1、聚焦糖尿病神经病变中的聚焦糖尿病神经病变中的自主神经病变自主神经病变11内容内容01糖尿病自主神经病变（糖尿病自主神经病变（DAN）概论）概论02DAN的筛查、诊断与治疗的筛查、诊断与治疗03神经修复剂有效治疗神经修复剂有效治疗DAN22DAN概况概况糖尿病自主神经病变（糖尿病自主神经病变（DAN）是糖尿病或糖尿病前期代谢紊乱，排除其他原因后的一种自主神经疾病一种自主神经疾病，属于全身对称性多发性神经病变全身对称性多发性神经病变心血管自主神经心血管自主神经病变（病变（CAN）胃肠道（胃肠道（GI）自主功能病变自主功能病变DAN勃起功能障碍勃起功能障碍排汗功能障碍排汗功能障碍膀胱功能障碍膀胱功能
2、障碍TesfayeSetal.Diabetes Care.2010;33(10):2285-93American Diabetes Association.Diabetes Care.2014Jan;37,SupplVerrottiA,etFront Endocrinol(Lausanne).20141;5:20533DANDAN危害大而面广，然研究少危害大而面广，然研究少?尽管DAN严重影响生存率及生活质量，但是相较于其他糖尿病（DM）并发症，我们对DAN仍然知之甚少1?DAN可影响整个自主神经系统，而几乎所有器官都是由自主神经系统的感觉、血管运动、内脏运动神经纤维支配，故心血管，胃肠，泌尿
3、和生殖等多个系统均可发生病变1?其中心血管自主神经病变危害最大，会引起无痛性心肌梗死，甚至死亡，是死亡的风险预测因子（A级证据）21.Tesfaye S et al.Diabetes Care.2010;33(10):2285-93.2.Spallone V et al.Diabetes Metab Res Rev.2011 Jun 22.doi:10.1002/dmrr.1239.3.Kempler P et al.Diabetes Metab Res Rev.2011 Jul 11.doi;10.1002/dmrr.1223.44DAN流行病学流行病学?心血管自主神经病变（心血管自主神经病
4、变（CAN)?确诊确诊CAN患病率16.6%-20%，随年龄与病程增加可能增至 65%40-70岁岁1型糖尿病（T1DM）患病率增至38%，2型糖尿病（T2DM）增至44%长期长期糖尿病患者，TIDM患病率增至35%，T2DM增至65%?胃肠道自主神经病变胃肠道自主神经病变?食管传输延迟食管传输延迟患病率50%，胃轻挛胃轻挛40%，腹泻腹泻20%，便秘便秘25%?膀胱功能障碍膀胱功能障碍?T1DM患病率43%-85%，T2DM25%?勃起功能障碍勃起功能障碍?患病率35%-90%5VerrottiA,etFront Endocrinol(Lausanne).20141;5:2054DAN临床表
5、现临床表现?体位性低血压晕厥、心脏骤停或猝死冠状动脉舒缩功能异常无痛性心肌梗死等?吞咽困难、呃逆、上腹饱胀、胃部不适、胃轻挛、食管运动障碍便秘、腹泻、排便障碍等?排尿障碍、尿滞留、尿失禁?出汗减少或不出汗手足干燥开裂，易继发感染性欲减退、勃起功能障碍、月经紊乱等CAN胃肠道胃肠道自主神经病变自主神经病变泌尿生殖系统自泌尿生殖系统自主神经病变主神经病变排汗功能障碍排汗功能障碍DAN临床表现临床表现中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7)447-498.American Diabetes Association.Diabetes Care.2015 Jan;38,Suppl:S4
6、65CAN危害危害运动不耐受运动不耐受左心室功能障碍左心室功能障碍心肌缺血心肌缺血猝死猝死静息性心动过速静息性心动过速CAN体位性低血压体位性低血压肾病风险肾病风险心梗与死亡风险心梗与死亡风险CAN是一种常见的糖尿病慢性并发症，威胁生命，是最具临床意义的是一种常见的糖尿病慢性并发症，威胁生命，是最具临床意义的DANDimitropoulosG,etal.WorldJDiabetes.2014Feb15;5(1):17-39Balc?o?luAS,etWorldJDiabetes.201515;6(1):80-9176CAN导致导致LV向心性重构向心性重构?一项队列研究，纳入966例T1DM患者
7、，通过心脏核磁共振（CMRI）获得左心室（LV）结构与功能，心血管反射试验评估 CAN142*质量/体积（gm/mL）1.061.041.0210.980.96LV质量（gm）140138136*134132130无CANCAN无CANCAN与无CAN相比，*P0.0001?CAN患者患者LV质量与质量质量与质量/体积显著增加，与体积显著增加，与LV向心性重构变化一致向心性重构变化一致8Pop-BusuiR,etal.JAmCollCardiol.2013Jan29;61(4):447-547ACCORD：CAN增加死亡率增加死亡率?ACCORD研究纳入10251例T2DM患者，平均随访3.5
8、年，比较CAN与未患CAN的死亡率3.53死亡风险比2.521.510.5012诊断标准*#1.55*2.95*1.94#2.142.62#2.07与未患CAN相比，*P0.01与未患CAN相比，#P0.05CAN所有事件死亡所有事件死亡率与率与CVD死亡率死亡率所有事件CVD显著更高显著更高3CVD：心血管疾病诊断标准1：全部窦性心搏RR间期的标准差（SDNN）最低四分位值（104.32%）2：SDNN最低四分位值、QT指数最高四分位值、静息心率最高四分位值3：SDNN最低四分位值、QT指数最高四分位值、静息心率最高四分位值、已发生糖尿病周围神经病变Pop-Busui R,et al.Dia
9、betes Care.2010Jul;33(7):1578-8498EURODIAB PCS：CAN是死亡率的是死亡率的最强预测因子最强预测因子?一项欧洲大型队列研究，纳入 2787例T1DM患者，随访7年死亡风险比（死亡风险比（95%CI）增殖性视网膜病变CAN大量清蛋白尿2.46（1.31-4.60）3.27（1.83-5.82）3.21（1.69-6.10）CAN与所有死与所有死亡率显著相关亡率显著相关?CAN死亡风险比死亡风险比2.40（1.32-4.36）超过传）超过传统风险因素值统风险因素值（年龄、腰臀比、脉冲压力、非高密度脂蛋白胆固醇）CAN是死亡率是死亡率的独立风险因素的独立风
10、险因素Soedamah-MuthuSS,etal.Diabetes Care.2008 Jul;31(7):1360-6Pop-BusuiR.Diabetes Care.2010 Feb;33(2):434-41.109CAN与缺血性卒中显著相关与缺血性卒中显著相关?一项队列研究，纳入1126例T2DM患者，平均随访7.1年，基线CAN发病率55.7%，通过心血管自主神经功能测试（AFT）评估CAN3卒中风险比（HR）21.510.5*卒中累积发病率（%）2.5*AFT得分与0相比，*P0.0501AFT得分23时间（月）ATF得分：0为正常，1-3为异常?CAN得分与缺血性卒中得分与缺血性卒
11、中显著相关显著相关，是缺血性卒中的，是缺血性卒中的独立危险因素独立危险因素11Ko SH,eaal.Diabet Med.2008 Oct;25(10):1171-710CAN与肾病远期风险相关与肾病远期风险相关?一项队列研究，纳入445例青少年T1DM患者，评估高白蛋白/肌酸酐（ACR）患者心率（HR）、R-R间隔标准偏差（SDNN）、连续R-R间隔变化的差值均方平方根（RMSSD）7776P15次/分异常1.03最长R-R间期与最短R-R间期正常比值应1.2正常下降30mmHg且伴有症状正常升高16mmHg前两项反映副交感神经功能，后两项反映交感神经功能，瓦氏动作心率反映交感与副交感神经系
12、统功能Balc?o?luAS,et al.WorldJDiabetes.2015Feb15;6(1):80-91.SpalloneVetDiabetes MetabRev.2011;心血管反射试验（心血管反射试验（CARTS）是心血管功能测试的金标准）是心血管功能测试的金标准ADA推荐用于推荐用于CAN诊断诊断21182011多伦多会议：多伦多会议：DCAN诊断分期诊断分期疑似早期疑似早期分期分期心血管心血管检查检查1项心率检查项心率检查2-3项心率检查项心率检查体位性低血压体位性低血压多种症状多种症状心血管异常心血管异常多种症状：乏力、呼吸困难、昏迷、意识丧失等22SpalloneVetDi
13、abetes MetabRev.2011;19确切诊断期确切诊断期严重进展期严重进展期症状凸显期症状凸显期糖尿病神经病变防治对对 因因 治治 疗疗?控制血糖控制血糖?针对糖尿病神针对糖尿病神经病变发病机制经病变发病机制的治疗的治疗变变对对 症症 治治 疗疗?针对糖尿病周围神经病针对糖尿病周围神经病?针对糖尿病自主神经病针对糖尿病自主神经病变变232013中国2型糖尿病防治指南.?糖尿病神经病变的预防?一般治疗一般治疗：控制血糖、血压，纠正血脂异常?定期进行筛查及病情评价定期进行筛查及病情评价 在诊断糖尿病后至少每年筛查一次糖尿病神经病变 对于糖尿病病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症
14、的患者，应该每隔36个月进行复查?加强足部护理加强足部护理 足部护理的教育24ADA推荐：推荐：DAN治疗治疗?研究证明一种针对血糖、血压、血脂、吸烟和其他生活方式因素的加强多因素心血管风险干预措施可减缓2型糖尿病患者CAN的进程和发展对于有明显对于有明显CAN的患者，可与心的患者，可与心脏病专家会诊脏病专家会诊?治疗目标：最小化体位性症状而非使血压恢复正常。大多数患者需要使用药物和非药物治疗措施米多君是唯一经美国食品和药物米多君是唯一经美国食品和药物管理局批准用于治疗直立性低血管理局批准用于治疗直立性低血压的药物压的药物?饮食改变和促胃肠动力药物可改善胃轻瘫症状FDA建议甲氧氯普胺只留作建议
15、甲氧氯普胺只留作其他疗法无反应的最严重病其他疗法无反应的最严重病例使用例使用?勃起功能障碍的治疗可能包括5型磷酸二酯酶抑制剂、体型磷酸二酯酶抑制剂、体内或尿道内前列腺素、真空内或尿道内前列腺素、真空设备或阴茎假体设备或阴茎假体American Diabetes Association.Diabetes Care.2014Jan;37,SupplAmerican Diabetes Association.Diabetes Care.2015 Jan;38,Suppl:S425202011多伦多会议推荐：多伦多会议推荐：CAN治疗治疗血糖控制血糖控制与多风险因素干预与多风险因素干预15对症治疗对症
16、治疗2CAN4生活方式干预生活方式干预自主神经自主神经功能调节功能调节3基于发病机制治疗基于发病机制治疗2621SpalloneVetDiabetes MetabRev.2011;内容内容01糖尿病自主神经病变（糖尿病自主神经病变（DAN）概论）概论02DAN的筛查、诊断与治疗的筛查、诊断与治疗03神经修复剂有效治疗神经修复剂有效治疗DAN2722自主神经受损是自主神经受损是CAN的关键发病机制的关键发病机制?DAN涉及整个自主神经系统（ANS），ANS血管收缩，内脏运动和感觉纤维可使神经支配每个器官ANS通过交感通过交感/副交感活动的副交感活动的作用和反作用，调节心肌的电作用和反作用，调节心
17、肌的电生理活动及收缩活动生理活动及收缩活动一旦自主神经系统受损，人体正常的心率控制和中枢一旦自主神经系统受损，人体正常的心率控制和中枢/周围血管动力学周围血管动力学就会发生异常，导致心血管自主神经病变就会发生异常，导致心血管自主神经病变28Aaron IV etal.Diabetes Care.2003;26(5):1553-79.23心血管自主神经损伤的病理基础心血管自主神经损伤的病理基础?与躯体运动感觉神经不同，心脏自主神经多为薄髓（节前纤维）和无髓（节后纤维）的细纤维，轴突更易受损伤发生变性糖尿病心血管自主神经病变是以交感和副交感神经系统的神经纤维损伤为特征的病变自主神经轴突营养障碍自主
18、神经轴突营养障碍/变性变性神经纤维受损Schmidt RE etal.ExpNeurol.2009;216(1):207-18.SerhiyenkoVA,etal.WorldJDiabetes.2015 Mar 15;6(2):245-58.2924CDS指南：推荐甲钴胺作为神经修复药物指南：推荐甲钴胺作为神经修复药物推荐推荐甲钴胺甲钴胺作为作为对因对因治疗治疗的神经修复药物的神经修复药物中国2型糖尿病防治指南（2013年版）主要通过增加神经细胞内核酸、蛋白质及磷脂的合成，刺激轴突再生，促进神经修复中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7)447-4983025弥可保弥可保?有
19、效修复三种神经病理损伤有效修复三种神经病理损伤蛋氨酸合成酶BrownKS,etal.HumGenet.2004 Jan;114(2):182-5.MaronBA,etal.AnnuRevMed.2009;60:39-54.黄承夸,等.现代中西医结合杂志.2012.21(20):2277-2279.蒋雨平,等.ClinJClinNeurosci 2010.18(2):203-207,212.G,etChemMed.2012 Dec;50(12):2075-80.3126弥可保弥可保?治疗治疗DAN的临床证据的临床证据时间时间19871995199719992007?结论结论弥可保显著增加心脏平均
20、BBV值，可用于治疗慢性肾衰竭DM患者的自主神经病变?弥可保显著改善心率变异性PSD的LF和VPT，有效治疗DAN?弥可保能增加R-R间期变异系数、降低心脏交感神经兴奋性、改善心脏自主神经功能，显著改善DAN的临床症状，且副作用较低?弥可保治疗可改善体位性低血压、口干、多汗和排尿障碍等糖尿病自主神经病变相关症状，对糖尿病慢性神经病变有良好的治疗作用，无明显毒副作用?弥可保治疗后患者交感及迷走神经张力有不同程度的提高，明显改善糖尿病患者心血管自主神经活性，且无明显不良反应?2009弥可保显著改善心脏变异率和糖尿病心血管自主神经病变（DCAN）相关临床症状，且无严重不良反应；弥可保促进自主神经病变
21、修复，有效改善胆囊收缩功能?2010大剂量弥可保序贯治疗能显著改善心脏自主神经功能，明显改善DAN患者的症状，增加使用剂量以及延长治疗时间具有更好的治疗作用?201020112013凯时联合弥可保治疗DCAN的疗效显著，可以改善患者心率变异性?银杏达莫联合弥可保治疗DAN变疗效显著，可改善患者心率变异性?贝前列素钠联合弥可保和单纯弥可保治疗均显著改善心率变异性指标，治疗DAN效果显著3227弥可保弥可保?明显改善糖尿病患者心血管自主神经活性明显改善糖尿病患者心血管自主神经活性对照组SDANN对照组rMSSD10080604020治疗组SDANN治疗组rMSSD7对照组PNN50对照组LF/HF
22、治疗组PNN50治疗组LF/HF*6543*与治疗前比较，与治疗前比较，*P0.05*210*0治疗前治疗前治疗后治疗后治疗前治疗前治疗后治疗后低频低频/高频比值（高频比值（LF/HF）反映自主神经功能的平衡；差值均方平方根（）反映自主神经功能的平衡；差值均方平方根（rMSSD）、爱丁堡指数（）、爱丁堡指数（PNN50）反映迷走神经的张力；）反映迷走神经的张力；均值标准差（均值标准差（SDANN）反映交感神经张力）反映交感神经张力弥可保弥可保?治疗后交感及迷走神经张力有不同程度的提高，两者平衡关系明显改善，治疗后交感及迷走神经张力有不同程度的提高，两者平衡关系明显改善，且无明显不良反应且无明显
23、不良反应刘莉,等.临床荟萃.2007;22(7):497-499.3328弥可保弥可保?显著改善糖尿病患者显著改善糖尿病患者HRV?一项随机对照试验，纳入64例糖尿病患者，随机分为对照组与治疗组。对照组给予基础治疗；治疗组给予甲钴胺 1mg，2次/天，2周后口服0.5mg，3次/天，共4周110100*对照组SDNN治疗组SDNN对照组rMSSD治疗组rMSSD1086*对照组PNN50治疗组PNN50对照组LF/HF治疗组LF/HF9080ms7060504030治疗前治疗后0治疗前治疗后*42#与治疗前比较，与治疗前比较，*P0.01，#P0.05弥可保弥可保?显著提高显著提高HRV指标，
24、改善交感与迷走神经平衡指标，改善交感与迷走神经平衡李桂平,等.中国临床神经科学.2009;17(5):475-93429弥可保弥可保?有效改善糖尿病自主神经症状有效改善糖尿病自主神经症状80706070%有效率(%)504040.6%显效好转3020100对照组治疗组弥可保弥可保?改善糖尿病改善糖尿病自主神经症状自主神经症状显著有显著有效效且无严重不良反应且无严重不良反应显效：症状评分减少6分以上；好转：症状评分减少35分李桂平,等.中国临床神经科学.2009;17(5):475-93530总结总结?DAN是糖尿病是糖尿病常见并发症常见并发症之一，发病率高，累及范围广之一，发病率高，累及范围广
25、?心血管、胃肠道、膀胱等?CAN是最具临床意义的是最具临床意义的DAN，是死亡率的最强预测因子是死亡率的最强预测因子，严重威，严重威胁生命胁生命?向心性重构、缺血性卒中、肾病风险等?ADA推荐推荐CAN筛查、诊断，早发现早治疗；筛查、诊断，早发现早治疗；2011多伦多会议推荐多伦多会议推荐基于发病机制治疗基于发病机制治疗CAN?心血管自主神经轴突营养障碍心血管自主神经轴突营养障碍/变性导致变性导致神经损伤神经损伤，是，是CAN的关键的关键发病机制发病机制?CDS指南推荐指南推荐弥可保弥可保?作为神经修复药物作为神经修复药物，促进神经修复；大量临，促进神经修复；大量临床研究表明，弥可保床研究表明，弥可保?单一疗法或联合疗法，均能有效治疗单一疗法或联合疗法，均能有效治疗DAN，改善临床症状改善临床症状3633谢谢 谢！谢！3734谢谢 谢！谢！3734谢谢 谢！谢！3734谢谢 谢！谢！3734
