1、第一节第一节 概述概述第二节第二节 步骤和方法步骤和方法第三节第三节 偏倚及其检查偏倚及其检查第四节第四节 展望展望第一节第一节 概述概述简史简史系统综述思想的发展系统综述思想的发展l Lord Rayleigh&Gouldmetameta分析的发展分析的发展l Pearson,Fisher&Glass 循证医学的发展循证医学的发展l RCT的不断产生的不断产生lCochrane&Chalmers 基本概念基本概念l 清楚地表明题目和目的清楚地表明题目和目的l 采用综合检索策略采用综合检索策略l 明确的研究入选和排除标准明确的研究入选和排除标准l 列出所有入选的研究列出所有入选的研究l 清楚地
2、表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质量进行分析清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质量进行分析l 阐明所有排除的研究的原因阐明所有排除的研究的原因l 如果可能使用如果可能使用 meta 分析合并合格的研究的结果分析合并合格的研究的结果l 如果可能对合成的结果进行敏感性分析如果可能对合成的结果进行敏感性分析l 采用统一的格式报告研究结果采用统一的格式报告研究结果 系统综述（系统综述（systematic review，SR）：针对某个主题进行的二次研）：针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础究，在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文
3、献的基础上进行，综述过程要依照一定的标准化方法。上进行，综述过程要依照一定的标准化方法。meta分析（分析（meta-analysis，MA）：一类统计方法，用来）：一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果。比较和比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果。比较和综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的条件。条件。系统综述和系统综述和metameta分析的关系：分析的关系：l 定量的系统综述：使用了定量的系统综述：使用了meta分析对资料进行定量合并分析对资料进行定量合并l 定性的系统综述：未使用定性的系统综述：未
4、使用meta分析对资料进行定量合并分析对资料进行定量合并基本概念基本概念进行系统综述和进行系统综述和meta分析的意义分析的意义 l海量信息需要整合海量信息需要整合 l避免避免“只见树木不见森林只见树木不见森林”l克服传统文献综述的缺陷克服传统文献综述的缺陷l连接新旧知识的桥梁连接新旧知识的桥梁何时进行何时进行meta分析分析 l要做一项紧急决定，时间不允许等待新的研究要做一项紧急决定，时间不允许等待新的研究l目前没有能力开展大规模的临床试验目前没有能力开展大规模的临床试验l研究结果矛盾时研究结果矛盾时l各个试验在研究对象、干预措施和结局方面足够相似各个试验在研究对象、干预措施和结局方面足够相
5、似随机对照试验的随机对照试验的meta分析分析观察性研究的观察性研究的meta分析分析l可能增加原有的偏倚可能增加原有的偏倚l应重点探讨异质性来源应重点探讨异质性来源第二节第二节 步骤和方法步骤和方法选题和研究方案的制定选题和研究方案的制定检索和收集原始文献检索和收集原始文献 根据入选标准选择合格的研究根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估复习每个研究并进行质量评估提取信息，填写摘录表，建立数据库提取信息，填写摘录表，建立数据库汇总结果汇总结果 总结报告总结报告 选题和研究方案的制定选题和研究方案的制定确定研究问题确定研究问题采用采用PICO格式将研究问题结构化：格式将研究问题结
6、构化：即确定研究对象（即确定研究对象（participants）的特征、干预措施（）的特征、干预措施（intervention）、）、与什么进行比较（与什么进行比较（comparison）和观察的结局指标（）和观察的结局指标（outcome）对象对象 P干预干预 I比较比较 C结局结局 O老年人老年人EPA+DHAPlacebo认知功能认知功能早产儿早产儿High-dose DHAStandard DHA神经发育神经发育高脂血症者高脂血症者Fish oilPlacebo血脂谱血脂谱慢性肾病患者慢性肾病患者n-3 LCPULAplacebo肾功能肾功能实例实例表表19-1 19-1 如何构建一个
7、研究问题如何构建一个研究问题选题和研究方案的制定选题和研究方案的制定制定研究方案制定研究方案 l选题、立题的依据；选题、立题的依据；l系统综述的目的；系统综述的目的；l纳入原始研究的标准；纳入原始研究的标准；l检索策略；检索策略；l系统综述的方法：选择、评价、收集数据、结果分析；系统综述的方法：选择、评价、收集数据、结果分析；l其它：封面、致谢、利益冲突、参考文献、时间安排、其它：封面、致谢、利益冲突、参考文献、时间安排、人员、经费、结果传播等。人员、经费、结果传播等。检索和收集原始文献检索和收集原始文献 根据研究问题确定检索词，将检索词进行不同组合根据研究问题确定检索词，将检索词进行不同组合
8、制定综合检索策略制定综合检索策略 慢性肾病患者服用长链多不饱和脂肪酸（慢性肾病患者服用长链多不饱和脂肪酸（n-3 LCPULA），），相比于安慰剂对照，能否预防或延缓肾病的进展？相比于安慰剂对照，能否预防或延缓肾病的进展？多不饱和多不饱和脂肪酸的脂肪酸的各种名称各种名称慢性肾病慢性肾病的各种可的各种可能词汇能词汇 研究类型研究类型的词汇的词汇实例实例 文献来源文献来源 语种语种数据库名称数据库名称中文中文中国生物医学文献数据库中国生物医学文献数据库（CBMDisc）中文生物医学期刊文献数据库（中文生物医学期刊文献数据库（CMCC）中国期刊全文数据库（中国期刊全文数据库（CNKI）中文科技期刊全
9、文数据库（中文科技期刊全文数据库（VIP）万方数据库万方数据库英文英文MEDLINEOVID，MEDLINE网络数据库网络数据库PubMed世界医学文献数据库世界医学文献数据库EMBASEOVID电子期刊全文数据库电子期刊全文数据库Cochrane Library（CENTRAL）ClinicalTrials.gov（http:/www.ClinicalTrials.gov）l 电子数据库电子数据库l 灰色文献灰色文献l 手工检索及参考文献追溯手工检索及参考文献追溯表表19-2 系统综述和系统综述和meta分析常用电子资源数据库分析常用电子资源数据库根据入选标准选择合格的研究根据入选标准选择合
10、格的研究纳入排除标准的制定纳入排除标准的制定 对对P、I、C、O四个要素做进一步的界定四个要素做进一步的界定 入选标准：入选标准：1）RCT；2）使用）使用n-3 LCPUFAs，包括，包括EPA和和/或或DHA或鱼油作为干预措施；或鱼油作为干预措施；3）安慰剂作为）安慰剂作为对照；对照；4）报告了肾功能的结果。）报告了肾功能的结果。排除器官移植和终末期肾病患者。排除器官移植和终末期肾病患者。慢性肾病患者服用长链多不饱和脂肪酸（慢性肾病患者服用长链多不饱和脂肪酸（n-3 LCPULA），相比于安慰剂对照，能否预防或延缓肾），相比于安慰剂对照，能否预防或延缓肾病的进展？病的进展？实例实例 根据入
11、选标准选择合格的研究根据入选标准选择合格的研究文献的筛选文献的筛选 l 初筛：题目、摘要阅读初筛：题目、摘要阅读l 精读：全文阅读精读：全文阅读l 联系作者：获取文献报告不全面的信息联系作者：获取文献报告不全面的信息l 至少有至少有2名评价者独立选择名评价者独立选择l 出现分歧要进行讨论或由研究负责人仲裁出现分歧要进行讨论或由研究负责人仲裁 复习每个研究并进行质量评估复习每个研究并进行质量评估质量评价的质量评价的作用作用 l 作为纳入评价研究的选择标准；作为纳入评价研究的选择标准；l 探讨质量差异与研究结果异质性之间的相关性；探讨质量差异与研究结果异质性之间的相关性；l 在在meta分析中根据
12、质量高低决定赋予各个研究的权重；分析中根据质量高低决定赋予各个研究的权重；l作为汇总结果解释的参考，有助于决定结果推论的程度；作为汇总结果解释的参考，有助于决定结果推论的程度；l为将来的研究提出建议。为将来的研究提出建议。随机对照试验的质量评估工具随机对照试验的质量评估工具 l Jadas评分评分lCochrane偏倚风险评估清单偏倚风险评估清单条目条目评分标准评分标准随机化方法随机化方法恰当恰当-如计算机产生的随机数字或类似的方法（如计算机产生的随机数字或类似的方法（2分）分）不清楚不清楚-试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法（试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法（1
13、分）分）不恰当不恰当-如采用交替分配或类似方法的半随机化（如采用交替分配或类似方法的半随机化（0分）分）盲法盲法恰当恰当-使用完全一致的安慰剂或类似的方法（使用完全一致的安慰剂或类似的方法（2分）分）不详不详-试验称为双盲法，但未交代具体的方法（试验称为双盲法，但未交代具体的方法（1分）分）非盲法非盲法-未采用双盲法或盲的方法不恰当（未采用双盲法或盲的方法不恰当（0分）分）失访与退出失访与退出具体描述了撤除与退出的数量和理由（具体描述了撤除与退出的数量和理由（1分）分）未报告撤除或退出的数目或理由（未报告撤除或退出的数目或理由（0分）分）6个项目：随机分配方法、隐蔽分组、盲法、不完整资料、选择
14、性报告偏倚和个项目：随机分配方法、隐蔽分组、盲法、不完整资料、选择性报告偏倚和其他偏倚来源其他偏倚来源3个等级：个等级：“yes”、“no”、“unclear”表表19-3 RCT质量评价的质量评价的Jadad评分评分提取信息，填写摘录表，建立数据库提取信息，填写摘录表，建立数据库摘录表内容摘录表内容 l 原始研究的一般资料原始研究的一般资料l 计算总效应值的有关数据计算总效应值的有关数据l 原始研究的临床特征原始研究的临床特征l 方法学质量方法学质量实例实例 （1）研究对象的特征，包括样本量、国家、年龄、性别、目标肾病）研究对象的特征，包括样本量、国家、年龄、性别、目标肾病的情况；（的情况；
15、（2）研究设计的特征，包括）研究设计的特征，包括n3 LCPUFA补充剂的剂量和补充剂的剂量和疗程；（疗程；（3）尿蛋白排泄的测量值；（）尿蛋白排泄的测量值；（4）肾小球滤过率）肾小球滤过率 GFR或或eGFR 注意事项注意事项 l 确定是否使用盲法摘录确定是否使用盲法摘录 l 选用合适的软件选用合适的软件l 统一数据单位统一数据单位l 双录入核查双录入核查l 不一致地方由双方讨论或第三方仲裁不一致地方由双方讨论或第三方仲裁汇总结果汇总结果 定性分析定性分析 l 通过表格进行描述通过表格进行描述l 描述内容包括研究设计和描述内容包括研究设计和PICO特点特点l 比较不同研究间的特点是否相似比较
16、不同研究间的特点是否相似l 如研究间异质性较大，则只以定性分析汇总结果如研究间异质性较大，则只以定性分析汇总结果异质性检验异质性检验 l 异质性异质性(heterogeneity)的来源：的来源：l 根据异质性大小选择模型根据异质性大小选择模型临床异质性；临床异质性；方法学异质性；方法学异质性；统计学异质性。统计学异质性。异质性检验异质性检验P0.1，I225%，采用固定效应模型采用固定效应模型（fix-effect model）异质性检验异质性检验P0.1，25%I2 50%，采用随机效应模型（采用随机效应模型（random-effects model）metameta分析分析 l 统计学本
17、质：加权平均统计学本质：加权平均l 效应量和模型的选择效应量和模型的选择资料类型资料类型合并统计效应指标合并统计效应指标RevMan软件中的统计学模型软件中的统计学模型固定效应模型固定效应模型随机效应模型随机效应模型二值计数资料二值计数资料比值比（比值比（OR）Mantel-Haensze（M-H）inverse variance（IV）Peto Mantel-Haensze（M-H）inverse variance（IV）危险比（危险比（RR）Mantel-Haensze（M-H）inverse variance（IV）Mantel-Haensze（M-H）inverse variance（
18、IV）危险差（危险差（RD）Mantel-Haensze（M-H）inverse variance（IV）Mantel-Haensze（M-H）inverse variance（IV）连续计量资料连续计量资料权重均数差（权重均数差（WMD）inverse variance（IV）inverse variance（IV）标化均数差（标化均数差（SMD）inverse variance（IV）inverse variance（IV）时间时间-事件资料事件资料比值比比值比/危险比（危险比（OR/HR）Peto无无方差倒数方差倒数使用者自定义使用者自定义inverse variance（IV）inve
19、rse variance（IV）表表19-4 RevMan软件中可用软件中可用meta分析分析敏感性分析和亚组分析敏感性分析和亚组分析 l 目的：探索异质性来源目的：探索异质性来源l 敏感性分析（敏感性分析（sensitivity analysis）：通常是采用）：通常是采用剔除具有某种特点的研究后再进行分析的方法。剔除具有某种特点的研究后再进行分析的方法。这些特点是可能影响合并结果的因素，如方法学这些特点是可能影响合并结果的因素，如方法学质量低、小样本量、未采取盲法等。质量低、小样本量、未采取盲法等。l 亚组分析（亚组分析（subgroup analysis）：针对不同研究特）：针对不同研究
20、特征进行资料的分析，在方案制定阶段就应该确定征进行资料的分析，在方案制定阶段就应该确定哪些亚组分析。哪些亚组分析。总结报告总结报告 森林图（森林图（forest plotsforest plots）系统综述和系统综述和meta分析优先报告的条目（分析优先报告的条目（PRISMA）图图19-1 大豆异黄酮片剂对总胆固醇影响的大豆异黄酮片剂对总胆固醇影响的meta分析分析(Zhan SY,2005)第三节第三节 偏倚及其检查偏倚及其检查偏倚的种类偏倚的种类发表偏倚发表偏倚 l 定义：具有统计学显著性意义的研究结果较无显著定义：具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可
21、能性更大。性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。l 减少发表偏倚的方法减少发表偏倚的方法RCT注册；注册；多种途径检索；多种途径检索；检测发表偏倚的统计学方法。检测发表偏倚的统计学方法。偏倚的种类偏倚的种类定位偏倚定位偏倚 l 定义：在已发表的研究中，阳性结果的文章更容易定义：在已发表的研究中，阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志，被引用的次数可能更多，以英文发表在国际性杂志，被引用的次数可能更多，重复发表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏重复发表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏倚倚 。l 类型：英语偏倚、文献库偏倚类型：英语偏倚、文献库偏倚其他偏倚其他偏倚 l 引用偏倚引用
22、偏倚l 多次发表偏倚多次发表偏倚l 有偏倚的入选标准有偏倚的入选标准偏倚的检查偏倚的检查漏斗图（漏斗图（funnel plots）l以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图坐标画出的散点图l漏斗图分析就是根据图形的不对称程度判断漏斗图分析就是根据图形的不对称程度判断meta分析中偏倚有无的一种简单方法分析中偏倚有无的一种简单方法l如果如果meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置倒置“漏斗漏斗”；反之，如果图形呈现明显的不对；反之，如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在称，表明偏倚可能存在 l
23、Egger检验检验 SND=a+bprecision SND=OR/SE precision=1/SE 检验检验a与与0之间的差异在之间的差异在统计学上有无显著性统计学上有无显著性 l漏斗图不对称的原因：纳入的试验总体质量较差、漏斗图不对称的原因：纳入的试验总体质量较差、样本量较小、试验数较少（机遇的作用）、或干预样本量较小、试验数较少（机遇的作用）、或干预措施的变异性过大措施的变异性过大 针灸治疗中风的针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析个试验的漏斗图分析（Tang TL,Zhan SY,BMJ.1999,319:160-161）漏斗图漏斗图 失安全系数失安全系数 l定义：定义：meta分析
24、的结果中需多少阴性研究结果的报告才分析的结果中需多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转。能使结论逆转。P为为0.05和和0.01时的失安全数计算公式：时的失安全数计算公式：l公式中公式中S为研究个数，为研究个数，Z为各独立研究的为各独立研究的Z值。失安全数值。失安全数越大，说明越大，说明meta分析的结果越稳定，结论被推翻的可能分析的结果越稳定，结论被推翻的可能性越小。性越小。SZNfs205.0)64.1(SZNfs201.0)33.2(第四节第四节 展望展望累积累积meta分析分析个体病人资料的个体病人资料的meta分析分析 前瞻性前瞻性meta分析分析 累积累积meta分析分析（cumul
25、ative MA）l每当一项新的研究发表，则进行一次新的资料分析每当一项新的研究发表，则进行一次新的资料分析 l多次重复的多次重复的meta分析的累积结果，按一定的顺序排列分析的累积结果，按一定的顺序排列l反映研究结果的反映研究结果的动态动态变化，评价各研究对综合结果的变化，评价各研究对综合结果的影响影响传统的传统的meta分析只是对各研究结果的一次性合并分析只是对各研究结果的一次性合并个体病人资料的个体病人资料的meta分析分析（individual-patient data MA，IPD MA）l分析单位是个体水平的数据分析单位是个体水平的数据l可以充分利用原始数据进行生存分析可以充分利用
26、原始数据进行生存分析l根据病人基线特征的不同开展亚组分析根据病人基线特征的不同开展亚组分析l更有利于分析并调整混杂因素的影响更有利于分析并调整混杂因素的影响 传统的传统的metameta分析只是基于研究水平的数据进行合并分析只是基于研究水平的数据进行合并前瞻性前瞻性meta分析分析（prospective MA）传统的传统的meta分析只是回顾性的收集数据和分析分析只是回顾性的收集数据和分析l在临床研究结果知道之前，确定待检验的假设、筛选在临床研究结果知道之前，确定待检验的假设、筛选标准、统计学分析方法，包括亚组分析方法标准、统计学分析方法，包括亚组分析方法l避免由资料确定研究的问题、干预措施、对照和结局避免由资料确定研究的问题、干预措施、对照和结局l避免不可靠亚组分析方法，克服回顾性避免不可靠亚组分析方法，克服回顾性meta分析某些分析某些缺点缺点
