1、第二章 药物多晶型第一节第一节 药物晶体特征与点阵结构药物晶体特征与点阵结构v药物晶体定义药物晶体定义晶晶 体：体：固体药物内部固体药物内部结构中的质点在空结构中的质点在空间间有规律的周期性有规律的周期性排列排列。第一节第一节 药物晶体特征与点阵结构药物晶体特征与点阵结构氯化钠氯化钠硫酸铜硫酸铜明明 矾矾石石 英英第一节第一节 药物晶体特征与点阵结构药物晶体特征与点阵结构v药物晶体定义药物晶体定义非晶体：非晶体：固体药物固体药物内部中质点内部中质点无无规律规律排列，也排列，也称为称为无定形体无定形体。第一节第一节 药物晶体特征与点阵结构药物晶体特征与点阵结构v晶体的特征晶体的特征 1.晶体的自
2、范性晶体的自范性 晶体具有自发地生长成结晶体的特征；晶体具有自发地生长成结晶体的特征；2.晶体的各向异性与均匀性晶体的各向异性与均匀性 局部排列可能不同，但整体有规律；局部排列可能不同，但整体有规律；3.晶体的对称性晶体的对称性 内部结构在空间按一定规律排列。内部结构在空间按一定规律排列。第一节第一节 药物晶体特征与点阵结构药物晶体特征与点阵结构v晶体的点阵结构晶体的点阵结构 点阵与晶体点阵与晶体 点阵：点阵：为集中反映晶体结构的周期性而引入为集中反映晶体结构的周期性而引入的一个概念。的一个概念。第一节第一节 药物晶体特征与点阵结构药物晶体特征与点阵结构v晶体的点阵结构晶体的点阵结构 点阵与晶
3、体点阵与晶体 点阵结构：点阵结构：大量相同的粒子（分子、原子或大量相同的粒子（分子、原子或离子等）在空间周期性规则排列的总体，称离子等）在空间周期性规则排列的总体，称为空间点阵结构，简称为空间点阵结构，简称点阵结构点阵结构。种类：一维点阵、二维点阵、三维点阵等。种类：一维点阵、二维点阵、三维点阵等。晶体是具有点阵结构的固态物质；晶体是具有点阵结构的固态物质；液晶则是在一定温度下具有流动性的结液晶则是在一定温度下具有流动性的结晶性物质。晶性物质。第一节第一节 药物晶体特征与点阵结构药物晶体特征与点阵结构v晶体的点阵结构晶体的点阵结构 晶格与晶胞晶格与晶胞 晶胞：晶胞：能完整反应晶体内部原子或离子
4、在三维能完整反应晶体内部原子或离子在三维空间分布的化学结构特征的平行六面体单元。空间分布的化学结构特征的平行六面体单元。晶格：晶格：晶体中点阵划分出的空间格子。晶体中点阵划分出的空间格子。第二节第二节 药物晶体的基本规律药物晶体的基本规律v晶面、晶棱定律与晶面交角守恒定律晶面、晶棱定律与晶面交角守恒定律 晶面、晶棱定律晶面、晶棱定律 在一定条件下，晶体在其形成过程中自发生在一定条件下，晶体在其形成过程中自发生成出晶面、晶棱及顶点的多面体外形。成出晶面、晶棱及顶点的多面体外形。晶面夹角守恒定律晶面夹角守恒定律 同一晶体的每个相应晶面间的夹角不受外界同一晶体的每个相应晶面间的夹角不受外界条件影响，
5、其数值保持恒定不变。条件影响，其数值保持恒定不变。氯化钠氯化钠石石 英英第三节第三节 晶体的晶体的7个晶系和个晶系和14种空间点阵形式种空间点阵形式a、b、c与与、合称合称晶胞参数晶胞参数按对称性高低分为按对称性高低分为3个晶族：个晶族：高级：立方晶系；高级：立方晶系；中级：六方、四方、三方；中级：六方、四方、三方；低级：正交、单斜、三斜。低级：正交、单斜、三斜。14种空间点阵形式：种空间点阵形式：第四节第四节 多晶型的产生与类型多晶型的产生与类型v多晶型多晶型 定定 义：义：系指同一物质具有系指同一物质具有两种或以上的两种或以上的空间排列和空间排列和晶胞参数的现象，属于晶胞参数的现象，属于同
6、质多象同质多象。呋喃氟尿嘧啶呋喃氟尿嘧啶 型型型型第四节第四节 多晶型的产生与类型多晶型的产生与类型v同质多象性同质多象性 1.化学组成是相同的化学组成是相同的 如原子组成、数量等如原子组成、数量等呋喃氟尿嘧啶呋喃氟尿嘧啶C8H9FN2O3 2.性质可能相同，也可能不同性质可能相同，也可能不同“同质异效同质异效”规律：排列越整齐的、牢固的，物理性质规律：排列越整齐的、牢固的，物理性质越稳定，但药效越差。越稳定，但药效越差。第四节第四节 多晶型的产生与类型多晶型的产生与类型v同质异效同质异效 金刚石和石墨金刚石和石墨金刚石金刚石石石 墨墨同质：同质：均由均由C原子组成；原子组成；异效：异效：硬度
7、、可燃性等。硬度、可燃性等。第五节第五节 药物多晶型的制备药物多晶型的制备v一、重结晶法一、重结晶法 在结晶时，改变、控制结晶条件（浓度、温在结晶时，改变、控制结晶条件（浓度、温度）、结晶速率，可得到不同晶型度）、结晶速率，可得到不同晶型 如：桂美辛如：桂美辛无水乙醇无水乙醇型；型；苯苯型；型；乙醚乙醚型；型；氯仿氯仿型型.桂美辛：抗炎止痛药桂美辛：抗炎止痛药第五节第五节 药物多晶型的制备药物多晶型的制备v二、熔融法二、熔融法 低熔点的晶型能在一定温度条件下转化低熔点的晶型能在一定温度条件下转化为高熔点的晶型。为高熔点的晶型。如：甲氧氯普胺如：甲氧氯普胺在原料药中存在在原料药中存在2个吸热峰个
8、吸热峰125129和和147150 加热加热135，15min后，只剩后，只剩147150 吸热峰。吸热峰。甲氧氯普胺甲氧氯普胺止吐药止吐药第五节第五节 药物多晶型的制备药物多晶型的制备v三、升华法三、升华法 利用加热升华的方法得到结晶。利用加热升华的方法得到结晶。如：乙胺嘧啶如：乙胺嘧啶经升华后，经升华后，A型转化为型转化为B型。型。该方法类似熔融法，却能快速获得单一晶型。该方法类似熔融法，却能快速获得单一晶型。乙胺嘧啶乙胺嘧啶抗疟药抗疟药第五节第五节 药物多晶型的制备药物多晶型的制备v四、粉碎研磨法四、粉碎研磨法 由于机械力作用，可使晶体粒子变小，表面积由于机械力作用，可使晶体粒子变小，表
9、面积增大，局部能量增高，引起晶型的错位和变形，增大，局部能量增高，引起晶型的错位和变形，从而生产新的晶型。从而生产新的晶型。如：咖啡因如：咖啡因研磨时，由稳定型转化为亚稳定型。研磨时，由稳定型转化为亚稳定型。需注意药物的处理方式。需注意药物的处理方式。包括：粉碎、混合、压片等等。包括：粉碎、混合、压片等等。第六节第六节 药物多晶型的确定方法药物多晶型的确定方法v多晶型的确定多晶型的确定 在确证多晶型药物的结构，除了要确定其分子在确证多晶型药物的结构，除了要确定其分子中各原子的组成、数量及相互间连接方式外，中各原子的组成、数量及相互间连接方式外，还要确定各分子在不同固态晶格中的填充、排还要确定各
10、分子在不同固态晶格中的填充、排列方式。列方式。热分析法热分析法X-射线粉末衍射法射线粉末衍射法红外光谱法红外光谱法常用方法常用方法第六节第六节 药物多晶型的确定方法药物多晶型的确定方法v1.热分析法热分析法P20 系指在程序控制温度下，精确记录待测物质理系指在程序控制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系。化性质与温度的关系。药物的多晶型在加热过程中，由于晶型不同，药物的多晶型在加热过程中，由于晶型不同，吸热峰会出现差异，因此热分离可对其剂型吸热峰会出现差异，因此热分离可对其剂型定性研究。定性研究。050100温度温度/T放放 热热吸吸 热热放放 热热吸吸 热热型型型型吡二丙胺两种晶型的
11、热分析图吡二丙胺两种晶型的热分析图第六节第六节 药物多晶型的确定方法药物多晶型的确定方法v1.热分析法热分析法 其它应用其它应用 1.用于判断药物的熔点、确定药物的结晶水、用于判断药物的熔点、确定药物的结晶水、测定药物的纯度、处方及辅料筛选等。测定药物的纯度、处方及辅料筛选等。2.利用微量量热法，阐明中药的寒、热、温、利用微量量热法，阐明中药的寒、热、温、凉的四性理论。凉的四性理论。第六节第六节 药物多晶型的确定方法药物多晶型的确定方法v2.红外光谱法红外光谱法P27 利用同一物质的不同晶型由于分子内共价键的利用同一物质的不同晶型由于分子内共价键的电环境不一样的特性，通过分子的振动电环境不一样
12、的特性，通过分子的振动-转动能转动能级跃迁引起的红外吸收光谱的变化，判断药物级跃迁引起的红外吸收光谱的变化，判断药物的多晶型。的多晶型。可以用于药物多晶型的定性与定量分析。可以用于药物多晶型的定性与定量分析。第六节第六节 药物多晶型的确定方法药物多晶型的确定方法v3.X-射线粉末衍射法射线粉末衍射法P29 系指用系指用X-射线照射晶体，在晶体的内部产生周期射线照射晶体，在晶体的内部产生周期性变化的电磁场。根据磁场的变化，绘制衍射图。性变化的电磁场。根据磁场的变化，绘制衍射图。衍射线的分布位置和强度有着特征性的规律。衍射线的分布位置和强度有着特征性的规律。尼莫地平尼莫地平X射线衍射图射线衍射图P
13、30第七节第七节 药物的多晶型转变与无定型药物的多晶型转变与无定型v药物晶型的转变药物晶型的转变P33 定定 义：义：系指药物晶型由于制剂结晶条件、制剂工艺、系指药物晶型由于制剂结晶条件、制剂工艺、贮存条件等不同，使得晶体内部分子、原子贮存条件等不同，使得晶体内部分子、原子等质点在晶格排列不同而发生晶型转变。等质点在晶格排列不同而发生晶型转变。第七节第七节 药物的多晶型转变与无定型药物的多晶型转变与无定型v晶型转变的类型晶型转变的类型 1.不可逆型不可逆型 多由亚稳定型转变为稳定型；多由亚稳定型转变为稳定型；2.可逆型可逆型 需要一定条件才可以相互转变；需要一定条件才可以相互转变；3.无定型无
14、定型 不属于多晶型范畴，由于特殊条件，引起的不属于多晶型范畴，由于特殊条件，引起的晶型破坏。晶型破坏。第七节第七节 药物的多晶型转变与无定型药物的多晶型转变与无定型亚稳定型亚稳定型，具生理活性具生理活性稳定型稳定型，生理，生理活性及抗菌作活性及抗菌作用都极低。用都极低。第八节第八节 药物多晶型与药品质量、药效关系药物多晶型与药品质量、药效关系v多晶型的稳定型与有效性多晶型的稳定型与有效性 药物稳定与药效药物稳定与药效 1.在一定温度与压力下在一定温度与压力下,多晶型中只有一种是多晶型中只有一种是稳定型稳定型,溶解度最小溶解度最小,化学性质稳定化学性质稳定,而其他晶而其他晶型则为型则为亚稳定型亚
15、稳定型,它们最终可转变为稳定型。它们最终可转变为稳定型。2.亚稳定型的溶解度大亚稳定型的溶解度大,故溶出速度也较快。故溶出速度也较快。一般来讲一般来讲,亚稳定型亚稳定型的生物利用度高的生物利用度高,为有效为有效晶型晶型,而而稳定晶型药物往往低效甚至无效稳定晶型药物往往低效甚至无效。第八节第八节 药物多晶型与药品质量、药效关系药物多晶型与药品质量、药效关系v多晶型对药品质量的影响多晶型对药品质量的影响 亚稳定型亚稳定型稳定型稳定型 1.产品的稳定性增加，便于药物的贮存；产品的稳定性增加，便于药物的贮存；2.晶体结构更稳定，口服药物的溶出需要晶体结构更稳定，口服药物的溶出需要更多的能量（即吸收变缓
16、，起效变慢或疗更多的能量（即吸收变缓，起效变慢或疗效降低）。效降低）。第八节第八节 药物多晶型与药品质量、药效关系药物多晶型与药品质量、药效关系v多晶型对药效的影响多晶型对药效的影响 口服药物的溶出和吸收口服药物的溶出和吸收 溶出度降低，吸收量减少，导致药效降低。溶出度降低，吸收量减少，导致药效降低。稳定型稳定型亚稳定型，要注意药效增强，副作亚稳定型，要注意药效增强，副作用随之地增大。用随之地增大。例：利福平例：利福平属半合成广谱抗菌药，有属半合成广谱抗菌药，有4种晶型；种晶型；型比型比型口服血药浓度高出型口服血药浓度高出10倍；倍；副作用，如厌食、腹泻、黄疸、肾功能衰副作用，如厌食、腹泻、黄疸、肾功能衰竭的几率大大增加。竭的几率大大增加。第八节第八节 药物多晶型与药品质量、药效关系药物多晶型与药品质量、药效关系四环素四环素型及型及型型给药给药200mg于兔十二指肠后得血药浓度于兔十二指肠后得血药浓度-时间曲线时间曲线
