲唑作为NET能显著改善ER+HER2-乳腺癌患者的临床疗效 该试验纳入了334名患者，主要终点为通过MRI进行的ORR评估和pCR率 结果taselisib组患者的ORR优于安慰剂组(50%vs.39.3%，优势比OR 1.55,95%CI 1.00 2.38,p=0.049)，但两组间的pCR无显著差异 在152名基线检测到PIK3CA突变癌细胞的患者中，Taselisib表现出更高的活性，56.2
12、%的患者表现出ORR，而接受安慰剂的患者中有38%的患者表现出ORR(OR 2.03,95%CI 1.06 3.88,p=0.033)新辅助内分泌治疗的疗程新辅助内分泌治疗的疗程-4个月以上AI继续治疗仍有获益 中位肿瘤体积缩小3个月时为52%，3-6个月为50%，6-12个月为37%，12-24个月为33%新辅助内分泌治疗的疗程-8或12个月AI治疗获益更大 来曲唑治疗时间 A：4个月 B：8个月 C：12个月 2013年St Gallen推荐 专家组成员：新辅助内分泌治疗支持达到最大反应率，超过4-8个月的比例为62%新辅助内分泌治疗疗效替代终点 获得pCR是否意味着获得生存优势？NSAB
13、P B-18/B-27：pCR与OS相关 未达到pCR者预后未必较差pCR可能并不是Non-TNBC 患者很好的预后指标 pCR目前的共识与争议目前的共识与争议 共识 多项研究表明pCR可以预测长期临床疗效 部分人群易获得pCR，甚至是肿瘤生物学特性不佳的人群 争议 pCR定义尚不统一，影响对试验的解读和对比 pCR是否可以作为生存的替代指标尚无定论 未达到pCR者预后未必较差，pCR可能仅是部分类型肿瘤的预后标志 ORR是新辅助内分泌治疗常用的疗效指标 短期新辅助内分泌治疗后ki67 变化和疗效的关系 WSG-ADAPT研究研究 HR+亚方案亚方案 小结 新辅助内分泌治疗的适用于：HR+尤其高表达、HR+伴ki67低增殖、侵袭性小叶癌或HR+年老患者；基与21基因和PAM50的分型可能是区分新辅助内分泌治疗优势人群的更优的方式 新辅助内分泌治疗AI临床反应率优于TAM；氟维司群或内分泌联合靶向治疗，如CDK4/6抑制剂，mTOR抑制剂，PI3K抑制剂等仍在研究中。2013年St Gallen专家组支持新辅助内分泌治疗达到最大反应率，大多数赞成超过4-8个月 未达到pCR者预后未必较差，pCR可能并不是Non-TNBC患者很好的预后指标;ORR可能更适用于评价新辅助内分泌治疗；短期新辅助内分泌治疗后Ki67变化也可作为评价疗效的动态指标
