1、 第13章 疾病状态下的临床药物代谢动力学熊建华熊建华 温州医科大学药学院临床药学教研室温州医科大学药学院临床药学教研室.为什么学习生理、病理状态下药动学？为什么学习生理、病理状态下药动学？特殊人群的药特殊人群的药物代谢动力学物代谢动力学疾病状态下药疾病状态下药物代谢动力学物代谢动力学.教学要求及目标教学要求及目标掌握肝肾疾病对临床药物代谢动力学的影响掌握肝肾疾病对临床药物代谢动力学的影响解释临床中常见现象、解决常见、简单问题解释临床中常见现象、解决常见、简单问题.临床常见的肝病第一节第一节 肝脏功能异常时的临床药动学肝脏功能异常时的临床药动学v肝硬化v脂肪肝v酒精性肝炎v肝癌v.哪些因素会引
2、起药物代谢动力学的改变？哪些因素会引起药物代谢动力学的改变？1.肝清除率的下降肝清除率的下降2.CYP含量和活性下降含量和活性下降3.药物与血浆蛋白结合率降低药物与血浆蛋白结合率降低4.肝血流量减少肝血流量减少5.首关效应降低和生物利用度增加首关效应降低和生物利用度增加.v肝清除率是单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血药肝清除率是单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血药浓度的比值浓度的比值一、肝清除率下降一、肝清除率下降.v药物在肝中的代谢是多种酶介导的药物代谢一、肝清除率下降一、肝清除率下降v肝内在清除率：消除速率与酶部位游离浓度之比.一、肝清除率下降一、肝清除率下降肝血流限速药物（肝血流限速
3、药物（flow-limited drugflow-limited drug）HubHHubHHHHCLfQCLfQEQCLint,int,Hub肝代谢活性限速药物（肝代谢活性限速药物（capacity-limited drugcapacity-limited drug）.第一节第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学2.2.肝脏摄取药物的百分比为肝脏摄取药物的百分比为E EH H，则从肝脏排除的药物为，则从肝脏排除的药物为1-E1-EH H，如果，如果药物仅从肝清除，则药物仅从肝清除，则 生物利用度生物利用度 F=1-E F=1-EH H EHEH0.30.
4、3为低抽取比药物为低抽取比药物：肝脏代谢这类药物的能力低，受QH影响小，口服后首关效应不明显，生物利用度高。如卡马西平、对乙酰氨基酚、华法林、苯妥英钠、泼尼松龙等EHEH0.50.5为高抽提取药物为高抽提取药物：肝脏代谢这类药物的能力较强，受QH量影响较大，口服后首关效应明显，生物利用度低。如拉贝洛尔、利多卡因、吗啡、普萘洛尔、氢化可的松、美托洛尔等。.第一节第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学HubHHubHHHHCLfQCLfQEQCLint,int,.二、二、CYPCYP酶含量和活性下降酶含量和活性下降12急性肝病时，酶活性几乎不发生变化，而慢性肝
5、病时急性肝病时，酶活性几乎不发生变化，而慢性肝病时CYPCYP酶的活性则明显降低，从而导致药物肝清除率下降。下酶的活性则明显降低，从而导致药物肝清除率下降。下降降程度以肝脏病变严重的肝硬化为甚降降程度以肝脏病变严重的肝硬化为甚肝硬化时，肝硬化时除酶的含量明显降低，同时其活性肝硬化时，肝硬化时除酶的含量明显降低，同时其活性也有明显的下降。据报道肝硬化时也有明显的下降。据报道肝硬化时CYPCYP酶的总量及酶的总量及CYP2D6CYP2D6、CYP2E1CYP2E1、CYP3A4CYP3A4的活性均明显下降的活性均明显下降.第一节第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学肝脏功能异常时的临床药物代谢
6、动力学临床分类CYP（nmol/g）安基比林药物代谢动力学参数T1/2（h）CL（ml/min）AUC（mgh/ml）Vd(L/kg）正常肝12.66.5793550.57脂肪肝7.98.1584910.54酒精肝4.522.32916810.47肝硬化5.928.91519650.46.第一节第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学v【案例分析【案例分析2 2】罗哌卡因是一种新型、长效的局麻药，临床常用于硬膜外麻醉。该药主要经罗哌卡因是一种新型、长效的局麻药，临床常用于硬膜外麻醉。该药主要经肝代谢，其代谢产物经肾排泄，故人体肝功能状况直接影响其代谢过程。尤
7、其肝代谢，其代谢产物经肾排泄，故人体肝功能状况直接影响其代谢过程。尤其该药在体内代谢符合二室模型。肝功能正常和异常时，药代动力学参数如下。该药在体内代谢符合二室模型。肝功能正常和异常时，药代动力学参数如下。.血浆蛋白结合率降低的原因：血浆蛋白结合率降低的原因：1.蛋白合成功能血浆蛋白结合率游离药物浓度2.肝功能异常脂肪酸、胆红素及尿素等内源性物药物竞争血浆蛋白结合部位血浆蛋白结合率 游离药物浓度三、药物与血浆蛋白结合率降低 上述原因导致药物血浆蛋白结合率下降，血浆中游离型药物增多，表观分布容积增大，药物消除减慢，容易在体内蓄积中毒。.第一节第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学肝脏功能异常
8、时的临床药物代谢动力学.正常肝脏血流量正常肝脏血流量 1.5L/min 1.5L/min 肝脏血流速度的减少对于游离型肝脏血流速度的减少对于游离型肝血流限速药物和肝代谢限速药肝血流限速药物和肝代谢限速药物浓度的影响是不同的物浓度的影响是不同的肝硬化时：肝外侧支循环形成，门肝硬化时：肝外侧支循环形成，门静脉血流的静脉血流的50-75%50-75%不经肝脏进入体不经肝脏进入体循环，导致肝血流速度明显降低循环，导致肝血流速度明显降低四、肝血流速度降低四、肝血流速度降低.【案例分析】肝硬化患者血流速度降低，利多卡因清除率明显降低，肝硬化患者血流速度降低，利多卡因清除率明显降低，而华法林的肝清除率下降则
9、不明显，试解释其原因而华法林的肝清除率下降则不明显，试解释其原因。四、肝血流速度降低.门静脉回流受阻，血流量CLintEH肝侧支循环建立，血液被分流首关效应首关效应生物利用度生物利用度五、首关效应降低和生物利用度增加五、首关效应降低和生物利用度增加高提取比药物如利多卡因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应非常明显，高提取比药物如利多卡因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应非常明显，AUCAUC和生物利用度增加显著。甲苯磺丁脲和茶碱几乎无首关效应，其和生物利用度增加显著。甲苯磺丁脲和茶碱几乎无首关效应，其AUCAUC和生物利用度变化不明显。和生物利用度变化不明显。.【临床案例】、受体阻断药拉贝洛尔易从肝脏清
10、除，慢性肝疾病患者静脉注受体阻断药拉贝洛尔易从肝脏清除，慢性肝疾病患者静脉注射后药物代谢动力学参数无明显变化，但口服后给药后，拉贝洛尔的射后药物代谢动力学参数无明显变化，但口服后给药后，拉贝洛尔的CmaxCmax和和AUCAUC分别增加分别增加4 4倍和倍和2.92.9倍，生物利用度也增加倍，生物利用度也增加33%-63%33%-63%。五、首关效应降低和生物利用度增加五、首关效应降低和生物利用度增加.肝疾病时，需要考虑的因素：肝疾病时，需要考虑的因素：p 肝病的种类、肝病的严重程度p 生理、病理因素并存等p 联合用药如酶诱导抑制药、肝损害的药 方案调整：方案调整：p 依靠经验依靠经验：治疗指
11、数低的药物；肝硬化患者，从小剂量开始，调整剂量或间隔，必要时治疗药物监测p 临床检验值：临床检验值：提示肝酶活性降低，血清白蛋白低于30g/L；凝血酶原时间低于正常值的80%p 文献参考值文献参考值:肝硬化患者六、肝疾患用药时的注意事项.肾功能异常v肾血流量v肾滤过率v肾小管分泌v肾重吸收第二节第二节 肾脏功能异常时的临床药物代谢动力学肾脏功能异常时的临床药物代谢动力学.（1 1）药物的吸收减少以及生物利用度改变）药物的吸收减少以及生物利用度改变v 尿毒症尿毒症胃炎胃炎使消化道管壁水肿使消化道管壁水肿吸收吸收v 肾排泄功能肾排泄功能血氨和胃内氨浓度血氨和胃内氨浓度胃内胃内pHpH弱酸性弱酸性药
12、物的解离度药物的解离度生物利用度生物利用度v 肾衰竭肾衰竭消化道吸收障碍消化道吸收障碍首关效应首关效应生物利用度生物利用度 如受体阻断药（普奈洛尔）、双氢可待因及右丙氧芬，慢性肾衰竭患者单次口服后AUC和Cmax明显高于健康受试者一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化.（2 2）药物血浆蛋白结合率以及分布容积的改变）药物血浆蛋白结合率以及分布容积的改变v 肾功能障碍时，药物蛋白结合率视药物性质而定。弱酸性药物与血浆白蛋白结合率，而弱碱性药物与血浆1-酸性糖蛋白结合率可能不变（如普萘洛尔），也可能降低（如地西泮、吗啡等）。降低的原因：合成减少；内源性
13、物质或代谢产物蓄积竞争；结合部位发生结构或构型改变，亲和力降低 注意：肾移植和排斥反应的影响注意：肾移植和排斥反应的影响v 肾功能不全，低蛋白血症，蛋白结合率低，游离药物浓度升高，表观分布容积增大，如苯妥英钠、头孢菌素类等。但是很多药物的表观分布容积无明显变化，如地高辛不仅不增高反而降低。一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化.一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化（3 3）药物的代谢的改变）药物的代谢的改变v 主要经肝脏代谢消除的药物，肾功能不全时其消除速度发生变化。药物经第相氧化反应如苯妥英钠、氨基
14、比林。代偿性的肝代谢亢进所致；药物经第相反应如葡萄糖醛酸或硫酸结合反应后，其消除几乎不受肾功能不全的影响，但在乙酰化代谢后，其消除速度减慢v 肾功能不全时，肾脏代谢能力也会降低，如亚胺培南，其在肾脏可被脱氢肽酶水解，当肾功能不全时，酶活性也降低。v 对于肝功能正常的肾脏疾病患者，当代谢是药物主要消除途径时，可出现多种情况，较难预测。不同药物的代谢速度有不同影响。.一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化（4 4）药物的排泄的改变）药物的排泄的改变v 药物从肾脏排泄或以原型药物排泄；或经过代谢后变成极性高、水溶性强的代谢产物后经肾脏排泄。主要经肾排泄的
15、药物，在肾功能不全时原型药物或其活性代谢产物在体内蓄积，消除变慢，药理作用增强，甚至产生毒性反应v 一般来说，经肾脏排泄比例高的药物，肾功不全排泄影响大。如替莫普利和依那普利泄，肾功不全时，血浓度升高显著不同.【案例分析案例分析】不同程度肾功能障碍时，抗高血压药物替莫普利和依那普利的血药不同程度肾功能障碍时，抗高血压药物替莫普利和依那普利的血药浓度变化趋势明显不同。替莫普利变化不明显，而依那普利的血药浓浓度变化趋势明显不同。替莫普利变化不明显，而依那普利的血药浓度随着肾功能障碍程度的加剧明显升高。试解释原因。度随着肾功能障碍程度的加剧明显升高。试解释原因。一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的
16、变化一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化.一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化（4 4）药物的排泄的改变）药物的排泄的改变 药肾功不全时，消除半衰期延长的原因：v肾小球滤过减少：40%，如地高辛；v肾小管分泌减少：存在竞争，如青霉素类；v肾小管重吸收增加：如pH降低酸性药物吸收增加；v肾血流量减少：影响肾小球滤过和肾小管分泌功能.1 1）血肌酐清除率（）血肌酐清除率（creatinine clearancecreatinine clearance，CLcrCLcr）男性参考：85-125ml/min 女性参考：75-115ml/min A)
17、仅根据血清肌酐值计算：B）根据尿肌酐、尿量和血清肌酐值二、功能不全时给药方案的调整.二、功能不全时给药方案的调整二、功能不全时给药方案的调整2 2）肾功不全时调整方案）肾功不全时调整方案A.A.经验：考虑多种因素（程度、排泄比及治疗指数）经验：考虑多种因素（程度、排泄比及治疗指数）v 药物从肾排泄比低于25%，且代谢是灭活反应，或者肾功能为正常人的70%，也不必调整剂量v 根据肾功损害程度酌情减少剂量：v 轻度：剂量1/22/3 或 时间 1.52倍；v 中度：剂量1/51/2 或 时间 25倍；v 重度：剂量1/101/5 或 时间 510倍.二、功能不全时给药方案的调整二、功能不全时给药方
18、案的调整2 2）肾功不全时调整方案）肾功不全时调整方案B.B.剂量调整系数的计算或查表剂量调整系数的计算或查表.【临床案例临床案例】肾功不全患者服用主要经肾脏排泄的药物，已知该药对肾脏有损害，如何设计给药方案？如果CLcr降低为26-74ml/min，又该如何调整方案？【案例分析案例分析】肾排泄药物几乎以100%以原型药从肾脏排泄，调整方案有1）剂量不变，延长给药间隔：2)给药间隔不变，减少剂量二、功能不全时给药方案的调整二、功能不全时给药方案的调整.第三节第三节 充血性心力衰竭和心肌梗死的临床药物代谢动力学充血性心力衰竭和心肌梗死的临床药物代谢动力学.（一）药物吸收减少（一）药物吸收减少一、
19、充血性心力衰竭时药动学改变.一、充血性心力衰竭时药动学改变（二）表观分布容积变化（二）表观分布容积变化.（三）药物代谢能力下降（三）药物代谢能力下降一、充血性心力衰竭时药动学改变一、充血性心力衰竭时药动学改变.一、充血性心力衰竭时药动学改变一、充血性心力衰竭时药动学改变（四）脏器血流减少，药物消除变慢（四）脏器血流减少，药物消除变慢.（五）首关效应减少，生物利用度增加（五）首关效应减少，生物利用度增加（六）药物的排泄减少（六）药物的排泄减少一、充血性心力衰竭时药动学改变一、充血性心力衰竭时药动学改变.心梗急性期，胃内容物排空速度使药物吸收；合并心衰时，导致肝血流量明显，使高抽提比药物的消除 心
20、梗时，血浆时1-酸性糖蛋白含量的变化也会影响某些药物的体内过程。正常人1-酸性糖蛋白为83mg/100ml，心梗时为153mg/100ml。【临床案例】【临床案例】心梗时，丙吡胺的血浆游离型药物减少，结合型药物增多，心梗时，丙吡胺的血浆游离型药物减少，结合型药物增多，而美西律则无此现象，试解释原因？而美西律则无此现象，试解释原因？二、心肌梗死时临床药物代谢动力学的改变.第四节第四节 内分泌疾病的临床药物代谢动力学内分泌疾病的临床药物代谢动力学.一、甲状腺疾病的临床药物代谢动力学一、甲状腺疾病的临床药物代谢动力学（一）甲状腺功能亢进和减退时药动学的改变（一）甲状腺功能亢进和减退时药动学的改变1.
21、1.吸收：甲亢时，胃排空速度吸收：甲亢时，胃排空速度普萘洛尔、对乙酰氨基酚、奥沙西泮普萘洛尔、对乙酰氨基酚、奥沙西泮小肠吸收小肠吸收；甲亢时，肠蠕动；甲亢时，肠蠕动药物吸收速度可能药物吸收速度可能，也可能，也可能，如维生素如维生素B2B2和地高辛和地高辛；甲减时，胃肠道运动减弱，上述情况相反；甲减时，胃肠道运动减弱，上述情况相反2.2.分布：甲亢时分布：甲亢时,由于血浆白蛋白和酸性糖蛋白水平由于血浆白蛋白和酸性糖蛋白水平，蛋白结合率，蛋白结合率，游离药物浓度游离药物浓度，表观分布容积，表观分布容积，如普萘洛尔；或者分布容积不变，如普萘洛尔；或者分布容积不变，如茶碱、苯妥英钠及丙硫氧嘧啶等；甲低
22、时，分布容积可减少，血药如茶碱、苯妥英钠及丙硫氧嘧啶等；甲低时，分布容积可减少，血药浓度增加浓度增加.一、甲状腺疾病的临床药物代谢动力学一、甲状腺疾病的临床药物代谢动力学（一）甲状腺功能亢进和减退时药动学的改变（一）甲状腺功能亢进和减退时药动学的改变3.3.代谢：甲亢时，甲状腺素诱导代谢：甲亢时，甲状腺素诱导CYPCYPCYPCYP活性及葡萄糖醛酸转移酶活性及葡萄糖醛酸转移酶药物代谢药物代谢，清除率，清除率血药浓度血药浓度，半衰期，半衰期如对乙酰氨基酚和安替如对乙酰氨基酚和安替比林；甲亢时，肝肾血流量比林；甲亢时，肝肾血流量肝血流依赖性药物清除率肝血流依赖性药物清除率；甲减；甲减时，酶活性时，
23、酶活性和肝肾血流量和肝肾血流量代谢减慢、清除率低、半衰期延长代谢减慢、清除率低、半衰期延长4.4.排泄：甲亢时排泄：甲亢时,地高辛尿排泄率地高辛尿排泄率 血药浓度血药浓度，原因可能是分泌增，原因可能是分泌增加，也可能是肾小球率过滤增加和血流量增大所致；甲低时，某些药加，也可能是肾小球率过滤增加和血流量增大所致；甲低时，某些药物的清除率降低，如地高辛、普萘洛尔物的清除率降低，如地高辛、普萘洛尔.一、甲状腺疾病的临床药物代谢动力学一、甲状腺疾病的临床药物代谢动力学（二）甲亢和甲低时临床药物代谢动力学的临床意义（二）甲亢和甲低时临床药物代谢动力学的临床意义 甲亢时，由于某些药物的表观分布容积加大，代
24、谢亢进、尿排泄增加等原因，可能导致药物清除率加大、半衰期缩短而达不到预可能导致药物清除率加大、半衰期缩短而达不到预期的治疗效果期的治疗效果；甲减时则因为与甲亢相反的原因而导致体内药物蓄积二导致不良反应甚至药物中毒 临床上甲亢或甲减患者用药时，一定要掌握各种药物的药物代谢动力学特征，密切观察患者用药后的反应，及时调整给药剂量。.二、糖尿病的临床药物代谢动力学（一）血浆蛋白结合减少（一）血浆蛋白结合减少 糖尿病时，血浆蛋白含量、游离脂肪酸内源性结合抑制物+血浆蛋白的糖基化某些药物与血浆蛋白结合,如地西泮、利多卡因、华法林等。活性炭吸附脂肪酸缓解，糖基化比例与游离药物浓度成正比（二）代谢酶活性下降（二）代谢酶活性下降v葡萄糖醛酸转移酶活性对乙酰氨基酚半衰期延长v尿苷二磷酸脱氢酶活性对乙酰氨基酚半衰期延长.二、糖尿病的临床药物代谢动力学（三）肾清除率增加（三）肾清除率增加v 糖尿病时，蛋白结合率游离型蛋白结合率高的药物肾清除率v 患者尿流量尿趋向于酸性碱性药物尿排泄增加，弱酸性药物的尿排泄减少，如青霉素和阿米卡星肾清除率增加与肾小球率过滤增加有关三、糖尿病患者用药时注意事项三、糖尿病患者用药时注意事项v 血浆蛋白结合率降低、代谢酶活性下降，导致一些药物蓄积中毒v 肾清除率，尿量有些药物的有效血药浓度v 糖尿病患者药动学改变比较复杂，视情况调整给药剂量和给药间隔.
