1、1靶向药物特殊不良反应（一）中国医大四院肿瘤治疗中心放疗科中国医大四院肿瘤治疗中心放疗科 郭根燕郭根燕读书报告读书报告2 靶向药物不良反应之不能忽视的特殊不良反靶向药物不良反应之不能忽视的特殊不良反应应 石远凯（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院）2009-07-01 医师报 内容来源内容来源3 分子靶向药物：抗血管内皮生长因子（VEGF）及其受体 表皮生长因子及其受体（EGFR）适应症：肾癌、胃肠间质瘤、乳腺癌、肝癌、结肠癌、非小细胞肺癌 问题：问题：腹泻腹泻 血栓栓塞血栓栓塞 出血出血 胃肠道穿孔胃肠道穿孔 伤口愈合综合征伤口愈合综合征概述4 1、发生率、发生率 腹泻是靶向治疗药物常见的
2、剂量限制性毒性反应腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应l BR.21研究研究 腹泻发生率腹泻发生率 35级腹泻发生率级腹泻发生率 厄洛替尼厄洛替尼 55%6%安慰剂组安慰剂组 19%1%l IDEAL 1研究研究 腹泻发生率腹泻发生率 吉非替尼吉非替尼 250 mg/d 24%500 mg/d 43%腹泻腹泻 1 52、腹泻与表皮生长因子受体（、腹泻与表皮生长因子受体（EGFR）突变状态及疗效）突变状态及疗效的关系的关系l 一项吉非替尼治疗进展期非小细胞肺癌（NSCLC）的回顾性研究：EGFR突变状态与腹泻无明确相关性l 另一项研究的多变量分析：腹泻可作为EGFR抑制剂疗效的独立预测因素
3、，是判断临床获益的重要指标l 4项期临床试验：索拉非尼治疗后出现腹泻的患者至疾病进展时间明显延长 腹泻腹泻263、发生机制、发生机制 1、氯分泌过多、钠吸收减少导致分泌性腹泻、氯分泌过多、钠吸收减少导致分泌性腹泻 EGFR在正常胃肠道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，EGFR抑制剂增加氯分泌引起分泌性腹泻2、药物直接损伤正常肠黏膜、药物直接损伤正常肠黏膜 减少水分、电解质和其他物质包括脂肪的吸收引起腹泻3、正常肠道菌群的改变导致腹泻、正常肠道菌群的改变导致腹泻4、肠动力障碍可能是导致腹泻的原因之一、肠动力障碍可能是导致腹泻的原因之一 盐酸洛哌丁胺可通过缓解过度肠蠕动来治疗腹泻5、硼替佐米引起的腹泻与
4、肠道自主神经功能障碍有关、硼替佐米引起的腹泻与肠道自主神经功能障碍有关腹泻腹泻374、临床特征及治疗、临床特征及治疗 临床特征大多较相似 口服药物多导致慢性腹泻，开始治疗几天后出现，可持续整个治疗过程。l索拉非尼索拉非尼 首次腹泻出现时间较早（开始用药第1周）轻中度（1级或2级）增加剂量，发生率相应增加，中断给药后，几天内即可停止l口服口服EGFR抑制剂抑制剂 出现首次腹泻的时间差异较大，中位时间是14天 多为中度，减少药物剂量或应用盐酸洛哌丁胺治疗可很好地控制。l伊马替尼伊马替尼 发生率与剂量相关 针对胃肠道间质瘤（GIST）的试验表明，伊马替尼相关腹泻的独立危险因素包括提高药物剂量、女性及
5、伴随的胃肠道疾病。腹泻腹泻48 4、临床特征及治疗、临床特征及治疗l硼替佐米硼替佐米 多导致不伴出血的水样泻，可伴有腹痛和痉挛 一般为轻中度，呈剂量和时间依赖性 多在首次给药后1218 h出现，持续12 d 盐酸洛哌丁胺盐酸洛哌丁胺可有效治疗高剂量硼替佐米导致的腹泻 l Tipifarnib、Lonafarnib 法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂 多在治疗的第3天出现分泌性腹泻，不伴脂肪泻、里急后重和血便，停药或给予盐酸洛哌丁胺盐酸洛哌丁胺治疗即可缓解 l HKI-272 可导致严重腹泻，目前推荐在首次腹泻发生后立即服用盐酸洛哌丁胺盐酸洛哌丁胺4 mg（2粒），之后每2小时2mg与伊立替康
6、所致腹泻的治疗方法相似 腹泻腹泻59 动脉血栓动脉血栓/栓塞栓塞 贝伐单抗联合化疗贝伐单抗联合化疗动脉血栓/栓塞事件（ATE）风险明显增加，主要包括脑梗死、短暂脑缺血发作、心肌梗死、心绞痛等。一项入组1745例乳腺癌、肺癌、结直肠癌患者的综合分析：ATE发生率 死亡事件发生率 脑血管事件 心血管事件 贝伐单抗联合化疗组贝伐单抗联合化疗组 4.4%0.7%1.9%2.1%单纯化疗组 1.9%0.4%0.5%1.0%血栓栓塞血栓栓塞110动脉血栓动脉血栓/栓塞栓塞 65岁以上患者的风险明显较高 联合治疗组中曾发生过ATE者的再次发生风险也明显高于单纯化疗组（17.9%vs.2.2%）。值得注意的是
7、，与非高风险患者相比，ATE高风险患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）的临床获益相同。对ATE高风险患者限制限制贝伐单抗治疗，可能降低降低潜在的临床获益，应根据患者的不同情况考虑个体化治疗方案。ATE发生后是否可继续贝伐单抗治疗目前尚无定论，但若出现重度ATE，则应永久停用贝伐单抗。血栓栓塞血栓栓塞211 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞 癌症并发症和导致死亡的主要原因之一 期和期随机对照临床试验结果：发生率为3%19.4%原因：1、抗血管内皮生长因子（VEGF）作用，抑制内皮细胞再生 血管内皮下的促凝血磷脂暴露 血栓形成；2、减少氧化亚氮和前列环素的产生 促进血栓形成 3、过度产生促红细胞生成素
8、 增加红细胞压积和血液黏稠度 增加血栓风险。4、促进肿瘤组织释放促凝血物质来提高其细胞毒效应，增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成。血栓栓塞血栓栓塞312 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞 一项综合分析发现：与单纯化疗相比，贝伐单抗联合化疗并未显著增加静脉血栓栓塞的风险，相对危险度（RR）为0.89（P=0.44）静脉血栓栓塞并非贝伐单抗导致的严重不良反应 但由于该研究入组的病例数有限，据此来判断贝伐单抗与静脉血栓栓塞的关系，证据并不充分 血栓栓塞血栓栓塞413 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞 一项纳入15项随机对照研究（7956例进展期恶性肿瘤患者）的Meta分析 贝伐单抗治疗组 静脉血栓栓塞总发
9、生率为11.9%，重度（35级）栓塞发生率为6.3%静脉血栓栓塞的发生风险明显增加（RR=1.33，P0.001）不同剂量组中风险均存在 每周2.5 mg/kg 剂量组 RR 1.31（P=0.007）每周5 mg/kg剂量组 RR 1.31（P=0.04）血栓栓塞血栓栓塞514 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞总的栓塞发生率和RR在不同部位肿瘤之间也有差异（表1）发生率发生率：结直肠癌NSCLC 乳腺癌肾癌重度静脉血栓栓塞发生率和RR也呈现肿瘤类型间的差异，结直肠癌发生率最高 无论高剂量组或低剂量组，贝伐单抗明显增加各种类型恶性肿瘤静脉血栓栓塞风险，特别是重度静脉血栓栓塞风险。血栓栓塞血栓栓塞615
10、 贝伐单抗贝伐单抗 35级出血事件发生率贝伐单抗联合化疗组 0.4%5%单纯化疗组 02.9%。贝伐单抗导致的出血事件主要包括两类：贝伐单抗导致的出血事件主要包括两类：一、轻度的皮肤黏膜出血轻度的皮肤黏膜出血，大多数是1级鼻衄，或牙龈出血和阴道出血，20%40%的患者出现，持续时间少于5分钟，可自愈，不需调整贝伐单抗用药；二、肿瘤相关出血肿瘤相关出血，较少见，多发生在鳞癌NSCLC患者，多为重度，可致死亡。出血事件的高危因素：出血事件的高危因素：鳞癌，抗炎药物/抗风湿药物治疗、抗凝治疗、既往放疗、动脉粥样硬化、中轴线肿瘤及肿瘤空洞形成。出血出血116 贝伐单抗贝伐单抗 贝伐单抗治疗组贝伐单抗治
11、疗组NSCLC患者重度或致死性肺出血发生率患者重度或致死性肺出血发生率:鳞癌鳞癌 31%非鳞癌者非鳞癌者 4%单纯化疗组单纯化疗组 无出血发生无出血发生 (一项期随机研究)发生肺出血多因肿瘤空洞或肿瘤坏死 贝伐单抗期临床试验入组标准中排除了鳞状细胞肺癌排除了鳞状细胞肺癌 在此基础上肺出血发生率:紫杉醇+卡铂联合贝伐单抗组 2.3%肺出血有7例死亡 单纯化疗组 0.5%1例死亡 出血出血217 贝伐单抗贝伐单抗 通常严重出血事件患者无轻度出血病史，直接出现大量咯血症状。基于以上原因，近期曾有超过2 ml出血史的患者应避免贝伐单抗治疗。值得注意的是，非原发肺癌（如大肠癌发生肺转移）并未增加贝伐单抗
12、的肺出血风险。非原发肺癌（如大肠癌发生肺转移）并未增加贝伐单抗的肺出血风险。其他出血事件:胃肠道出血、蛛网膜下腔出血、出血性休克胃肠道出血、蛛网膜下腔出血、出血性休克 中枢神经系统转移患者多被排除在期临床试验之外，因此其出血风险尚无相关的评价，但期试验曾报道过1例中枢神经系统转移出血的病例。出血出血318 舒尼替尼舒尼替尼 抗血管生成的作用抗血管生成的作用曾有伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件的相关报道胃肠间质瘤（GIST）期临床试验：3%的患者出现胃肠道或肿瘤内出血，极少伴随胃肠道穿孔 另一项GIST期临床试验：出血事件（自限性的鼻衄）发生率 治疗组 18%安慰剂组 17%肾癌期临床试验报道，鼻
13、衄发生率12%。华法林华法林在治疗剂量时禁与舒尼替尼联用如果舒尼替尼治疗期间需要进行抗凝治疗，可选择低分子肝素低分子肝素。出血出血419 严重的治疗并发症，少数病例可能导致死亡严重的治疗并发症，少数病例可能导致死亡 以5-FU为基础的化疗方案 IFL（伊立替康+5-FU+亚叶酸钙）5-FU+亚叶酸钙 FOLFOX（5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂）联合贝伐单抗治疗转移性结直肠癌，胃肠道穿孔发生率为03.3%。Hurwitz等进行的期临床研究最早发现胃肠道穿孔发生率：IFL方案联合贝伐单抗 1.5%单纯化疗 0胃肠道穿孔胃肠道穿孔120l ECOG E2300试验，贝伐单抗的剂量是10 mg/kg
14、穿孔发生率 化疗联合贝伐单抗组 1%单纯化疗组 0%贝伐单抗单药组为 1.3%l BEATrial研究 穿孔发生率 联合治疗组 1.5%原发肿瘤已行手术切除者为 1.2%未行手术切除者 3.6%胃肠道穿孔胃肠道穿孔221 危险因素危险因素 BRiTE研究，贝伐单抗引起胃肠道穿孔的相关危险因素相关危险因素：原发肿瘤未切除、近期乙状结肠镜和结肠镜检查、既往接受辅助放疗 是否增加穿孔的风险，尚需通过多变量分析加以验证：服用阿司匹林或非甾体类抗炎药、消化道溃疡病史、憩室病 原因尚不清楚，有推断认为：胃肠道正常血管萎缩退化所致胃肠道正常血管萎缩退化所致 （有动物试验发现VEGF抑制剂可影响小肠绒毛的毛细
15、血管床）胃肠道穿孔胃肠道穿孔322 支气管胸膜瘘支气管胸膜瘘、泌尿生殖道瘘、胆瘘、泌尿生殖道瘘、胆瘘 穿孔发生时间：从用药后1周至1年均有报道 大多发生在首次治疗后3个月内 一旦发生穿孔，应立即停药 其他部位肿瘤出现瘘管其他部位肿瘤出现瘘管23 贝伐单抗的所有临床试验都不允许入组手术后不允许入组手术后28天之内天之内的患者 （动物试验发现贝伐单抗可影响伤口愈合）贝伐单抗半衰期约为3周 目前推荐：末次给药后至少至少6周即周即2个半衰期个半衰期后再行侵入性手术治疗 对于接受新辅助治疗和贝伐单抗维持治疗、并准备行肝转移灶除的患者，这一点尤为重要 伤口愈合综合征伤口愈合综合征124 贝伐单抗只是相对的
16、而不是绝对的相对的而不是绝对的手术禁忌证 特别是对于一些急诊手术（如肠穿孔）如需手术应立即停药，并密切观察伤口愈合情况如需手术应立即停药，并密切观察伤口愈合情况 临床治疗过程中，新辅助治疗方案如FOLFOX方案联合贝伐单抗可在计划行肝转移灶手术前略去最后一次或两次贝伐单抗治疗 一些小手术如导管插入等在贝伐单抗治疗期间是安全的伤口愈合综合征伤口愈合综合征225BEATrial研究：探讨贝伐单抗给药后进行小手术与伤口愈合综合征风险的关系；提示小手术并未增加伤口愈合综合征风险提示小手术并未增加伤口愈合综合征风险 两组患者在贝伐单抗用药后接受静脉导管植入术的时间不同：伤口愈合综合征发生率 7天之内（182例）0.5%任何时间 1.1%两组的伤口愈合综合征均为1级，发生率也相似伤口愈合综合征伤口愈合综合征326 有关特殊不良反应的病理生理机制还需进一步研究和探讨，以便更深入认识抗肿瘤靶向药物治疗过程中可能出现的反应，评估患者的耐受性，避免不必要的毒副反应，提高治疗疗效。27谢谢大家！谢谢大家！
