1、倪语星博士、教授、博导倪语星博士、教授、博导上海交通大学医学院上海交通大学医学院 附属瑞金医院附属瑞金医院 临床微生物科临床微生物科 主任主任医院感染控制办公室医院感染控制办公室 主任主任The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops.Then there is the danger that the ignorant man may easily under-dose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of t
2、he drug make them resistant.l耐药的影响耐药的影响住院时间延长死亡率增加经济负担增加 经验治疗的选择经验治疗的选择l1、氟喹诺酮的耐药l2、产酶：从广谱到超广谱，从医院到社区l2000以前：TEM/SHV，Kleb，引起NI；l目前：CTX-M，ECO，NICI，UTI，菌血症l3、MDR和PDR的非发酵菌l4、新抗菌药物的开发相对匮乏一、细菌耐药趋势一、细菌耐药趋势（一）瑞金医院（一）瑞金医院2019年住院患者年住院患者GN耐药性分析耐药性分析99.999.889.788.687.783.682.577.656.453.653.248.848.444.733.20
3、20406080100ImipenemMeropenemCefoxitinCeftazidimePiperacillin/TazAmikacinCefepimeCefoperazone/SulCefotaximeCefuroxime CefaclorCefazolinCefprozilGentamicinCiprofloxacin05 Eco 967020406080100ImipenemCefoxitinAmikacinCefoperazone/SulGentamicinCefuroxime sodiumCefaclor05 Kpn 41410010096.282.779.876.97674
4、67.359.258.350.522.35.81.9020406080100ImipenemMeropenemCefepimeAmikacinCefoperazone/SulGentamicinCiprofloxacinPiperacillin/TazCeftazidimeCefotaximePiperacillinCefuroxime CefprozilCefaclorCefoxitin04 Ecl 10469.267.96765.464.863.359.759.557.75753.549.346.4020406080Piperacillin/TazCefepimeAmikacinCefta
5、zidimeMeropenemPiperacillinCefoperazone/SulImipenemTicarcillin/ClaCiprofloxacinGentamicinCefoperazoneAztreonam05 Pae 442（二）全国监测资料（针对革兰阴性杆菌）Percentage susceptibilityGram-negative isolates,2019 Percentage of susceptibilityE.coli,2019505060607070808090901001001994199419951995199619961998199819991999200
6、02000200120012002200220032003年份年份敏感率敏感率亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶头孢噻肟头孢噻肟头孢吡肟头孢吡肟哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉哌拉/他唑他唑环丙沙星环丙沙星 Percentage of susceptibilityK.pneumoniae,2019 3030404050506060707080809090100100199419941995199519961996199819981999199920002000200120012002200220032003年份年份敏感率敏感率亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶头孢噻肟头孢噻肟头孢吡肟头孢吡肟哌酮哌酮/舒
7、巴坦舒巴坦哌拉哌拉/他唑他唑环丙沙星环丙沙星 Percentage of susceptibilityE.cloacae,2019404050506060707080809090100100199419941995199519961996199819981999199920002000200120012002200220032003年份年份敏感率%敏感率%亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶头孢吡肟头孢吡肟哌拉哌拉/他唑他唑哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦阿米卡星阿米卡星庆大霉素庆大霉素环丙沙星环丙沙星 Percentage susceptibilityP.aeruginosa,2019l存在耐药机制（天然
8、、突变、获得）l抗菌药物的选择作用抗菌药物的选择作用l耐药突变株的播散耐药突变株的播散美国，纽约P 0.001 P 0.05Rahal JJ,et al.JAMA 2019;280:1233 20192019 多耐药的肺炎克雷伯菌多耐药的肺炎克雷伯菌80变化变化%头孢菌素类（克）头孢菌素类（克）55581106 -80亚胺培南（克）亚胺培南（克）197474 +141耐头孢他定的肺炎克雷伯菌耐头孢他定的肺炎克雷伯菌15084 -44每每1,000 住院日住院日0.750.48 -36亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌 67113 +69 Lepper PM,et al.Ant
9、imicrob Agents Chemother.2019;46:2920-2925.YearsNeuhauser MM et al.JAMA 2019;289:885-888l“附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应:l选择出耐药菌株，l出现不希望的发展:如耐药菌的定殖或感染。Paterson DL et al Clin Infect Dis 2019;38(Suppl 4):S341S345.l使用头孢菌素和喹诺酮导致的“附加损害”药物种类，选择的病原体第三代头孢菌素耐万古霉素的肠球菌(VRE)产超广谱-内酰胺酶的克雷白菌耐-内酰胺类的不动杆菌艰难梭状芽孢杆菌喹诺酮类耐甲氧西林的
10、金黄色葡萄球菌（MRSA）耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，耐碳青霉烯的非发酵菌，包括铜绿假单胞菌引自 Paterson DL Clin Infect Dis 2019;38(Suppl 4):S341S345.敏感菌落中存敏感菌落中存在着自发的突在着自发的突变菌株变菌株药物治疗药物治疗Sanders CC,Sanders WE.J Infect Dis 1986;154:792-800给予抗菌治疗后给予抗菌治疗后，因为敏感菌株，因为敏感菌株的相继死亡，突的相继死亡，突变菌株被选择出变菌株被选择出来来在治疗过程中在治疗过程中耐药成为临床耐药成为临床表现表现耐药的克隆耐药的克隆在过去曾是在过去曾是敏感的菌
11、落敏感的菌落中生长中生长对对X敏感敏感(MIC 8 mcg/ml)对对X耐药耐药(MIC 64 mcg/ml)X 20 mcg/ML对对Y耐药耐药(MIC 64 mcg/ml)敏感菌落中存在着自发敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对的突变菌株（同时对X X和和Y Y抗生素耐药）抗生素耐药）给予给予X X抗菌素后，因为抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来突变菌株被选择出来耐药的克隆繁殖并成为临耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对床表现，同时对X和和Y耐药耐药，即使没有使用，即使没有使用Y抗菌素抗菌素lESBLs 大肠杆菌，肺克，其他肠杆菌科lMRSA 甲氧西
12、林耐药金葡菌lVRE 万古霉素耐药肠球菌减少抗生素使用以减少耐药优化抗生素使用以减少耐药三、合理使用抗菌药物的策略三、合理使用抗菌药物的策略规范使用l指南l咨询专家l社区抗生素的广泛应用社区抗生素的广泛应用65.4%用于呼吸道感染（用于呼吸道感染（RTI）:1/3 用于急性上呼吸道感染（用于急性上呼吸道感染（URTI）l医院外科预防的不合理应用医院外科预防的不合理应用(使用时机和持续时间使用时机和持续时间)lICUs内的广泛应用内的广泛应用l农业和畜牧业的广泛应用农业和畜牧业的广泛应用 耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌VRE,环丙沙星耐药的沙门菌环丙沙星耐药的沙门菌 Hsueh PR et a
13、l.Microbial Drug Resist 2019;7:373-82.Luh KT et al.Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3374-80.Liu YC.Lancet 2019;354:1360.Chiu CH et al.N Engl J Med 2019;346:413-9.McDonald LC et al.J Formos Med Assoc 2019;100:5-13.McDonald LC et al.J Microbiol Immunol Infect 2019;34:97-102.l从非处方药品清单中剔除从非处方药品清单中剔除A
14、ntibioticl在上呼吸道感染在上呼吸道感染URTI中控制使用中控制使用l外科预防的合理应用外科预防的合理应用lAntibiotic intervention in hospital settingsl减少动物应用减少动物应用l非处方处方l医保限制l处方限制l抗菌药物临床应用指导原则l督察l医药分离？l替换抗菌药物使用低耐药倾向的药物l使用顺序在个体中在病房中（多样化选择 vs 轮换使用)理想的替换抗菌药物的条件：l考虑疗效问题替换抗菌药物一定是有效的l考虑耐药问题不引起自身耐药不引起其它抗菌药物的耐药（附加损害）对主要耐药细菌有效对主要耐药细菌有效目的不同，选用药物不同。如针对目的不同，
15、选用药物不同。如针对ESBLESBLS S、AmpCAmpC等等不同目的选择对应药物。不同目的选择对应药物。不应诱导出其他耐药菌不应诱导出其他耐药菌已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据临床干预有效的依据头孢吡肟亚胺培南抗菌谱广，包括厌氧菌，肠球菌，难辨梭菌较广，对厌氧菌，肠球菌和难辨梭菌无效广，包括厌氧菌肠球菌和难辨梭菌对厌氧菌活性+-+对ESBL活性+-+对绿脓杆菌活性+临床疗效中-重度感染中-重度感染重度感染抗生素干预使用文献报道+抗生素干预使用后结果降低ESBL，VRE,MRSA,CD发生率，同时恢复三代头孢敏感性，药物本身耐药率不升
16、高*降低ESBL发生率，恢复三代头孢敏感性,但引起VRE显著上升*降低ESBL发生率，但耐亚胺培南绿脓杆菌和耐亚胺培南鲍曼不动杆菌爆发*Rahal,et al JAMA(2019)280:1233-37*Smith,et al.2019(Chest)*Kerry M.Empey,et al,Pharmacotherapy 22(1):81-87,2019 Change in Incidence of Resistant Organisms05010015019951996Number产产ESBL肺克肺克耐亚安培南绿脓杆菌耐亚安培南绿脓杆菌Rahal,et al JAMA(2019)280:12
17、33-37l阿根廷的一家250张病床的教学医院l试验时间为2019年7月 2019年6月第一阶段为“基线期”，2019年7-12月，主要使用广谱头孢菌素(头孢他啶)作为经验用药第二阶段为“干预期”，由药房控制，几乎全部广谱头孢菌素(头孢他啶)被哌拉西林/他唑巴坦所替代l观察2阶段间的药物用量差异与耐药菌发生率间的差异与相关性Carlos Bantar,et al,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2019 Feb.48(2):392-395试验背景试验背景Carlos Bantar,et al,Antimicrobial Agents and Chem
18、otherapy,2019 Feb.48(2):392-395项目项目抗生素干预前抗生素干预前(02年年7-12月月)抗生素干预后抗生素干预后(03年年1-6月月)P值值头孢他啶用量(DDD/1000住院日)17.731.14P0.0001哌拉西林/他唑巴坦用量(DDD/1000住院日)030.57P0.05万古霉素用量(DDD/1000住院日)8.359.83P0.05产ESBL肺克分离率(%)68.437.5P=0.012耐头孢他啶奇异变形杆菌分离率(%)57.929.4P=0.012Pena,et al,Antimocrob Agents Chemother 2019;42:53-8IC
19、U Incidence Rates 0123456793年1-4月5-8月9-12月94年1-4月5-8月9-12月95年1-4月5-8月9-12月No.of Episodes/1000 pt.days050100150200DDD/1000 pt.days产ESBL肺克产ESBL肺克非产ESBL-肺克非产ESBL-肺克三代头孢用量三代头孢用量ESBLs日益严重减少三代头孢菌素使用增加亚胺培南的使用特治星加入干预，与亚胺培南同时使用开始增加特治星用量，同时减少亚胺培南和三代头孢使用后，ESBLs发生率才开始明显下降Rice L et al.Clin Infect Dis 2019;23:118
20、-24Rice L.Pharmacotherapy 2019;19(8 Pt 2):120S-128S051015202530Q493Q194Q2Q3Q4Q195Q2Q3Q4Q196Q2Q3Q4Q197Q2Q30100200300400500600700800头孢他啶耐药率头孢他啶耐药率Pip/Tazo耐药率Pip/Tazo耐药率头孢他啶用量(g)头孢他啶用量(g)Pip/Tazo用量(g/10)Pip/Tazo用量(g/10)耐药率耐药率(%)抗生素用量抗生素用量(g)l医院医院A慢性病患者，长期留置尿管慢性病患者，长期留置尿管l医院医院B急性病患者，尤其是实体器官移植病房急性病患者，尤其是
21、实体器官移植病房lPFGE医院医院A为单克隆株为单克隆株医院医院B为多克隆株为多克隆株Patterson J et al,Infection Contr.and Hospital Epidemiology,2000;21:455-458Dr.Patterson 进行的抗生素干预试验进行的抗生素干预试验l医务人员的宣教上级医生查房内科大查房减少头孢他啶的使用能够降低多重耐药肺炎克氏菌的感染l不实行限制抗生素的政策l强调感染控制措施接触隔离对尿或粪便培养进行监测(医院A)Patterson J et al,Infection Contr.and Hospital Epidemiology,2000
22、;21:455-458Dr.Patterson 进行的抗生素干预试验进行的抗生素干预试验Patterson J et al.Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:455-4580510152025303540Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4%Resistance0102030405060708090Antibiotic Days/1000 pt.daysCeftazidime ResPip/Tazo ResCeftazidime UsePip/Tazo Use9798InterventionPatterson J et al,Infection Contr
23、.and Hospital Epidemiology,2000;21:455-458051015202530Jan-JunJul-DecJan-JunJul-DecJan-JunJul-Dec%Resistance020406080100120140Antibiotic Days/1000 pt.daysCeftazidime ResP/T ResCeftazidime UseP/T Use969798Patterson J et al,Infection Contr.and Hospital Epidemiology,2000;21:455-458l减少头孢他啶用量可以降低头孢他啶和哌拉西林
24、/他唑巴坦的耐药率l哌拉西林/他唑巴坦用量增加，哌拉西林/他唑巴坦本身的耐药率不增加l由于耐头孢他啶肺炎克氏菌减少，亚胺培南的用量相应减少l抗生素耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌减少Patterson J et al,Infection Contr.and Hospital Epidemiology,2000;21:455-458l三代头孢是三代头孢是ESBLs和和AmpC酶的诱导剂，哌拉西林酶的诱导剂，哌拉西林/他唑巴坦的诱导性极低他唑巴坦的诱导性极低l目前细菌对哌拉西林目前细菌对哌拉西林/他唑巴坦耐药的主要原因他唑巴坦耐药的主要原因过度使用三代头孢菌素后诱导细菌产过度使用三代头孢菌素后诱导
25、细菌产ESBLs和和AmpC酶造成的酶造成的多重耐药和交叉耐多重耐药和交叉耐药药，而不是使用哌拉西林而不是使用哌拉西林/他唑巴坦引起。他唑巴坦引起。产产ESBL和和AmpC酶细菌在不同病人间的交叉感染，造成了耐药菌分离率高酶细菌在不同病人间的交叉感染，造成了耐药菌分离率高l哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦使用他唑巴坦使用 、三代头孢用量、三代头孢用量 去除去除ESBLs和和AmpC酶的诱导因素酶的诱导因素 降低产降低产ESBLs和和AmpC细菌的分离率细菌的分离率 降低多重耐药菌分离率和交叉感染机会降低多重耐药菌分离率和交叉感染机会 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦耐药率降低，三代头孢敏感性恢复他唑巴坦耐
26、药率降低，三代头孢敏感性恢复Jan E.Patterson et al,Infection Control and Hospital Epidemiology,Vol.21,No.7,2000l组成跨学科工作小组感染科医师药剂师l1994-2019三年的研究期l干预措施l减少第三代头孢菌素的使用l减少亚胺培南和万古霉素的使用l增加广谱青霉素/酶抑制剂和氨基糖苷类药物的使用l增加感染控制的措施微生物学专家感染控制人员Smith,et al.2019(Chest)l肿瘤病房的VRE寄殖率50%l经验性治疗所选用抗生素(每阶段4个月时间)第1阶段 头孢他啶2a和2b阶段 用哌拉西林/他唑巴坦替换头孢
27、他啶第3阶段 重新用头孢他啶 Bradley SJ,Wilson AL,Allen MC,et al.J Antimicrob Chemother 2019 Feb;43(2):261-6.VRE寄殖率寄殖率(%)第第1阶段阶段第第 2阶段阶段第第 3阶段阶段1-4个月个月5-8个月个月13-16个月个月停用头孢他啶停用头孢他啶开始用哌拉西林开始用哌拉西林/他唑他唑巴坦巴坦停用哌拉西林停用哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦重新用头孢他啶重新用头孢他啶9-12个月个月010203040506057%29%8%36%18.Bradley SJ,Wilson AL,Allen MC,et al.J Anti
28、microb Chemother 2019 Feb;43(2):261-6.哌拉西林/他唑巴坦不宜用于治疗明确的VRE感染*细菌对哌拉西林/他佐巴坦的耐药率 耐药性的比率(%)病菌19942019阴沟杆菌*6128产气杆菌*6311不动杆菌属*170粘质沙雷菌*200Smith,et al.2019(Chest)年份年份作者作者被替换药物被替换药物被替换的头孢被替换的头孢菌素的比例菌素的比例替换用的药物替换用的药物ESBL阳性阳性率降低幅度率降低幅度1993Meyer头孢他啶73%亚胺培南177%2019Rice头孢他啶50%哌拉西林/他唑巴坦30%10%1996Pena三代头孢83%哌拉西林
29、/他唑巴坦亚胺培南40%02019Rahal所有头孢菌素80%亚胺培南20%14%2019Landman头孢噻肟头孢他啶89%66%氨苄西林/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦34%12%2000Patterson头孢他啶医院A：71%医院B：27%哌拉西林/他唑巴坦A:22%5%B:10%5%小结1、目前我国革兰阴性杆菌的耐药特点2、哌拉西林/他唑巴坦的抗菌特点l产酶是主要耐药机制产酶是主要耐药机制l碳青酶烯类抗生素（碳青酶烯类抗生素（MEM，IMP）作用最强，基本）作用最强，基本没有耐药。没有耐药。l其次是加酶抑制剂复合抗生素（其次是加酶抑制剂复合抗生素（PTA、CSL），头），头孢吡肟、头孢他啶和
30、阿米卡星。孢吡肟、头孢他啶和阿米卡星。l头霉素对大肠、肺克有较好的体外活性，但对阴沟、头霉素对大肠、肺克有较好的体外活性，但对阴沟、产气肠杆菌较差。产气肠杆菌较差。l头孢噻肟的耐药性较高（头孢噻肟的耐药性较高（CTX-M）。）。l大肠埃希菌对氟喹诺酮类（大肠埃希菌对氟喹诺酮类（CIP）的耐药问题严重。）的耐药问题严重。l耐药机制复杂，耐药机制复杂，MDR/PDRl对碳青酶烯类抗生素的耐药率上升。对碳青酶烯类抗生素的耐药率上升。l加酶抑制剂复合抗生素（加酶抑制剂复合抗生素（PTA、CSL）、头）、头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、阿米卡星的作孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、阿米卡星的作用相对较强用相对较强（不相上下）。（不相上下）。l有时需要联合用药。有时需要联合用药。l需加强消毒隔离，防止耐药菌株院内传播。需加强消毒隔离，防止耐药菌株院内传播。关键词：环境友好型关键词：环境友好型治疗感染性疾病时，也要使用“环境友好型”抗菌药物！l广谱青霉素（哌拉西林）+酶抑制剂（他唑巴坦）l抗菌谱广，覆盖肠杆菌科、非发酵菌和厌氧菌，对铜绿假单胞菌有较好的活性l对包括ESBL在内的-内酰胺酶稳定l对耐药细菌的选择性较低l没有一种抗生素能完全避免耐药问题l尽量减少不必要的使用l尽量避免使用高选择性的品种（附加损害）l使用抗生素不能取代良好的感染控制措施
