1、微量输液泵持续滴注内皮抑素联合放疗治疗肺癌脑转移的临床初步研究脑转移瘤概述n脑转移瘤(brain metastases，BM)是许多恶性肿瘤常见的并发症，在转移性脑肿瘤中，来源于肺者占18-64n肺癌脑转移以腺癌最多见，其次为小细胞肺癌n发生脑转移后如不治疗平均生存时间仅1个月，激素治疗可使生存时间延长至2个月n如何合理治疗脑转移瘤以达到缓解症状，改善生存质量及延长生存期的目的已成为研究的热点。Lemke DMJ Infusion Nurs，2004，27(4)：263-269肺癌脑转移的治疗n手术治疗手术治疗n放疗放疗全脑放疗全脑放疗立体定向精确放疗立体定向精确放疗近距离内放疗近距离内放疗n
2、化疗化疗n分子靶向治疗分子靶向治疗u多数患者无法进行根治性手术u术后患者易于复发和出现其它地方转移u术后患者残疾率和死亡率明显升高n手术治疗局限性n放射治疗u全脑放疗全脑放疗u立体定向精确放疗立体定向精确放疗u近距离内放疗近距离内放疗n全脑放疗全脑放疗uWBRT是目前BM的标准治疗模式，其适应症较宽，适合于多数肿瘤患者，能较快缓解患者颅神经症状。局限性uWBRT主要并发症有恶心，呕吐，头痛，脱发等，生存期较长患者可能出现迟发并发症如顽固性头痛，智力低下。u由于脑组织对放射线较敏感，重要功能区应避免过量照射，从而限制WBRT的放射剂量，而且许多肿瘤特别是腺癌对放射线不敏感，从而导致WBRT治疗后
3、BM复发快，复发率高。n三维适形和调强放射治疗（IMRT)u三维适形和调强放射治疗因为其照射范围较小，靶区剂量均匀，对正常组织受照少等优点成为WBRT后的有效加量放疗，增加了肿瘤的局部控制率。n立体定向放射外科治疗立体定向放射外科治疗(SRT)(SRT)uX-X-刀刀u伽玛刀n125125I I放射粒子内放疗放射粒子内放疗n 肺癌肺癌脑转移脑转移的化疗的化疗u 完全渗透BBB 亚硝脲类、VM-26、topotecan Temozolomid(TMZ)(三代烷化剂)u 部分渗透BBB(化疗药物)脑MBBB部分破坏u 化疗的疗效取决于肺癌组织类型对化疗药物的敏感性，同时也存在血脑屏障对化疗药物的通
4、透性，一般认为化疗适合于颅内多发转移灶，且一般状况良好的患者。n分子靶向治疗EGFR19、21外显子突变外显子突变n 目前脑转移瘤的治疗虽然有手术、化疗、立体定向放射治疗、分子靶向治疗等，但是全脑放疗（WBRT）依然是脑转移瘤（BM）的标准治疗模式。Gaspar LE，et al.Journal of neuro-oncology.2010,96(1):17-32.u重要功能区又不宜过量照射，从而限制WBRT的放射剂量。u许多肿瘤本身存在乏氧现象，对放射线抗拒，从而导致WBRT治疗后BM复发快，复发率高。u脑转移瘤常伴有脑水肿，出现颅高压，而WBRT往往会在一定程度上加重正常脑组织的水肿。n全
5、脑放疗失败的原因：Thomas SR,et al.International journal of nanomedicine.2007,2(1):79-87.n治疗对策u 控制肿瘤u 减轻脑水肿u如何更好地控制肿瘤？1.增加局部剂量2.局部总剂量不变，增加放射敏感性（重点）！n恶性肿瘤的乏氧状态1，肿瘤血管表现为高度无序、迂曲、膨胀、粗细不匀,分支过多等。这种分布状态可导致血流紊乱、缺氧及酸性物质堆积区形成。3，血管通透性增加以及较差的淋巴回流导致肿瘤组织间流体静力压升高，进一步有损于肿瘤的血流灌注。2，管壁细胞间隙增宽,内皮细胞表现为形态异常、重叠生长、突入管腔等,这些改变导致肿瘤血管泄漏增
6、加，间隙压力增大。肿瘤血管的特点乏氧乏氧较差的血流灌注肿瘤组织肿瘤组织肿瘤细胞群肿瘤细胞群内皮细胞群内皮细胞群供氧量和氧消耗量供氧量和氧消耗量内皮细胞较肿瘤细胞的耗氧量更大乏氧乏氧-Geng J.Cancer Res,2001,61(6):2413-2419u如何改善恶性肿瘤乏氧？增殖细胞群乏氧细胞群放射治疗抗乏氧治疗氧传递修饰剂乏氧细胞增敏剂乏氧选择性细胞毒物质抗血管生成血管内皮抑素赫赛汀SU5416沙利度胺Anginex烟曲霉衍生物（TNP-470）格列卫（STI571）爱必妥（C225）贝伐单抗cediranib（AZD2171）l3D-CRTlIMRTlDGRTRadiotherapy
7、orChemotherapy恶性肿瘤u 为什么抗血管生成药物能够改善恶性肿瘤的乏氧？nDC101n赫赛汀nSU5416n沙利度胺nAnginexn烟曲霉衍生物（TNP-470）n格列卫（STI571）n爱必妥（C225）n贝伐单抗ncediranib（AZD2171）u增敏肿瘤血管内皮细胞u促进肿瘤血管正常化1，Cancer Res,2004,64(11):3731-3736.2，J Cell Biochem,2007,101(4)：937-949.3，Nature,2008,453(7193):410-414.4，N Engl J Med,2004,350(23):2335-2342.,机机
8、 理理-Winkler F，Cancer Cell J.2004;6:553-563.u抗血管生成治疗能杀灭分化不成熟的新生血管，保留分化成熟的血管。n肿瘤血管结构正常化n肿瘤血管功能正常化u抗血管生成治疗能阻止血管的渗出，减轻肿瘤水肿，降低组织间隙压力，肿瘤组织间隙压力的下降以及跨血管压力梯度的出现表明肿瘤血管功能趋于正常化。-Jain R K，Science,2005,307(5706):58-62 u肿瘤血管结构正常化肿瘤血管结构正常化u肿瘤血管功能正常化肿瘤血管功能正常化u改善了肿瘤的乏氧改善了肿瘤的乏氧u增加了放疗、化疗的敏感性增加了放疗、化疗的敏感性血管内皮抑素改善乏氧增强放射敏感
9、性u协同效应u时间窗nWinkler等在小鼠脑瘤模型的实验中发现VEGFR2的抗体DC101能诱导肿瘤在一段时间内出现血管系统正常化，从而改善肿瘤乏氧。然而这种效应却是暂时的,呈现出一个给药一周左右内出现“正常化窗口”,即氧分压先上升、后下降,表现为倒U型曲线,若能在“正常化窗口”内给予放疗，其效果会更好。-Winkler F，Cancer Cell J.2004;6:553-563.u时间窗的概念n重组人血管内皮抑素（恩度)是否具有改善乏氧的功能？n重组人血管内皮抑素（恩度)是否具有“时间窗”？uDC101u赫赛汀uSU5416u沙利度胺uAnginexu烟曲霉衍生物（TNP-470）u格列
10、卫（STI571）u爱必妥（C225）u贝伐单抗ucediranib（AZD2171）u重组人血管内皮抑素-Guichun Huang Lung Cancer 72(2011)165171.u恩度能够明显改善Lewis肺癌的乏氧（pimonidazole哌莫硝唑乏氧检测法）u证据1-动物实验u证据2-动物实验u证据3-人体实验u99mTc-HL91 乏氧显像uCT灌注成像蒋晓东等，中华老年医学杂志，2011年第9期蒋晓东等，中华老年医学杂志，2011年第9期蒋晓东等，中华老年医学杂志，2011年第9期蒋晓东等，中华老年医学杂志，2011年第9期n重组人血管内皮抑素（恩度)能改善肺癌组织的乏氧！
11、n重组人血管内皮抑素（恩度)改善乏氧的“时间窗”大约在1周左右。u内皮抑素联合放疗治疗肺癌，内皮抑素应该于放疗的第一周，采用周剂量(1-7d),起到乏氧增敏的作用。u这个方案是最佳吗？问题？问题？蒋晓东蒋晓东 et al.Lung cancer 2011(72):161-172u内皮抑素联合放疗对A549肺腺癌裸鼠移植瘤生长抑制作用的研究l各实验组人肺腺癌A549移植瘤细胞凋亡观察（TUNEL，400）联合治疗组细胞凋亡增加 u 内皮抑素联合放疗对A549肺腺癌裸鼠移植瘤生长抑制作用的研究l不同实验组CD31的表达蒋晓东蒋晓东 et al.Lung cancer 2011(72):161-17
12、2n内皮抑素联合放疗的协同效应除了与其改善乏氧增强放射敏感性有关外可能还与u减少放射治疗后肿瘤血管再生u增加肿瘤细胞和内皮细胞的凋亡相关 n内皮抑素联合放疗的使用方法:1,放疗的第一周，采用周剂量(1-7d),起到乏氧增敏的作用。2，整个放疗过程中连续使用，起协同作用，1+12的作用。n治疗对策n 控制肿瘤n 减轻脑水肿l全脑放疗l适形或调强推量l整个放疗过程中连续使用内皮抑素？u转移性恶性肿瘤的生长必须依靠新的微环境中新生血管提供足够的营养才能实现。u脑转移瘤是一种典型的血管依赖性恶性肿瘤。n转移瘤脑水肿的原因VEGFl恶性肿瘤l脑水肿u恶性肿瘤的侵袭和转移与血管内皮生长因子(VEGF)的过
13、度表达呈正相关。uVEGF是脑转移瘤血管生成、促进转移灶的生长以及加重脑组织水肿的一个重要的因子。nVEGF与脑转移瘤Gerstner ER et al.Nat Rev Clin Oncol.2009,6(4):229-236.nVEGF与放疗的敏感性u放疗能诱导肿瘤细胞VEGF分泌增多u导致肿瘤细胞凋亡减少及新生血管形成u使放疗的敏感性下降蒋晓东蒋晓东 et al.Lung cancer 2010(72):161-172u 控制肿瘤u 减轻脑水肿l全脑放疗l适形或调强推量l整个放疗过程中连续使用内皮抑素n治疗对策u基于血管生成在脑转移瘤的发生、发展过程中的重要作用，放疗联合抗血管生成治疗已成
14、为脑转移瘤治疗的研究热点。l微量输液泵持续滴注内皮抑素联合放疗治疗肺癌脑转移的临床初步研究n研究课题：n内皮抑素的使用方法：u规格：15mg/支，剂型：注射液，保存：28避光保存；u内皮抑素（恩度 7.5mg/m2/d5d的剂量）加入生理盐水配成240ml后注入静脉泵，静脉泵按每小时2ml的速度匀速滴注，每天48ml，可持续维持5天，并与放疗同步。n内皮抑素治疗暂停标准：n内皮抑素恢复治疗的标准：n放疗技术和剂量规定：u全脑采用常规放疗技术，6MV-X线左右对穿等中心照射，3Gy/次，5次/周，共10次。单发病灶局部推量采用精确放疗。n治疗前评估：n治疗过程中评估：n研究治疗完成后的评估：u重
15、复评估上述项目，疗效评估于治疗后13月，采用与治疗前相同的手段进行评估（如头颅MRI），并检测血清VEGF的表达。n主要观察指标：两组患者近期疗效（CR+PR）；n次要观察指标：恩度持续静脉滴注的安全性；原发灶VEGF的表达与疗效的关系；血清VEGF的表达水平及与疗效的关系；脑水肿减轻情况。n观察指标：n伦理批件号：NO20110608（徐州医学院附属连云港医院）n临床试验注册号：NCT 01410370（Clinical Trials.gov)n问题问题1 1：抗血管生成药物为什么选内皮抑素？：抗血管生成药物为什么选内皮抑素？uDC101u赫赛汀uSU5416u沙利度胺uAnginexu烟曲
16、霉衍生物（TNP-470）u格列卫（STI571）u爱必妥（C225）u贝伐单抗ucediranib（AZD2171）l内皮抑素(Endostain)VS l VEGF单抗（AVASTIN）n抗血管生成：单一靶点治疗方法的局限性u目前临床批准用于肿瘤的血管生成抑制剂，其中大部分是阻断血管内皮细胞生长因子（VEGF）的单一治疗方法。如AVASTIN。u然而，随着时间的推移，突变的肿瘤细胞可能会产生过多的血管生成因子，从而对那些阻断单一血管生成因子产生抗性。这一结果和用细胞毒性化学治疗中肿瘤细胞产生“获得性耐药”相类似。因而，在肿瘤的长期治疗中，联合广谱的血管生成抑制剂更加有必要。u内皮抑素可以抑
17、制超过65%不同的肿瘤类型并修饰12的人类基因组的表达，能够下调病理性的血管生成且没有副作用。在人体中，内皮抑素实际上没有什么毒性，每日无间断使用超过3.5年的患者也未发现抗药性。u因而，内皮抑素代表了一类广谱的血管生成抑制剂，在未来可能是可以与其他治疗同时使用的联合用药平台。n问题2：为什么选择持续滴注内皮抑素？n更加广谱的抗血管新生药物、低剂量持续给药将会改善预后 -Judah Folkmann持续给药的概念是使血浆药物浓度持续上升直至药物消除速度与给药速度相等。n临床前研究表明内皮抑素持续给药产生的疗效好于相同剂量的短程静脉给药。Goodman,Alice.Oncology Times.
18、29(2):38-39,January 25,2007.n体外研究结果：n 内皮抑素对A549细胞在常氧和乏氧培养下生长抑制率的影响l内皮抑素具有明显的效应-时间依赖性，而效应-剂量关系并不明显。蒋晓东等，中华老年医学杂志，2011年第9期u Endostatin泵持续给药与注射给药的抗肿瘤效果比较1n体内研究结果：-Kisker O,et al.Cancer Res,2001,61(20):7669-7674.u Endostatin泵持续给药与注射给药的抗肿瘤效果比较2lKuroiwa等在神经母细胞瘤小鼠模型的研究中lEndostatin采用10 mg/kg/d3天，SC，平均抑瘤率为46
19、.4%l而采用皮下药泵连续3天给药，仅使用SC 的1/3的剂量，平均抑瘤率就达到60.7%，显著优于SC组Annals of Oncology 16:16951701,2005n问题3：内皮抑素持续静脉给药的稳定性如何？EndostatinEndostar：更高的稳定性：更高的稳定性u耐酸耐酸(pH 2.5)、耐热、耐热(100)u溶解度高溶解度高:15 mg/mlu非常稳定非常稳定:18 月月 x 4)（注射液）（注射液）nEndostatin采用注射给药与持续给药方式对小鼠肿瘤移植模型的疗效的差异u给小鼠注射Endostatin，2h内Endostatin被清除；而通过微型渗透泵持续给药，
20、能够使血药浓度长时间保持稳定。u血管内皮抑素在药泵中放置7d，其生物活性仍然非常稳定，为长时间持续给药提供了先决条件。u药泵给药以注射给药的1/10剂量就可获得同样的抗肿瘤效果；u在相同剂量情况下,药泵给药方式至少能提高50%的疗效。Kisker O,et al.Cancer Res,2001,61(20):7669-7674.n内皮抑素的 I 期临床研究结果：u 耐受性好：给肿瘤患者长疗程(28d)滴注(2h)恩度，剂量在7.5mg/m2和15mg/m2时，无明显毒性反应，爬升到30mg/m2才出现DLT。杨 林,等.重组人血管内皮抑素I期临床研究.中国新药杂志,2004,13(6):548
21、-553.n内皮抑素持续给药稳定性的实验研究：n结论：短程静脉滴注 VS 持续滴注u广谱的抗血管新生药物内皮抑素，有效剂量内使用微型渗透泵给药能够产生更好的抑瘤效果，并且内皮抑素持续给药有提高药物活性的作用。uContinuous Administration of Endostatin by Intraperitoneally Implanted Osmotic Pump Improves the Efficacy and Potency of Therapy in a Mouse Xenograft Tumor Model.Cancer Research 61,7669-7674,Octo
22、ber 15,2001.uRecombinant human endostatin administered as a 28-day continuous intravenous infusion,followed by daily subcutaneous injections:a phase I and pharmacokinetic study in patients with advanced cancer.Annals of Oncology 16:16951701,2005n课题进展情况：u 从2011年3月1日起到9月1日止，共入组肺癌脑转移瘤患者40例。n随机分组n临床资料：n
23、联合组与单放组患者近期疗效比较：n联合组与单放组治疗前后水肿指数比较：a verse b P=0.08;c verse d Pa verse b P=0.08;c verse d P0.010.01n 联合组与单放组毒副反应比较n典型病例1：李，男，65岁。右肺中分化鳞癌（T3N2M0)放化疗（GP方案）后3月，出现脑转移，原发灶VEGF(+)。放 疗 前放 疗 后 1 月n典型病例2：庄，女，73岁。右肺中分化腺癌（T1N0M0)手术后（没有化疗）2年出现脑转移，原发灶VEGF(+)。放 疗 前放 疗 后 1 月n 典型病例3惠，男，74岁。右肺低分化腺癌（T1N0M1)脑转移，原发灶VEGF(+)。放 疗 前放 疗 后 一 月n 典型病例4齐，男，69岁。右肺低分化鳞癌（T1N2M1)放化疗后 脑转移，原发灶VEGF(-)。放 疗 前放疗后一 月原发灶VEGF的定量检测和/或血清VEGF的检测可能能够预测内皮抑素联合放疗的临床疗效！初步结论：n静脉泵持续滴注内皮抑素联合放疗治疗脑转移瘤，能减轻脑水肿，近期疗效显著，无明显毒副反应。远期效果需进一步研究。
