1、从临床研究到临床实践晚期NSCLC一线方案的选择检测技术发展使肿瘤治疗趋于精准Presented By Enriqueta Felip at 2019 ELCCAnne S,et al.J Thorac Oncol 2019;11(5):613-638 现在选择少：手术，放疗，化疗 肺癌：力比泰治疗非鳞非小细胞肺癌靶向驱动基因变异以病理为指导的治疗以疾病为指导的治疗以分子检测为指导的治疗临床肿瘤学分子肿瘤学病理肿瘤学精准医学肺腺癌靶向驱动基因研究现状（截止2019年）新药研发使晚期NSCLC治疗选择多样化化疗靶向治疗免疫治疗Wan-Ling Tan,et al.Lancet Oncology
2、2019;17:e347-62K Politi,et al.Clin Cancer Res 2019;21(10):2213-20第一步：组织分型第二步：分子分型里程碑式的研究（1）-JMDB非鳞癌患者生存时间(月)生存率 校正后HR(95%CI):0.81(0.70,0.94)力比泰/顺铂 健择/顺铂11.8(10.4,13.2)10.4(9.6,11.2)中位OS(95%CI)，月1.00.80.60.40.20.00612182430鳞癌患者生存时间(月)生存率校正后HR(95%CI):1.23(1.00,1.51)9.4(8.4,10.2)10.8(9.5,12.1)中位OS(95%C
3、I)，月1.00.80.60.40.20.00612182430JMDB研究开启晚期NSCLC依据组织学分型治疗的时代Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2019;26(21):3543-51贝伐单抗禁用于鳞癌化疗贝伐单抗只用于晚期非鳞患者在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此后期研究入组标准排除鳞癌患者Johnson DH,et al.J Clin Oncol.2019;22(11):2184
4、-91Alan Sandler MD,et al.N Engl J Med 2019;355:2542-50Luis Paz-Ares,et al.Lancet Oncol 2019:13:247-55ECOG 4599关键排除标准BEYOND关键排除标准组织学类型以鳞癌为主组织学类型以鳞癌为主咯血（咯血量每次至少1/2茶匙）咯血（3个月内咯血量至少1/2茶匙）凝血功能障碍或正接受抗凝治疗凝血功能障碍或正接受抗凝治疗药物不能控制的高血压药物不能控制的高血压心血管疾病侵犯大血管CNS转移CNS转移索拉非尼禁用于鳞癌索拉非尼用于NSCLC治疗的探索研究于2019-2-18宣布提早终止中期分析没有生
5、存获益(10.7m vs.10.6m)，而索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR 1.85)鳞癌非鳞癌Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2019;28(11):1835-1842国内外指南均强调组织学类型对晚期NSCLC治疗选择很重要Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2019;26(21):3543-51ohnson DH,et al.J Clin Oncol.2019;22(11):2184-91Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2019;28(11):1835-18421、Gregory A
6、,et al.Journal of Oncology Practice 2019;12:90-942、Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009;27(36):6251-66.3、NCCN Guideline 2019 V4.4、石远凯等，中国肺癌杂志 2019;19(1):1-14 疗效：培美曲塞对非鳞癌疗效更优 毒性：在接受贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者中可发生潜在致命性大出血 索拉非尼禁用于鳞癌客观缓解率Mok et al,N Engl J Med 2009;361(3):947-57.Gefitinib Carboplatin/paclitaxelEGFR M+o
7、dds ratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001 EGFR M-odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013 总体反应率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%里程碑式的研究（2）-IPASSIPASS研究开启晚期NSCLC依据分子分型治疗的时代中国EGFR基因突变检测率提高Xue C,et al.Lung Cancer 2019;77:371-375.Yatabe Y,et al.J Thorac Oncol 2019;10:438-445.2019年调研结果12
8、,086位患者记录9个城市2019年的调研结果987位患者记录12个城市EGFR基因突变检测率(%)2019年LUCAS研究结果932位患者记录12个城市2019年LUCAS研究对全国12家综合医院/专科医院进行横断面调查，共纳入897例患者病例2019NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径NCCN guideline NSCLC 2019.V4明确组织学分型明确分子分型从临床研究到临床实践晚期鳞状NSCLC一线治疗选择健择/顺铂一线治疗晚期NSCLC鳞癌疗效卓越方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09
9、健择/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43健择/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68WCLC 2009-Tien Hoang,et al.Abstract#PD6.4.1.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2019;26:3543-3551.Scagliot
10、ti GV,et al.The Oncologist 2009;14:253-263.ECOG 1594回顾性研究PFSP=0.0021.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10612182430 mPFS 95%CICP 4.4月 4.1-4.9 CG 5.5月 4.6-5.9校正HR：1.3695%CI：1.12-1.65时间(月)JMDB鳞癌亚组校正后HR(95%CI):1.23(1.00,1.51)9.4(8.4,10.2)10.8(9.5,12.1)中位OS(95%CI)1.00.80.60.40.20.00612182430Brodowicz T et al,Lu
11、ng Cancer 2019;52:155-163.KPS80:n=99 KPS80:n=107HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)全程(始于诱导)维持(始于维持)整体研究维持治疗期研究终点GEM组（138例）BSC组（68例）P 值GEM组（138例）BSC组（68例）P 值TTP6.6（5.9-7.2）5.0（4.5-5.7）0.0013.6(2.8-4.1)2.0(1.6-2.6)80分患者OS*该研究中一线诱导治疗阶段鳞癌患者比例为42.3%，健择继续维持治疗阶段
12、鳞癌患者比例为42%健择同药维持治疗显著延长患者PFSProl M,et al.J Clin Oncol.2019;30(28):3516-24.进展后结束健择/顺铂4周期化疗观察，N=155健择，N=1541.25g/m2D1/8,q3wDCR随机N=464PD厄洛替尼，N=155 150 mg力比泰 PD力比泰 PD力比泰 ABC主要终点：PFS次要终点：OS、毒性反应和症状控制 IFCT-GFPC 05022019NCCN指南推荐健择同药维持治疗晚期肺鳞癌NCCN guideline NSCLC 2019.V4Yang et al.2019 ESMO Abstract 1256P III
13、B/IV 期NSCLC未经针对转移性疾病的治疗a ECOG PS 0-1N=120白蛋白紫杉醇135 mg/m2 d1,8+卡铂 AUC 5 d1q3w健择1250mg/m2 d1,8+卡铂 AUC 5 d1q3wnab-PCGCP值ORR 46.3%30.4%0.085PFS(month)5.7 4.80.657OS(month)11.914.40.970AE白细胞减少症中性粒细胞减少症41.7%70.0%17.2%42.2%0.0100.010结论未证实白蛋白紫杉醇疗效优于健择白蛋白紫杉醇组的白细胞和中性粒细胞减少发生率高于健择组PDCTONG 1002研究未证实白蛋白紫杉醇一线疗效优于健
14、择白蛋白紫杉醇在中国肺鳞癌患者中的II期研究2019东亚鳞癌患者真实临床实践晚期鳞癌患者一线治疗方案以健择/铂类方案为主一项在2019-2019年台湾登记的2790例晚期NSCLC鳞癌患者的真实临床实践 一线治疗接受标准含铂化疗的晚期NSCLC鳞癌患者为983例0.000.20.40.60.81.01224364860化疗非化疗P0.001时间(月)0.000.20.40.60.81.01224364860铂类非铂类P5拷贝)从临床研究到临床实践晚期非鳞NSCLC一线治疗选择野生型？突变型？EGFR野生型患者：化疗疗效优于TKIDELTA多西他赛(n=90)：中位2.9个月厄洛替尼(n=109
15、)：中位1.3个月04 8 12 16 20 24 28 32 36 400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010时间(月)01234567时间(月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.6995%CI:0.52-0.93P=0.014多西他赛(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月TAILORPFSOkano,et al 2019 ASCO Abstr 8006.Garassino,et al 2019 ASCO Abstr.LBA7501Zhou Q,et al.2019 WCLC O15.0
16、7.010203040020406080100PFS时间(月)力比泰(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.5195%CI:0.36-0.733P0.001CTONG0806Lee.et al.JAMA 2019;311(14):1430-1437.0.11.01011.5710.906.8110.648.1211.676.5611.6611.4510.62100123851575271172011090767371069121752711918109109817561.24(0.94-1.64)2.85(2.05-3.98)0.50(0.25-0.97)1.
17、25(0.88-1.78)1.42(0.82-2.47)2.07(1.58-2.71)0.56(0.28-1.13)1.39(1.06-1.82)1.45(1.09-1.94)1.96(1.37-2.78)1.41(1.10-1.81)INTEREST 2019,2019IPASS 2009,2019ML20322 2019 TITAN 2019First-SIGNAL 2019TORCH 2019KCSG-LU08-01 2019TAILOR 2019DELTA 2019CTONG-0806 2019总体 I2=79.1%;P0.001数据来源TKI化疗EGFR野生型，例数PFS HR(95
18、%CI)倾向TKI倾向化疗权重，%2019 JAMA 荟萃分析TKI 治疗野生型患者显著增加41%的疾病进展风险一线“尝试”EGFR-TKI 显著增加疾病进展风险化疗是晚期野生型或未知型NSCLC一线标准方案1、Gregory A,et al.Journal of Oncology Practice 2019;12:90-942、Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009;27(36):6251-66.3、NCCN Guideline 2019 V4.4、石远凯等，中国肺癌杂志 2019;19(1):1-14ASCO2019指南考虑用EGFR TKI进行一线治疗的非小细
19、胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFR TKI还是一线使用化疗药物治疗 ESMO2019指南进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测在疾病进展时应考虑重新检测应当系统检测EGFR/ALK在晚期非鳞非小细胞肺癌患者组织中进行标准检测I,A.NCCN2019指南对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出“多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”中国晚期原发性肺癌诊治专家共识2019版对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌推荐进行EGFR/ALK检测EGFR敏感突变阴性或突变状况未知的患
20、者，首选化疗目前晚期非鳞癌TKI使用趋于规范治疗方案突变阳性 野生型 状态未知EGFR-TKI 166（53%）24(3%)120(39%)Xue C,et al.Lung Cancer 2019;77:371-375.Yatabe Y,et al.J Thorac Oncol 2019;10:438-445.治疗方案突变阳性 野生型 状态未知EGFR-TKI 205（92%）6(3%)12(5%)2019年的调研结果2019LUCAS研究真实世界中晚期NSCLC一线TKI治疗情况突变未知型晚期非鳞患者一线尝试TKI的比例显著降低 晚期非鳞NSCLC化疗方案的选择-疗效Treat J et a
21、l.Lung Cancer 2019;76(2):222-7晚期非鳞NSCLC患者一线化疗方案比较：力比泰疗效更优全组非鳞癌组鳞癌组健择-顺铂紫杉醇-卡铂长春瑞滨-顺铂 晚期非鳞NSCLC化疗方案的选择-安全性Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2019;26(21):3543-51.Hanna N,et al.J Clin Oncol 2019;22:1589-1597.中性粒细胞减少p.001贫血P=.001血小板减少P.001白细胞减少P=.019恶心P=.004呕吐p=1.0脱水(任何分级)P=.075脱发(任何分级)P.001疲乏P=.143发热性中性粒
22、细胞减少P=.002JMDB研究：力比泰/顺铂显著低于健择/顺铂JMEI研究：力比泰显著低于多西他赛贫血P=.99中性粒细胞减少p.001发热性中性粒细胞减少p.001中性粒细胞减少合并感染P=.004血小板减少P=.116恶心P=0.57呕吐P=.72肺部疾病P=NA脱发(任何分级)P.001疲乏P=.99体重减轻P=NAALT升高P=.028腹泻P=.069感觉神经异常P=NA口腔炎P=.99皮疹P=1.00水肿P=NA力比泰安全性更好Paz-Ares LG,et al.J Clin Oncol.2019;31(23):2895-902.力比泰持续治疗进一步改善晚期非鳞NSCLC生存13.
23、9 vs 11.0月P=0.019516.9 vs 14.0月P=0.0191自随机化起自开始治疗起目前晚期非鳞癌化疗一线方案以培美曲塞方案为主Xue C,et al.Lung Cancer 2019;77:371-375.2019年的调研结果2019LUCAS研究培美曲塞是目前晚期非鳞NSCLC临床第一化疗用药吉西他滨是当时晚期NSCLC临床第一化疗用药真实世界中晚期NSCLC化疗方案的选择研究患者人群TKI病例数PFS(月)OS(月)TKI化疗HR(95%CI)TKI化疗HR(95%CI)III期临床中EGFR突变亚组人群IPASS亚裔、不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.6
24、4)21.621.90.78(0.50-1.20)First Signal韩裔、不吸烟G428.06.30.61(0.31-1.22)27.225.60.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的III期临床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.52(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065ENSURE亚裔E21711.0
25、5.50.34(0.22-0.51)26.325.50.91（0.63-1.31）EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung 3高加索裔、亚裔A34511.16.90.58(0.43-0.78)28.228.20.88（0.66-1.17）Lux-lung 6亚裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)23.123.50.93（0.72-1.22）EGFR突变型晚期非鳞患者一线TKI治疗PFS更长1.Mok,et al.NEJM 2009;2.Han et al.JCO 2019.30(10)
26、.3,Maemondo,et al.NEJM 2019;4.Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2019;5.Zhou,et al.Lancet Oncol 2019;6.Wu YL,et al.Ann Oncol.2019.7.Rosell et al.Lancet Oncol 2019.8.CH Yang,et al.Lancet Oncol.2019.9.Wu YL,et al.Lancet Oncol 2019,15.10.BJ.Solomon,et al.NEJM 2019晚期非鳞癌靶向治疗发展迅速2009An and Wu.PLoS ONE 2019 ALK-
27、TKI研发公司作用靶点可逆/不可逆AP26113AriadEGFR/ALK双靶点可逆CO-1686ClovisEGFR不可逆AZD9291Astra ZenecaEGFR不可逆EGF816NovartisEGFR不可逆ASP8273AstellasEGFR不可逆目前正在研究的第三代EGFR抑制剂第三代EGFR-TKI一线治疗疗效值得期待J Clin Oncol 33,2019(suppl;abstr 8000)FLAURA研究：AZD9291对比吉非替尼或者厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的随机对照III期研究18岁（日本 20岁）初治肺腺癌局部晚期/转移性EGFR Ex19de
28、l 或L858RPS:0-1R1：1AZD929180 mg qdgefitinib250 mg ORerlotinib150 mgPD或符合终止标准PD或符合终止标准TIGER-1研究：rociletinib vs 厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的随机对照/研究18岁（日本 20岁）未接受TKI治疗局部晚期/转移性NSCLCEGFR 敏感突变PS:0-1R1：1CO-1686erlotinibPD或符合终止标准PD或符合终止标准第三代TKI跨线治疗，能否带来EGFR突变患者OS的获益，仍需等待与第一代TKI头对头比较的研究结果第三代TKI一线治疗同样会发生耐药，耐药后如何进
29、行二线治疗对原发存在T790M以及EGFR少见突变患者第三代TKI一线治疗是否优于第一、二代TKIALK阳性NSCLC克唑替尼Shaw AT,et al.N Engl J Med 2019;368(25):2385-2394.0510152025020406080100时间(月)克唑替尼化疗HR=0.4995%CI=0.37-0.64P0.001PFS(%)驱动基因发生率EGFR60.5%KRAS12.0%EML4-ALK4.0%ROS11.5%BRAF1.0%MET2.5%KIF5B-RET1.5%HER21.7%PROFILE 1014：多中心、随机开放性III期研究在ITT人群和伴/不伴
30、基线脑转移的患者中前瞻性评估颅内疗效主要入组标准(N=343)ALK阳性(根据中心FISH检测a 局部晚期、复发性或转移性非鳞NSCLC 针对晚期疾病无既往全身性治疗 ECOG PS 0-2 可测量疾病 允许接受过治疗的稳定性脑转移患者克唑替尼250mg BID PO,(n=172)培美曲塞 500mg/m2+顺铂 75mg/m2或卡铂 AUC 5-6 q3w 治疗6个周期(n=171)R终点 主要终点 PFS(RECIST 1.1，独立的放射学评估IRR)次要终点 ORR OS 颅内TTPa 安全性 患者报告结局疾病进展后允许唑替尼交叉治疗a使用标准ALK分离FISH;b无需皮质类固醇治疗2
31、周c分层因素：ECOG PS(0/1 vs.2)，亚洲人 vs.非亚洲人，脑转移(有 vs.无)d根据IRR进行评估;e筛选时和每6周(当存在脑转移时)进行脑扫描，如果没有脑转移，则每12周进行脑扫描Solomon BJ,et al.2019 WCLC Abstract MINI31.04.对比Alectinib和克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSLCLC患者的研究：J-ALEX主要研究结果-DoR:duration of response,反应持续时间-TTR：time to response,反应发生时间-QoL:quality of life,生活质量IIIB/IV期或复发的
32、ALK+NSCLC接受ALK统一检测（IHC，FISH或RT-PCR方法）ECOG PS 0-2根据研究者评估1个可测量病灶已治/无症状性脑转移允许入组1线化疗Alectinib 300mg PO BID每周期28天(N=100)克唑替尼 250mg PO BID每周期28天(N=100)主要研究终点PFS（独立评审）次要研究终点：OSORR,药代动力学QoLCNS PFS安全性分层因素：-ECOG PS(0/1 vs 2)-是否化疗(无 vs 一线)-疾病分期（IIIB/IV vs 复发）随机1:1Nokihara,et al.ASCO 2019 Abstract 9008.安全性Alect
33、inib(N=103)克唑替尼(N=104)任何AEs100（97.1%）104（100.0%）3/4级AEs27（26.2%）54（51.9%）治疗相关死亡00严重AEs15(14.6%)27(26.0%)AEs导致治疗中止9(8.7%)21(20.2%)AEs导致剂量中断30(29.1%)77(74.0%)Nokihara,et al.ASCO 2019 Abstract 9008.主要终点：ORR、PFS（ITT人群）Alectinib（N=103)克唑替尼(N=104)事件数,n(%)25(24.3%)58(55.8%)中位，月95%CINR20.3-NR10.28.2-12.0P值2
34、0(20.3-NR)12.9(11.1-NR)/5.7(5.4-7.6)/11.4(3.4-16.6)/CrizotinibCeritinibAlectinibL1196MI1171N F1174CN C1156YCeritinib AlectinibCeritinibF1174CNI1171NG1202RAlectinibCeritinibG1202RLorlatinibC1156Y+l1198FLorlatinibLorlatinibCrizotinibLorlatinib?AlectinibAlectinibI1171NG1202RMET amp?CeritinibLorlatinib
35、CrizotinibBrigatinibALK-Positive Lung CancerWhich Drug to Choose First?从临床研究到临床实践 晚期NSCLC一线治疗选择免疫治疗的价值？免疫治疗的价值？免疫抑制剂一线治疗晚期NSCLC疗效值得期待https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02041533?term=Checkmate-026&rank=1https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02142738?term=KEYNOTE-024&rank=1Checkmate-026：Nivolumab单药
36、对比化疗一线治疗晚期NSCLC的随机对照III期临床研究18岁（日本 20岁）初治晚期NSCLC有可测量病症免疫组化检测PD-L1+PS:0-1R1：1Nivolumab单药传统化疗方案PD或符合终止标准PD或符合终止标准KEYNOTE-024：Pembrolizumab单药对比化疗一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的随机对照III期临床研究18岁（日本 20岁）初治晚期NSCLC无EGFR或ALK突变IHC确认的PD-L1高表达PS:0-1R1：1化疗PD或符合终止标准PD或符合终止标准主要研究终点：PFS次要研究终点：ORR、OS等主要研究终点：PFS次要研究终点：ORR、OS等未达到
37、主要研究终点达到主要研究终点Pembrolizumab单药虽然虽然KeytrudaKeytruda不是第治疗肺癌的不是第治疗肺癌的免疫药物，但它弯道超车，免疫药物，但它弯道超车，成为世界首个治疗肺癌的一线免疫药物成为世界首个治疗肺癌的一线免疫药物“PD-L1PD-L1高表达高表达”，“无无EGFREGFR或或ALKALK突变突变”“非小细胞肺癌非小细胞肺癌”肺癌治疗正式迈进了肺癌治疗正式迈进了“免疫时代免疫时代”OS随着免疫疗法加入，非小细胞肺癌一线治疗用药将越来越精确：随着免疫疗法加入，非小细胞肺癌一线治疗用药将越来越精确：有有EGFREGFR，ALKALK等主流突变，考虑优先使用靶向药物。
38、等主流突变，考虑优先使用靶向药物。没有主流突变，但没有主流突变，但PD-L1PD-L1表达高，考虑优先使用免疫药物。表达高，考虑优先使用免疫药物。没有主流突变，且没有主流突变，且PD-L1PD-L1表达低，考虑优先使用化疗，或者组合疗法。表达低，考虑优先使用化疗，或者组合疗法。总 结组织学类型对晚期NSCLC治疗策略起着决定作用，晚期NSCLC治疗应首先确定组织学类型 力比泰是晚期NSCLC非鳞癌患者化疗一线优选方案，成为第一个证明组织学类型与疗效相关的药物 健择是晚期肺鳞癌患者一线优选方案对EGFR-TKI和ALK-TKI等靶向药物应用于临床治疗，需先明确基因突变状态 晚期肺鳞癌的靶向治疗还需要更多探索 晚期非鳞癌靶向治疗发展迅速，新一代TKI一线治疗疗效值得期待免疫抑制剂一线治疗晚期NSCLC开创新时代谢谢 谢！谢！Thank you
