1、多重耐药细菌的治疗策略多重耐藥細菌之定義l目前沒有正確的定義l但由MDR-TB的定義中可看出端倪lMDR-TB=INH+RIF耐藥性l多重耐藥細菌之定義應該為-l對現行治療指南的藥物最高級藥物產生耐藥性之細菌l醫師因為不會第一線就使用對經驗性治療，死亡率偏高l醫院內必須有治療以外的防治策略，才能有效控制多重耐藥細菌有哪些?lGram-positivelVRElVISA,VRSAlGram-negativelKPC,NDM-1lCarbapenem resistant Acinetobacter,Pseudomonas(葡萄糖非發酵菌)多重耐藥細菌的治療策略：Il先審度該不該治療?l不該治療：V
2、RE,MRSE,沒症狀的菌血症l耐藥機制為何?l換藥?l以原有藥物聯合治療?VRE需不需要治療?Mortality&abscess formation in 106 Wistar rats receiving fecal inoculum into peritoneumperitonitisAbscesses in survivorsMortality(43%)%DaysResults of implanting single bacterial strain to ratsInfect Immun 1976;13:22-6Results of implanting two bacterial
3、 strains to ratsInfect Immun 1976;13:22-6MDR-GPC的治療策略：IIl高階突變：例如VREl直接換成另一族群藥物l低階、漸進性突變：例如MRSA高飄、VISAl高劑量糖肽類藥物l轉換另一族群藥物Vancomycin MIC creep over 5 years,NC,USAGould IM.International Journal of Antimicrobial Agents 2008;31:19.Drug Penetration:%Tissue/Serum61%1640%1120%7Peritoneal fluid 94%1340%1230%6
4、Muscle 104%1577%1120-30%Blister fluid 450%14132%(48-332%)1011%17%4,5Lung alveolar70%1410%90%18%2,3CSF 60%1350%60%87%13%1Bone Linezolid Teicoplanin Vancomycin Tissue 1.Graziani 1988;2.Matzke 1986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Blevins 1984;8.Wilson 2000;9.Stahl 1987;10.
5、Olivier et al.,2006 11.Wise 1986;12.Frank 1997;13.Lovering 2002;14.SmPC;15.Gee 2001;16.Gendjar 2001.Impact of Increasing Vancomycin DosagelRecommended vancomycin trough levell10 15 mg/L or 15 20 mg/LlAchievable by 15 mg/kg ever 12 hourlNeed of a loading dose:25 mg/kgBaddour LM,et al.Circulation 2005
6、;111:e394 434 Gemmell CG,et al.J Antimicrob Agent 2006;57:589 608 Wang JT,et al.J Antimicrob Agent 2001;47:246lHigher trough level?l20 25 mg/L:no outcome differencelMore renal toxicityWysocki M,et al.Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2460 7The Same Problem of TeicoplaninlLess effective if daily do
7、se less than 6 mg/kg.day compared with vancomycinlRecommended trough level:lBacteremia:10 mg/LlInfective endocarditis:20 mg/LHarding I,et al.J Antimicrob Chemother 2000;45:835 41Wilson APR,et al.J Antimicrob Chemother 1996;38:507 21Cepeda JA,et al.J Antimicrob Chemother 2004;53:345 55 lNeed a loadin
8、g doselWhat is the adequate formula?Wang JT,et al.Manuscript preparedSerum Level of TeicoplaninGroup12mg/Kg6 mg/KgConc010203040Time(days)1234567891011121314151612mg/kg q12h x 3 doses,followed by 12 mg/kg 24h x 1 dose6mg/kg q12h x 3 doses,followed by 6 mg/kg 24h x 1 doseMaintenance dose:both 6 mg/kg.
9、dayWang JT,et al.Manuscript preparedVRE,MRSA,VISA的治療l血流及導管感染lDaptomycin(達托黴素)l組織感染l利奈唑胺l替加環素抗格蘭氏陽性球菌之新藥l達托黴素(daptomycin)l菌血症及導管感染治療首選l利奈唑胺(linezolid)及替加環素(tigercycline)l含MRSA,VRE複雜型軟組織感染之首選l新藥均能覆蓋MRSA,MRSE,VRE及萬古黴素高飄現象MDR-GNB的治療策略l必須審度耐藥性機制l耐藥機制為產生有效水解酶l必須更換絕對敏感的抗菌藥物l例如ESBL,AmpC,KPC,NDM-1l耐藥機制不是產生有效
10、水解酶或是多重組合l可以使用聯合治療或改變藥物動力學方式處理l例如MDRPA,MDRABl必須審度需不需要治療Carbapenem resistant GNRMechanisms of Carbapenem ResistancelCarbapenemase hydrolyzing enzymeslPorin loss“OprD”lESBL or AmpC+porin lossCarbapenemase expression in bacteriaWhat might a KPC producer look like?Amikacin32 Rampicillin32 RAmp-sulbactam
11、32 RAztreonam32 RCefazolin32 R Cefepime32 RCefoxitin32 R Ceftazidime32 RCeftriaxone32 RChloramphenicol32 RCiprofloxacin4 RErtapenem8 RGentamicin16 RImipenem16 RLevofloxacin8 RMeropenem16 Rpiper-tazo128/4 RTetracycline16 RTobramycin16 Rtrimeth-sulfa4/76 RMIC(g/ml)MIC(g/ml)CR-GNB之生成原因及感染管制l腸內菌:CREl因產生
12、KPC酶或NDM-1酶而對碳氫霉烯類藥物耐藥l目前這類酶產生的原因尚不清楚l感染管制：嚴格執行接觸隔離l環境菌(葡萄糖非發酵菌):CR-GNFGNBl不是因為產生酶而對碳氫霉烯類藥物耐藥l通常都是經由多個耐藥機制相互累積而演變出碳氫霉烯類藥物之耐藥性l感染管制：嚴格執行接觸隔離+環境消毒CR-AB產生的原因l不動桿菌先天就帶有微弱的碳氫霉烯類藥物之分解酶，此酶一旦暴露於任何抗生素就會自行複製，並增強耐藥性l不動桿菌能吸收其他細菌死後留下的耐藥基因，並將其插在一個20Kb的基因島上，最高紀錄一個島上可插上45個抗藥基因，讓此島增大為86Kbl此基因島尚包括88個ORF，3個第一類integron
13、，2個含重金屬耐藥性的operon，及efflux pump基因小結l腸內菌KPC,NDM-1酶的產生是否跟碳氫酶烯類藥物的使用有關，目前並無文獻證實l不動桿菌對碳氫酶烯類藥物的耐藥性，是源自於自身低度碳氫酶烯類藥物耐藥基因(oxa)自行覆製所致，與碳氫酶烯類藥物的使用無關治療策略l審度需不需要治療?lKPC或NDM-1酶l替加環素lColistinl不動桿菌與銅綠假單孢l仍以泰能為主軸，但以改善藥物動力學因應l聯合治療Increasing imipenem tMIC for low level resistance by extended infusionTherapy for carbap
14、enem-resistant A.baumanniilSuccessful therapy has been reported with colistin,but there is concern over monotherapy with this agent because of poor efficacy in an in vivo pneumonia modellCarbapenem an aminoglycoside may still be effective for infections caused by moderately carbapenem-resistant A.ba
15、umanniilFor strains highly resistant to carbapenems,a combination of rifampicin+carbapenem,tobramycin or colistin may be useful,provided resistance to rifampicin is only moderateMontero et al.J Antimicrob Chemother 2004;54:10851091Mortality in Imipenem-resistant A.baumannii BSIKuo LC.CMI 2007Synergy
16、 between imipenem and sulbactam even when A.baumannii is resistant to both(at 0.5 MIC)Choi JY.CMI 2004Synergy?between meropenem and sulbactam at 1X MICImipenem+sulbactam in murine pneumonia modelPachon-Ibanez ME.AAC 2010Imp mic 32,TMIc=0What treatment options remain?lPolymyxin(colistin)lSulbactam co
17、mbinationslRifampicin/amikacin combinationslTigecyclinelSynthetic peptides(in development)W.-H.Sheng et al./Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70(2011)380386W.-H.Sheng et al./Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70(2011)380386对碳青霉烯高度耐药对碳青霉烯高度耐药(MIC32ug/ml)的鲍曼不动杆菌，亚胺培南与其他抗的鲍曼不动杆
18、菌，亚胺培南与其他抗菌药物已无协同作用菌药物已无协同作用不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率迅速增加CHINET耐药监测显示：不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率迅速上升,3年增加年增加6倍！倍！3810.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-33311.汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-32912.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-3349.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.耐药率(%)呼吸道CRAB是定植還是感染?典型性肺炎與非典型性肺炎肺炎之微生物學診斷l肺泡型肺炎的病原菌來自於口腔，取痰時若自
19、口腔取痰，汙染的機會很高，結果之可信度偏低l侵入型的取痰較為可信，但也必須配合臨床的反應來定奪19位血培養確診之社區型肺炎病患痰、血培養結果比較:IRev Infect Dis 1989;11:586-99Rev Infect Dis 1989;11:586-9919位血培養確診之社區型肺炎病患痰、血培養結果比較:II肺炎鏈球菌社區型肺炎各種診斷方式之敏感性比較Quart J Med 1987;239:195-220使用過抗菌素對肺炎鏈球菌肺炎診斷率的影響呼吸器肺炎時痰培養的可信度l據某一醫院對114位使用呼吸器而往生的病人執行解剖研究發現:1l其中83人有執行肺部解剖,40 人取得陽性培養.
20、l這些陽性培養者肺部都僅有局部、散在性肺泡浸潤.l此現象證實呼吸器肺炎多為散在性浸潤，痰培養要能反應出致病菌，檢體採樣地點一定要正確，盲目的採檢很難採到部位.1Rouby J-J et al.Am J Respir Dis 1992;146:1059-1066.近端取樣定量培養與遠端取樣定量培養在臨床上的價值l近端取樣培養：Endotracheal aspiratel高敏感度,低特異性l遠端取樣培養：BAL;PSB*l高特異性,中等敏感度l痰定量培養無法鑑別細菌定植或是感染Johanson W et al.Ann Intern Med 1972;77:701-706Marik P et al.
21、Chest 1999;115:178-183取得痰培養的邏輯1.每一醫院必須制定治療呼吸器肺炎前痰送培養之內規，規範何種檢體才值得送檢2.呼吸器肺炎的初始治療應依臨床決定何時開始，依醫院內流病調查選擇用藥，切不可等待痰培養結果才開始治療美國胸腔病醫學會對於治療呼吸器肺炎的建議l起始治療必須依據經驗性法則l經驗性治療必須決定於:l肺炎的嚴重程度l肺炎的發生時間l發生肺炎的其他風險因子l治療必須依各醫院的抗藥性資料調整l若欲進行微生物確診工作，必須考量個別病患狀況肺炎之臨床診斷l肺炎的診斷必須要肺部X光檢查出現進行性的浸潤現象(infiltration)，同時合併發燒及相對應之胸部症狀才算。只有極
22、少數例外情況下才會沒有肺部X光的變化，例如極度脫水或白血球極低的情況下才會出現，但這絕對是特例，不可視為常規。l診斷出肺炎後必須先區分是interstitial pattern(間質型)或是alveolar pattern(肺泡型)，後者尚必須區分是社區型或院內型。在等第二張胸片時該做何事？l等，但不上抗生素l有風險，比較有自信的醫師可用此法l等，且用上抗生素三天l持續低度發燒:非肺炎，直接停藥l發燒持續下降：是肺炎，且用對藥，持續現行治療共7-14日l持續高燒：是肺炎，但用錯藥，依治療前痰培養的結果斟酌改抗生素這種發燒型態不是呼吸器肺炎這種發燒型態是呼吸器肺炎這種發燒型態是呼吸器肺炎小結l不動桿菌與銅綠假單孢均會引起嚴重肺炎，死亡率將近七成l長期使用呼吸器，痰中出現不動桿菌或銅綠假單孢，大多為定植，可以不用治療，或僅用三日試驗性用藥l低階碳青霉烯類耐藥，仍可用碳青霉烯類藥物聯合治療；但若為高階耐藥，則必須用非碳青霉烯類藥物聯合治療；但無論低高階，均不建議單藥治療懇請賜教
