1、肥胖与2型糖尿病的转化医学研究肥胖率肥胖率:男男10%,女女14%;2+3亿人亿人Lancet 2011;377:557-67超重率超重率:34-35%;14.6亿人亿人+1.7亿儿童亿儿童肥胖流行的病因肥胖流行的病因1.微生物微生物2.表观遗传学表观遗传学3.生育年龄增大生育年龄增大4.肥胖高受孕力肥胖高受孕力5.选择婚配选择婚配6.睡眠剥夺睡眠剥夺7.内分泌紊乱内分泌紊乱8.药源性疾病药源性疾病9.环境温度波动减少环境温度波动减少10.宫内及代间作用宫内及代间作用高能食物高能食物活动减少活动减少二大病因二大病因潜在的十大病因潜在的十大病因遗传学与表观遗传学遗传学与表观遗传学1.肥胖遗传性：
2、肥胖遗传性：40-70%2.肥胖相关的遗传变异：肥胖相关的遗传变异：403.FTO,MC4R4.Epigenetics：DNA methylation,histone modifications,miRNA,非编码非编码RNA.危害性危害性 并发症：心血管疾病并发症：心血管疾病(冠心病、脑卒中、高血压冠心病、脑卒中、高血压)，糖尿病，癌症，其他，糖尿病，癌症，其他(骨骨关节炎，非酒精性肝炎，生殖问题关节炎，非酒精性肝炎，生殖问题)Lancet 2005 早死，死亡率增加：心血管、癌症、其他早死，死亡率增加：心血管、癌症、其他 生活质量下降生活质量下降 劳动力下降劳动力下降 经济负担加重经济负担
3、加重(仅肥胖占仅肥胖占2-6%卫生开支卫生开支)危害性：肥胖危害性：肥胖烟草烟草 Lancet 2009;NEJM 2009,2010BMIBPCholesterolSwinburn et al.Lancet 2011;378:80414(WHO官员科学家官员科学家)降低传染病降低传染病/外伤外伤/烟草烟草/高胆固醇高胆固醇/高血压已有经验，降低肥高血压已有经验，降低肥胖全球没有成功经验。危险因素：肥胖胖全球没有成功经验。危险因素：肥胖烟草；肥胖缩短寿命烟草；肥胖缩短寿命Lancet 2009NEJM 2010NEJM 2010中国：肥胖超重率中国：肥胖超重率 2000(BMI标准不一标准不一
4、)1.超重率超重率:男男27%,女女31%(BMI 25)(Gu et al.Lancet 2005)成年超重成年超重29%2.超重率超重率:23%(BMI 24);肥胖率肥胖率:7%(BMI 28)(Yang et al.Lancet 2008)成年超重成年超重30%3.大城市儿童青少年大城市儿童青少年(7-17岁岁):超重率超重率13%,肥胖肥胖率率8%(Wang et al.Lancet 2005)超重超重21%Science 2010 2010 年国民体质监测公报年国民体质监测公报(第三次国民体质监第三次国民体质监测，测，2011.9.2公布公布)1.全国全国31 个省个省(区、市区、
5、市)459,184 人人2.各年龄段各年龄段人群人群超重肥胖率持续增长超重肥胖率持续增长。2010年年成年人成年人(20-59岁岁)和老年人和老年人(60-69岁岁)的的超重率分别为超重率分别为32.1%和和39.8%，肥胖率分别为肥胖率分别为9.9%和和13.0%。成年超重成年超重42%3.在全球肥胖率排行榜，在全球肥胖率排行榜，中国已跃居第中国已跃居第10名名。中国人中国人10年内的体重增长额相当于西方近年内的体重增长额相当于西方近30年内的体重增长额。年内的体重增长额。中国：人口出生率、死亡率中国：人口出生率、死亡率Birth RateDeath RateBMI and mortalit
6、y in ChinaGu et al.JAMA 2006Similar associations for all-cause,CVD,cancer,and other mortalityNEJM 2011中国和日本中国和日本(respiratory)36%30%联大联大1.四大非传染性疾病四大非传染性疾病:心血管疾病、糖尿病、癌症和心血管疾病、糖尿病、癌症和慢性呼吸系统疾病。四大危险因素慢性呼吸系统疾病。四大危险因素:烟草使用不良烟草使用不良饮食、缺乏体力活动、有害使用酒精饮食、缺乏体力活动、有害使用酒精2.首要死因首要死因:3600万人万人,63%;900万人早死万人早死3.90%早死发生在
7、发展中国家早死发生在发展中国家,多数可预防多数可预防4.数千亿美元损失数千亿美元损失联大全体会议联大全体会议2011.09.19非传染性疾病非传染性疾病 已成为中国人民健已成为中国人民健康的头号威胁康的头号威胁,目前目前患者超过患者超过2.6亿，占人群死因构成的亿，占人群死因构成的85%，疾病负担的疾病负担的69%。非传染性疾非传染性疾病快速增长将造成中国健康劳病快速增长将造成中国健康劳动力供给减少动力供给减少,居民生活质量下居民生活质量下降，社会经济负担加重，成为降，社会经济负担加重，成为经济社会健康发展潜在的巨大经济社会健康发展潜在的巨大障碍，加强非传染性疾病防治障碍，加强非传染性疾病防治
8、已刻不容缓。已刻不容缓。研究投入研究投入:obesity as a top research priority研究投入研究投入美国：美国：肥胖或脂肪相关的NIH基金数目在2005年为111项，2010年则增长至901项。另外，美国NIH基金数目中，肥胖或脂肪研究数目与糖尿病研究数目接近，超过高血压、脑血管病、肝癌等常见疾病。中国：中国：投入肥胖研究的人员、金额均远远落后于这些疾病的研究。Obesity论文论文(web of science)主要内容q 2型糖尿病应进行多因素综合管理q 内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康q 利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益IDF最新数据:糖尿病控制形
9、势依然严峻 糖尿病及其并发症致残、致死率仅次于心脑血管疾病和癌症而居第3位 心血管疾病是糖尿病的主要致死原因，占大约50%3.71亿：2012年全世界糖尿病患病人数:3.71亿7秒：平均每7秒钟就有一个人因糖尿病失去生命460万：每年约有460万人死于糖尿病4650亿$：每年用于糖尿病的医疗花费已经高达4650亿美元中国2型糖尿病患病率上升迅速，高达9.7%1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，全人群糖尿病患病率0.7%1。1994-1995年间全国19省市21万人群糖尿病流行病学调查，25-64岁年龄段糖尿病的患病率为2.5%2。2002年全国营养调查同时调查了糖尿病的流行情况。
10、在18岁以上的人口中糖尿病患病率为2.6%3。2007-08年,在中华医学会糖尿病学分会组织下,在全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。估计我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%4。1.全国糖尿病防治协作组.全国14 省市30 万人口中糖尿病调查报告J.中华内科杂志,1981,20(11):678-683.7.2.全国糖尿病防治协作组.1994 年中国糖尿病患病率及其危险因素J.中华内科杂志,1997,36(6):384-389.3.李立明,饶克勤,孔灵芝等.中国居民2002年营养与健康状况调查.中华流行病学杂志,2005,26(7):478-484.4.Yang Wenying e
11、t al.Prevalence of Diabetes among Men and Women in China.N Engl J Med 2010,362:1090-101.March 25,2010.73.2%糖尿病患者合并慢性并发症中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组.全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析.中国糖尿病杂志,2003,11(4):232-7.2003年，中华医学会糖尿病学分会年，中华医学会糖尿病学分会“糖尿病慢性并发症调查糖尿病慢性并发症调查”进行了十年回顾性调查分析进行了十年回顾性调查分析2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断糖尿病
12、诊断2型糖尿病进展型糖尿病进展的附加因素的附加因素碳水化合物碳水化合物代谢参数代谢参数时间时间糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病葡萄糖葡萄糖糖尿病并发症糖尿病并发症体重体重心血管风险心血管风险低血糖低血糖细胞功能细胞功能Steno-2研究提示:尽早进行多因素干预显著改善2型糖尿病患者预后随访年数HR=0.41(0.25-0.67),P=0.0003心血管事件累积发生率（%）HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015累积死亡率（%）随访年数随访期间累积死亡率随访期间心血管事件累积发生率59%46%HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015强化治疗组常规治疗组强化治疗组常规治疗组
13、Gaede P,et al.N Engl J Med 2008;358:580-91.2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年研究的干预措施在研究开始8年后结束强化治疗包括生活方式、血糖、血压、血脂等多因素干预计划在随机入组后的第4年、第8年和发生60例死亡后三次测定终点指标 复合终点包括：心源性死亡、心肌梗塞、血运重建、卒中和截肢监测指标目标值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.210.0HbA1c(%)7.0血压(mmHg)1.01.3甘油三酯(mmol/L)1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病2.62.07体重指数(kg/m2)24尿白蛋白/肌酐比值(
14、mg/mmol)0男性女性2.5(22mg/g)3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率150国内外指南一致关注综合性糖尿病管理1.Handelsman Y,at el,Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April;2.2010版中国2型糖尿病防治指南.2011 AACE指南：“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标”综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝2010 CDS指南：应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式
15、等治疗措施控制体重是糖尿病管理十分重要的方面！主要内容q 2型糖尿病应进行多因素综合管理q 内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康q 利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益肥胖尤其是内脏型肥胖对健康的不利影响 增加胰岛素抵抗增加胰岛素抵抗 损害细胞功能损害细胞功能 增加心血管疾病风险增加心血管疾病风险Presentation titleSlide no 33Date2型糖尿病人群,肥胖/超重的患病率高于非糖尿病者%2型糖尿病患者中，90%同时合并肥胖/超重体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%1.Mokdad AH,et al.Diabetes Care.2000;23(9):1278-8
16、3;2.Parvez Hossain,et al.N Engl J Med.2007;356(3):213-5;3.China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group.PLoS ONE,2013,8(3):e57319.20072008年,中国成人(20岁),n=46024超重(BMI24,SATFFA和和TG转化转化胰岛素的抑制脂解作用SATVAT酰化刺激蛋白VATSAT糖皮质激素受体VATSATLPL和和TG储存储存11-羟基类固醇脱氢酶VATSAT局部局部EF血管紧张素原VATSAT前脂肪细胞不同前脂肪细胞不同BPIL-
17、6VATSAT炎症心血管风险炎症心血管风险纤溶酶原激活物抑制剂-1VATSAT心血管风险心血管风险瘦素分泌SATVATVAT的中枢神经调节降低的中枢神经调节降低胰岛素敏感性胰岛素敏感性脂联素分泌SATVAT胰岛素敏感性胰岛素敏感性内脏脂肪(VAT)与皮下脂肪(SAT)脂肪细胞的主要特点比较内脏脂肪通过大量游离脂肪酸损害细胞Haber et al 2003;Zraika et al 2002 FFA胰岛素抵抗胰岛素抵抗高甘油三酯血症高甘油三酯血症FFA:游离脂肪酸内脏&全身循环门脉系统短期短期刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌 长期长期损害损害细胞分泌功能细胞分泌功能内脏脂肪增加，胰岛素抵抗程度加重I
18、ndulekha K,Clinical Biochemistry,2011;44:281287内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度Log HOMA-IRLog HOMA-IR（177.8）（259.8）内脏脂肪（cm2）皮下脂肪（cm2）p=0.040p=0.147 研究对象随机从研究对象随机从CURES 研究中选出研究中选出(Chennai Urban Rural Epidemiological Study,India),n=227 内脏脂肪通过内脏脂肪通过CT测定测定Care
19、y VJ.;et al.Am J Epidemiol,1997;145(7):614-9.随内脏脂肪增加，2型糖尿病发生风险增高腰围增大腰围增大(内脏脂肪增多内脏脂肪增多)是是2型糖尿病发生风险增高的重要预测指标型糖尿病发生风险增高的重要预测指标护士健康研究(1986-1994年),n=43581校正年龄、家族病史、吸烟、运动以及饮食因素采用比例风险模型评估连续脂肪分布量的2型糖尿病发生风险变化程度96.424201612840相对风险腰围(cm)1.01.64.68.712.116.722.4Dagenais GR.;et al.Am Heart J 2005;149:54-60.校正相对风
20、险1111.171.161.141.291.271.350.811.21.4心血管死亡心梗全因死亡分层1分层 2分层 3男性女性10398腰围分层(cm)随内脏脂肪增加，心血管事件风险增高HOPE研究,n=8802HOPE:Heart Outcomes Protection Evaluation随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素体重降低10可以带来多重益处-20-30-40-50-60-50-40-30-20-100%全因死亡全因死亡糖尿病糖尿病死亡风险死亡风险肥胖相关肥胖相关肿瘤风险肿瘤风险空腹血糖空腹血糖 1.Williamson
21、 DF,et al.Am J Epidemiol 1995;141:1128-412.Lean MEJ,et al.Diabetic Med 1990;7:228-333.Anderson et al.J Am Coll Nutr 2003;22:3319降低体重可以延长2型糖尿病患者的预期寿命2型糖尿病患者:确诊后第一年，每减少1kg体重，预期寿命增加3-4个月 体重减少10kg预计可恢复大约 35%的预期寿命Lean et al.Diabetes Metab 1990;7:22833从诊断后的预期寿命(年)前12个月体重的减少(kg)内脏脂肪减少可降低心血管代谢危险因子数日本人群,年龄48
22、.010.5岁,BMI 24.22.9 kg/m2,N=2336采用腹部生物电阻抗分析(BIA)技术检测3个代谢危险因子：血压升高(SBP130mmHg 和/或 DBP85mmHg)、血脂异常(空腹或餐后甘油三酯分别1.69或2.27mmol/l 和/或 HDL-C1.04mmol/l)、血糖异常/糖耐量受损(空腹或餐后血糖分别6.1或7.77mmol/l)内脏脂肪堆积而非肥胖显著增加危险因子数内脏脂肪堆积而非肥胖显著增加危险因子数1年后内脏脂肪减少与危险因子数变化显著相关年后内脏脂肪减少与危险因子数变化显著相关直接减少内脏脂肪的治疗可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危险因子直接减少内脏脂肪的治
23、疗可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危险因子Diabetes Care.2007;30(9):2392-4.主要内容q 2型糖尿病应进行多因素综合管理q 内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康q 利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益糖尿病早期治疗药物对血糖、体重及内脏脂肪的作用HbA1c体重体重内脏脂肪内脏脂肪二甲双胍二甲双胍磺脲磺脲(SU)噻唑烷二酮噻唑烷二酮(TZD)DPP-4抑制剂抑制剂GLP-1受体激动剂受体激动剂1.Silvil E,JAMA.2002;287:360-72;2.AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm.End
24、ocr Pract.2013;19:327-36.GLP-1降低体重的作用机制Holst.Physiol Rev.2007;87:140939.胃排空胃排空 胃酸分泌胃酸分泌 饱食感饱食感 饱食信号饱食信号 能量摄入能量摄入胃肠道胃肠道中枢神经系统中枢神经系统原代肝细胞培养,GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性,并增加脂肪酸氧化酶的表达Ben-Shlomo S.,et al.J Hepatol.2011,54(6):121423.脂肪合成关键酶：FAS：脂肪酸合成酶；SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化；转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三
25、酯沉积；脂肪酸氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积；蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。*P0.0001*P0.001*P=0.002*P0.0001*p=0.01脂肪合成关键酶及转录因子表达降低脂肪合成关键酶及转录因子表达降低脂肪酸氧化酶脂肪酸氧化酶CPT1表达增加表达增加脂肪合成酶脂肪合成酶ACC磷酸化磷酸化(失活失活)增加增加脂肪酸合成关键酶脂肪酸合成关键酶FAS表达下降表达下降病例报道:GLP-1RA显著降低肝脏脂肪含量Tushuizen M.E.,et al.Liver International,20
26、06.26:10157.1H MRS:质子核磁治疗前治疗后腹部腹部MRI1H MRS 59岁男性岁男性,2型糖尿病型糖尿病 艾塞那肽艾塞那肽+二甲双胍治疗二甲双胍治疗44周周 腹部腹部MRI和和 1H MRS检测肝脂肪含量检测肝脂肪含量 肝脂肪含量降低肝脂肪含量降低73%肝酶显著改善肝酶显著改善(ALT由由46降至降至20IU/L，下，下降降26IU/L)Daniel JC.,et al.PLoS ONE.2012;7(12):e50117.T2DM合并肥胖、肝脂肪变性合并肥胖、肝脂肪变性 n=25(利拉鲁肽利拉鲁肽6例，艾塞那肽例，艾塞那肽19例例)GLP-1RA治疗治疗6个月个月1H MR
27、S检测肝内脂肪检测肝内脂肪 治疗后肝内脂肪下降治疗后肝内脂肪下降42%患者根据治疗前肝内脂肪含量排列(%)肝内脂肪含量(%)治疗前治疗前治疗后治疗后GLP-1RA显著降低肝内脂肪含量利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积1.Lykkegaard et al.Schizophr Res 2008;103:94103.奥氮平奥氮平/利拉鲁肽利拉鲁肽奥氮平奥氮平利拉鲁肽利拉鲁肽生理盐水生理盐水肠系膜脂肪肠系膜脂肪(g)大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1雌性SD大鼠(n=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用利拉鲁肽能够显著且持久的降低体重Nauck M.,
28、et al.Diabetes Obes Metab.2013;15(3):204-12.LEAD-2研究两年结果体重的变化(kg)利拉鲁肽 1.2mg利拉鲁肽 1.8mg格列美脲安慰剂各组均与二甲双胍联用-4-3-2-10123组织重量的变化(kg)脂肪组织脂肪组织瘦组织瘦组织体重降低的2/3是脂肪组织的减少(利拉鲁肽1.8mg)利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织Jendle et al.Diabetes Obes Metab.2009;11:116372.利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂格列美脲LEAD-2研究研究利拉鲁肽主要减少内脏脂肪数据为均数标准差;*p0.05 vs.格列美脲
29、+二甲双胍;n=160.Jendle et al.Diabetes Obes Metab.2009;11:116372.体内脂肪变化体内脂肪变化DEXA(双能X-线吸收仪)扫描 利拉鲁肽 1.2 mg+二甲双胍利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍-4-3-2-10123体内脂肪变化(kg)-1.6*-2.4*+1.1 kg-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1*-16.4*-4.8-7.8*-8.5*+3.4 内脏脂肪内脏脂肪 vs.皮下脂肪皮下脂肪CT扫描格列美脲+二甲双胍腰围(cm)利拉鲁肽显著减小腰围Nauck et al.Diabetes Ca
30、re.2009;32:8490.0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.51.51.00.5利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲安慰剂*p0.0001 与格列美脲相比LEAD-2研究研究平均值SD基线腰围大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)更多Zinman B,et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1)(Abstract 1894-P).利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关荟萃分析荟萃分析：纳入LEAD1-6,Lira-DPP-4i研究治疗26周的数据利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg安慰剂腰围变
31、化(cm)基线腰围分层基线腰围分层利拉鲁肽治疗3周即显著减少腰围和内脏脂肪 日本日本2型糖尿病伴肥胖患者型糖尿病伴肥胖患者20例例平均平均BMI:28.35.2kg/m2 利拉鲁肽治疗利拉鲁肽治疗206.4天天 治疗前后相比，腰围、腰臀比治疗前后相比，腰围、腰臀比和内脏脂肪面积显著降低和内脏脂肪面积显著降低BMI,体重指数;W/H,腰/臀比;eVFA,评估内脏脂肪面积Inoue et al.Cardiovascular Diabetology 2011,10:1092013AACE最新指南:关注肥胖/超重和GLP-1受体激动剂AACE Comprehensive Diabetes Manage
32、ment Algorithm.Endocr Pract.2013;19:327-36GLP-1RA GLP-1RA AACE:美国临床内分泌专家协会推荐GLP-1受体激动剂作为仅次于二甲双胍的优先用药选择,以及二甲双胍联合用药的首选;阐明GLP-1受体激动剂疗效好、临床获益多、不良反应少。将肥胖/超重治疗列为糖尿病前期人群的一线治疗,强调减轻体重也可以降低血糖;糖尿病药物治疗，强调应首选体重增加危险低的药物。65减重手术减重手术可调节胃束带手术Banding袖状胃切除术Sleeve胃肠绕道手术Gastric Bypass胆胰分流术BPD体重指数的变化体重指数的变化糖化血红蛋白的变化糖化血红蛋白的变化总结q2型糖尿病多因素综合管理势在必行；q内脏脂肪具有多重心血管代谢危害，是2型糖尿病发生发展的显著危险因素q利拉鲁肽显著降低体重，主要减少内脏脂肪，为2型糖尿病患者带来降糖之外的更多获益；是AACE推荐的优先用药选择；
