1、1.00.80.60.40.20051015202530MonthsSurvival distribution functionSchiller JH,et al.N Engl J Med 2019;346:928l靶向治疗靶向治疗(Targeted Therapy;Novel Agent)(Targeted Therapy;Novel Agent)主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶酶(表皮生长因子受体表皮生长因子受体-酪氨酸激酶酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物为了与传统的细胞毒药物(cy
2、totoxic drugs)(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药制药(cytostatic drugs)(cytostatic drugs)进展进展进展进展随随机机单用安慰剂单用安慰剂治治疗疗疗疗后后筛选筛选吉西他滨吉西他滨 1250mg/m2(d1,8);顺铂顺铂 75mg/m2 OR 卡铂卡铂 5AUC(d1);Tarceva 150mg/day(d1527)MO18633安慰安慰剂剂Tarceva 150mg/day11PD吉西他滨吉西他滨+顺铂或卡铂顺铂或卡铂(6周期周期)+安慰剂安慰剂吉西他滨吉西他滨+顺铂或卡铂顺铂或卡铂
3、(6周期周期)+Tarceva(d1527)PD研究研究结结束束亚亚洲洲初治初治IIIb/IV期期 NSCLC(n=150)GC-厄洛替尼厄洛替尼(n=76)GC-安慰剂安慰剂(n=78)皮疹相关事件皮疹相关事件66%35%腹泻腹泻20%15%中性粒细胞减少中性粒细胞减少20%15%贫血贫血8%6%血小板减少血小板减少5%5%恶心恶心3%8%中位生存时间中位生存时间NRNR HR 0.57(95%CI 0.38;0.84),厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼+紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂 随随机机厄洛替尼厄洛替尼 初治初治从不从不/曾轻度吸烟曾轻度吸烟*IIIb/IV IIIb/IV 期肺腺癌期肺腺癌
4、 PS 01PS 01PI:Prof P Jannel正进行，正进行，期随机研究期随机研究l主要终点：主要终点：TTPTTP l次要终点：次要终点：RRRR及及TTP TTP 与与EGFR EGFR 和和K-ras K-ras 突变的关系突变的关系l抗血管生成治疗是目前最引人瞩目的热点抗血管生成治疗是目前最引人瞩目的热点l针对针对VEGFVEGF的单克隆抗体的单克隆抗体贝伐单抗贝伐单抗(Avastin)(Avastin)是第一个是第一个被证实联合化疗在被证实联合化疗在NSCLCNSCLC中具有生存优势的靶向药物中具有生存优势的靶向药物 Sandler A,NEJM 2019RANDOMISEP
5、aclitaxel 200mg/m2Carboplatin AUC=6q 3 weeks x 6 cyclesPC x 6 cycles+Avastin 15mg/kgq 3 wks to PDlEligibilitynon-squamousno haemoptysisno CNS metastaseslStratification variablesRT vs no RTstage IIIB or IV vs recurrentwt loss 5%vs 5%measurable vs non-measurable1.00.80.60.40.20Avastin+CPCP061218243036
6、MonthsProbability 52%22%44%17%12 mo.24 mo.HR:0.77(0.65,0.93)Avastin significantly improvesoverall survival:E4599Sandler A,NEJM 2019lTwo-stage designInitially,210 patients were randomised to one of the three arms(1:1:1)following assessment,1:1 randomisation continues to the CG-alone plus one CG+Avast
7、in armno crossover allowedlCisplatin 80mg/m2 i.v.every 3 weeks;gemcitabine 1,250mg/m2 days 1 and 8 every 3 weekslPrimary endpoint:overall survivallSecondary endpoints include progression-free survival and response ratePreviously untreated,stage IIIb,IV or recurrent NSCLC(n=830)PDPDCG alone 6Avastin
8、7.5mg/kg every 3 weeks+CG 6Avastin 15mg/kg every 3 weeks+CG 6C225C225联合联合DDP/NVBDDP/NVB与单用与单用DDP/NVBDDP/NVB治疗治疗EGFREGFR表达阳性的表达阳性的 晚期晚期NSCLCNSCLC一线治疗的随机一线治疗的随机期研究期研究A组组(CV+C225)B组组(CV)P亚裔亚裔(n=121)17.6月月20.4月月0.4992腺癌腺癌(n=412)12.0月月10.2月月 0.0673鳞癌鳞癌(n=347)10.2月月8.9月月0.0567中期中期PFSPFS的趋势的趋势 HR HR0.760.7
9、6 P P0.1970.197生存期无显著差异生存期无显著差异 HR HR1.071.07 P P0.810.81凡德他尼凡德他尼CPCP(n(n56)56)CPCP(n(n52)52)T:200mg/m2C:AUC=6I:10 or 20mg/kgNSCLC初治初治IIIb/IV 期期PS 0-1随机随机标准两药联合化疗标准两药联合化疗 3 周期周期而后而后治疗直至进展治疗直至进展进展后治疗不限进展后治疗不限n主要终点主要终点:总生存总生存n2019年年2月至月至2019年年5月已入组约月已入组约600例患者例患者n随访期：计划随访期：计划2年年n2019 ASCO 报告初步结果报告初步结果
10、1st line maintenance n主要终点主要终点:总生存总生存n预计入组预计入组400例例n2019年启动，预计年启动，预计2009年完成年完成1st line maintenance CRPRSD250mg/日日1:1eortc.org入组条件入组条件n年龄年龄18岁岁n书面知情同意书面知情同意n组织学组织学/细胞学细胞学n证实证实NSCLCnIIIb或或IV期期n均接受过化疗均接受过化疗n距离上次化疗距离上次化疗21天以上天以上末次化疗末次化疗是否复发是否复发N=173维持治疗组维持治疗组N=62复发治疗组复发治疗组N=111吉非替尼吉非替尼250mg/d直至出现直至出现:n不
11、能耐受不能耐受的毒性的毒性n疾病进展疾病进展n死亡死亡AII 037,CCO 2019 ACOS/CSCO年会专刊年会专刊选择选择2019.10-2019.4间协和间协和医院的患者进行回顾性研究医院的患者进行回顾性研究AII 037,CCO 2019 ACOS/CSCO年会专刊年会专刊易瑞沙(吉非替尼)用于晚期NSCLC维持治疗随机双盲对照研究 Sequential Tarceva in unresectable NSCLCTITAN oroff study(n850)Chemotherapy nave stage IIIb/IV NSCLCPlanned n=1700Non-PD1:14 c
12、ycles of first-line standard platinum-based doubletPDPlaceboPDOff studyTumour samples(mandatory)Stratify by EGFR protein expression(IHC)resultsTarceva150mg/dayPDOff studyPrimary endpoint=PFS:all patients(25%PFS);HER1/EGFR IHC+ve tumours(30%PFS)EGFR-TKI与化疗同步联合不能改善总生存期，但在特定的与化疗同步联合不能改善总生存期，但在特定的亚组患者（不
13、吸烟）可以提高生存获益。亚组患者（不吸烟）可以提高生存获益。抗抗VEGF单抗联合化疗一线治疗单抗联合化疗一线治疗NSCLC优于单纯化疗。优于单纯化疗。抗抗EGFR单抗联合化疗一线治疗单抗联合化疗一线治疗NSCLC优于单纯化疗优于单纯化疗(ESCAPE,CP-751,PF-676,ZACTIMA,ect)EGFR-TKI一线后维持治疗在腺癌患者中生存获益。一线后维持治疗在腺癌患者中生存获益。结论：结论：可以对一线非鳞癌可以对一线非鳞癌NSCLCNSCLC进行更深入进行更深入期临床观察期临床观察l放疗是不可手术或局部晚期放疗是不可手术或局部晚期NSCLCNSCLC患者的标准治疗，但部分患者容易复发
14、患者的标准治疗，但部分患者容易复发l临床前研究显示，临床前研究显示，C225C225通过对通过对EGFREGFR信号通路的抑制，能够发挥放疗增敏作用信号通路的抑制，能够发挥放疗增敏作用随机随机主要终点：主要终点：3-43-4级不良反应级不良反应次要终点：次要终点：PFSPFS、TTFTTF、OSOS、RRRR一线一线EGFR-TKIEGFR-TKI靶向治疗的决策思考靶向治疗的决策思考l在哪些患者中更有效在哪些患者中更有效?临床临床(女性女性 腺癌腺癌BACBAC不吸烟不吸烟)生物学生物学(EGFR(EGFR表达表达,突变突变,拷贝拷贝)l哪些患者更需要哪些患者更需要低毒低毒?作作 者者药药 物
15、物例数例数ORRORRDCRDCRPFSPFSMSTMSTPSPS改善改善1y-OS%1y-OS%不良反应不良反应KobayashiKobayashi(日日)gefigefi 29/3029/30Poor PSPoor PSEGFREGFR突变突变平均年龄平均年龄7272岁岁腺癌腺癌27/2927/2966%66%90%90%9.3mo9.3mo17.8mo17.8mo79%79%73%73%-MoiseyenkMoiseyenko o(俄俄)gefigefi-6/526/52非鳞癌非鳞癌EGFREGFR突变突变67%67%100%100%TTP TTP 8.0mo8.0mo-gr 1-2 g
16、r 1-2 皮疹皮疹4/64/6gr 3 gr 3 皮疹皮疹2/62/6WislezWislez(法法)gefigefi65/8865/88腺癌腺癌支气管肺泡癌支气管肺泡癌-3.21m3.21mo o-OS 14.0moOS 14.0moBesseBesse(法法)erloerlo(正进正进行行)4141正在正在/过去吸烟者：过去吸烟者：根据不良反应追加剂量根据不良反应追加剂量最高为最高为 300mg/d300mg/d；不吸烟不吸烟(NS)(NS)者：者：固定剂量固定剂量150mg/d150mg/d-NS:92%NS:92%C/FS:88%C/FS:88%-(8wks)NPR(8wks)NPR
17、 59%59%其中：其中：C/FS 50%C/FS 50%NS 67%NS 67%gr 3/4 TRTgr 3/4 TRT；MerimskyMerimsky(以色列以色列)erloerloTRUSTTRUST亚组亚组451451平均年龄平均年龄7878岁；岁；从不从不/正在或过去正在或过去/状况状况不明吸烟人数：不明吸烟人数：30%/69%/1%30%/69%/1%；高加索高加索/亚洲亚洲/其他：其他：76%/15%/9%76%/15%/9%-54%54%16.4wks16.4wks-3-5 gr AEs 3-5 gr AEs 49%49%gr 1 TRT 7%gr 1 TRT 7%死于死于T
18、RT TRT 1%1%RajdevRajdev(美美)erloerlo28/3028/30ECOG PS 0-3ECOG PS 0-3平均年龄平均年龄78.278.2岁岁150mg d150mg d1-141-14;200mg d;200mg d15-15-正在正在/过去吸烟者占过去吸烟者占 63%63%RR RR 10.4mo10.4moSD SD 5.29mo5.29mo40%40%(PR 3;SD(PR 3;SD 9)9)SmokerSmoker：PR 3/3PR 3/3SD 7/9SD 7/9-5.57mo5.57moPS1:11PS1:1.PS1:1.77mo77mo-35.9%35
19、.9%-多因素分析示，多因素分析示，PFS与无与无KRAS突变、非粘液性支气管肺泡癌相关；突变、非粘液性支气管肺泡癌相关；OS与与PS2、无、无KRAS突变、突变、EGFR多倍体多倍体/扩增或突变、皮疹相关。扩增或突变、皮疹相关。lStratified by:centre;disease stage;PS;intent to use palliative radiotherapy lPrimary endpoint=1-year survival ratelStatus:ongoing planned n=664MO17591(phase III)*Treatment beyond progr
20、ession is permittedPreviously untreated,stage IIIb/IV NSCLC,unsuitable for chemotherapyUp to 24 months*Tarceva 150mg/dayPlaceboUp to 24 months*1TOPICAL:first-line Tarceva in patients unsuitable for chemotherapy2PI:Dr Siow Ming Lee(UK)Tarceva as a single agentor intercalated with chemotherapylPrimary
21、 endpoint=PFS at 6 monthslStratified by:number of positive HER1/EGFR tests(1/2);smoking status(current/former/never);PS(0/1,2);stage(IIIb/IV)lStatus:ongoing planned n=140Tarceva+carboplatin+paclitaxelTarcevaChemotherapy-nave stage IIIb/IV NSCLCPS 02EGFR IHC+ve orFISH+veTarceva150mg/dayPDPDPI:Karen K
22、elly MDOSI-774-203(phase II):Tarceva 150mg/day d215,carboplatin+paclitaxel d1 q21 days,four cyclesTarceva versus vinorelbine in elderly patientslPrimary endpoint=RR and DCR lSecondary endpoints:toxicity;QOL(FACT-L and LCS);OS;PFSlStatus:planned to start June 2019Tarceva Previously untreated advanced
23、 NSCLC,age 70 years(n=106)VinorelbinePhase II study(Taiwan):Tarceva 150mg/day;Vinorelbine 60mg/m2(d1 and 8,every 3 weeks)FIELT:First-line Tarceva in patients with EGFR mutationsPreviously untreated,stage IIIB/IV NSCLCEGFR mutation(FFT)To progression or toxicitylPrimary endpoint=PFS at 3 monthslSecon
24、dary endpoints=quality of life(FACT-L);value of PET scan as an early predictor of response and clinical benefitlStatus:ongoing planned n=50PI:Prof J de Greve(Belgium)Tarceva 150mg/dayMO19183(phase II)Tarceva in women with previously untreated lung adenocarcinomaPreviously untreated women with stage
25、IIIb/IV adenocarcinoma(non/former-smokers)To progression or toxicitylPrimary endpoint=response rate in patients with EGFR mutations versus EGFR WT lEGFR and K-ras sequencing to be performed on all patientslStatus:complete(n=75)TarcevaPI:Professor P JnnePhase II trial:Tarceva 150mg/day(continuous)EGF
26、R TKI一线治疗晚期一线治疗晚期NSCLC有效安全有效安全(期临床试验期临床试验)EGFR突变、突变、FISH阳性和不吸烟患者可从阳性和不吸烟患者可从EGFR-TKI一线治一线治疗中获得更大的生存受益疗中获得更大的生存受益 一线一线EGFR-TKI适用人群适用人群 老年老年 PS差差 BAC EGFR突变突变 不愿接受化疗不愿接受化疗 不能耐受化疗不能耐受化疗 不吸烟不吸烟 l分子靶向药物与化疗联合作为一线治疗已成为目前和未来分子靶向药物与化疗联合作为一线治疗已成为目前和未来研究的热点和趋势，在阳性结果给了我们更多希望的同时，研究的热点和趋势，在阳性结果给了我们更多希望的同时，阴性结果则让我
27、们更理性和科学，而困惑和难以解释的结阴性结果则让我们更理性和科学，而困惑和难以解释的结果对我们才是最大的挑战。阳性亦好，阴性也罢，均不能果对我们才是最大的挑战。阳性亦好，阴性也罢，均不能一概而论，也许这才是靶向药物治疗的真谛。只有确实发一概而论，也许这才是靶向药物治疗的真谛。只有确实发现这些靶向药物作用的目标人群，结果才有真正的意义和现这些靶向药物作用的目标人群，结果才有真正的意义和价值。价值。l我们相信，随着临床医生对分子靶向药物实践和认识的提我们相信，随着临床医生对分子靶向药物实践和认识的提高，以及试验性临床研究结果的出现，在更加理性科学的高，以及试验性临床研究结果的出现，在更加理性科学的基础上，分子靶向药物在基础上，分子靶向药物在NSCLC一线治疗中的作用将发挥一线治疗中的作用将发挥得更高效、更广泛。我们期待一线治疗的平台期即将告别得更高效、更广泛。我们期待一线治疗的平台期即将告别过去，走向未来。过去，走向未来。
