1、创伤骨科患者创伤骨科患者VTE预防预防123创伤骨科患者创伤骨科患者VTE发生率高发生率高指南循证医学：创伤骨科患者应进行指南循证医学：创伤骨科患者应进行VTE预防预防创伤骨科患者静脉血栓的药物预防创伤骨科患者静脉血栓的药物预防VTE是继缺血性是继缺血性心脏病和卒中之心脏病和卒中之后位列第三的最后位列第三的最常见的心血管疾常见的心血管疾病病据统计，全美据统计，全美因因VTE造成的造成的相关死亡每年相关死亡每年超过超过29.6万例万例DVT预后较差预后较差2年死亡率年死亡率20%8年死亡率则高年死亡率则高达达31%10的院内死的院内死亡是由亡是由PE导致导致VTE严重威胁着人类健康严重威胁着人类
2、健康 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞（VTE）包括：）包括：-深静脉血栓深静脉血栓（DVT）-肺栓塞（肺栓塞（PE）肺栓塞肺栓塞 肺动脉高压肺动脉高压 静脉瓣的不可逆损伤静脉瓣的不可逆损伤 静脉反流静脉反流 血栓后综合征（血栓后综合征（PTS）DVT并发症严重危害患者生活并发症严重危害患者生活严重影响病人的生活质量，严重影响病人的生活质量，并导致高额的医疗费用！并导致高额的医疗费用！肺栓塞肺栓塞(PE)迁移迁移栓子栓子Tapson,N Engl J Med 2008;Anderson&Audet,www.outcomes-umassmed.org深静脉血栓深静脉血栓(DVT)肺栓塞：骨科围手术期重要
3、死亡原因肺栓塞：骨科围手术期重要死亡原因90%的肺栓塞栓子来源于的肺栓塞栓子来源于DVTVTE：容易漏诊，应重视预防：容易漏诊，应重视预防 Goldhaber SZ et al.Am J Med.982;73:822826;2.Sandler DA,et al.J Royal Soc Med.1989;82:203205约约80%DVT是临床无症状的是临床无症状的 70%的致死性的致死性PE死后才死后才能被发现能被发现1 25%的会发生猝死的会发生猝死1 沉寂的杀手！沉寂的杀手！VTE的产生和形成与以下因素有关的产生和形成与以下因素有关恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆
4、创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症易栓症创伤或手术创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化留置导管房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲静脉机能不全或静脉曲张张肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞高凝状态：血管壁损伤：循环淤滞：维柯氏三角维柯氏三角（Virchows triad）骨科创伤易引发骨科创伤易引发VTE严重骨科创伤及相应手术：严重骨科创伤及相应手术：l破坏血管壁破坏血管壁l造成血流阻断造成血流阻断l骨科创伤及术后限制活动引起患者静脉血流骨科创伤及术后限制活动引起患者静脉血流淤滞淤滞l大面积组织损伤造成凝血系
5、统应激性改变大面积组织损伤造成凝血系统应激性改变涉及维柯氏三角三个方面涉及维柯氏三角三个方面创伤骨科的创伤骨科的VTE发生率较高发生率较高历历史史数数据据现现代代数数据据创伤骨科的第一例创伤骨科的第一例PE和和DVT来自尸检来自尸检研究研究120世纪世纪90年代，各年代，各项先进的检测手段项先进的检测手段进进入临床，证实入临床，证实创创伤骨科伤骨科VTE的高发的高发生率生率 21.McCartney J.Pulmonary embolism following trauma.Surg Gynecol Obstet.1935;61:369-379.2.Sevitt S,Gallagher N.V
6、enous thrombosis and pulmonary embolism:a clinicopathologic study in injured and burned patients.Br J Surg.1961;48:475-489.多种骨折均可导致多种骨折均可导致VTE发生率升高发生率升高Eriksson BI，Lassen MR(2003)Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery:a multicenter，randomi
7、zed，placebo-controlled，double blind study.Arch Intern Med;163(11):1337-1342.病种病种DVT%PE%全部全部近端近端全部全部致命性致命性髋部骨折髋部骨折40-6423-411-111-7.5多发伤多发伤 29-638-326-70.1-1脊柱脊髓损伤脊柱脊髓损伤 47-9017-355-110-0.8骨盆或髋臼骨折骨盆或髋臼骨折 10-6110-292-80.5-2单侧下肢骨折单侧下肢骨折 17-451-81-51 656例因髋部骨折而手术的创伤患者例因髋部骨折而手术的创伤患者 发生发生DVT的创伤患者中：的创伤患者中：
8、下肢骨折患者比例超过下肢骨折患者比例超过50%2003,112004,10天津医院创伤骨科天津医院创伤骨科一项前瞻性研究，一项前瞻性研究，547 例新鲜四肢骨例新鲜四肢骨折患者中，折患者中，12.4%发生发生DVT中华骨科杂志中华骨科杂志2007年年9月第月第27卷第卷第9期期Chin J Orth September 2007,Vo127,No9对于每一位对于每一位VTE患者，预患者，预防降低费用防降低费用VTE有效预防降低院内外的DVT/PE发生降低潜在VTE治疗费用 VTE 院内：院内：61620.74 元元 院外：院外：45481.24 元元 复发复发VTE：6528.37 元元 远期
9、并发症远期并发症 PTS：12969.75 元元/年年 CTEPH：74432.05 元元/年年预防预防治疗治疗99.2-161.3 元元/日日预防降预防降低低费费用用123创伤骨科患者创伤骨科患者VTE发生率高发生率高指南循证医学：创伤骨科患者应进行指南循证医学：创伤骨科患者应进行VTE预防预防创伤骨科患者静脉血栓的药物预防创伤骨科患者静脉血栓的药物预防多国指南：多国指南：创伤是创伤是VTE重要的风险因素重要的风险因素美国东部创伤外科学会美国东部创伤外科学会EASTACCP指南（指南（2008版）：版）：外科手术和创伤是外科手术和创伤是VTE的风险因素的风险因素外科手术外科手术创伤创伤（重大
10、创伤或下肢骨折）（重大创伤或下肢骨折）ACCP指南：髋部骨折、重度创伤可指南：髋部骨折、重度创伤可导致导致VTE发生率高达发生率高达80%高危极高危低危中危年龄年龄60岁或有危险因素的非大手术；岁或有危险因素的非大手术；4060岁之间，有危险因素岁之间，有危险因素(既往既往VTE病史、肿瘤、高凝状态病史、肿瘤、高凝状态)的大手的大手术。术。年龄年龄40岁，既往有岁，既往有VTE的大手术；的大手术；髋膝关节置换术，髋膝关节置换术，髋部骨折手术髋部骨折手术，重重度创伤度创伤，脊髓损伤脊髓损伤。年龄年龄40岁，较小的外科手术岁，较小的外科手术(30 min以内以内)，无其他危险因素，长期卧床。，无其
11、他危险因素，长期卧床。有危险因素的较小手术；有危险因素的较小手术；4060岁，岁，无危险因素的非大手术；年龄无危险因素的非大手术；年龄40岁，岁，无危险因素的大手术。无危险因素的大手术。远端远端DVT发生率发生率20-40，近端，近端DVT4-8，症状性，症状性PE2-4，致，致命性命性PE0.41。远端远端DVT发生率发生率40-80，近端近端DVT10-20，症状性，症状性PE 4-10，致命性致命性PE1-5。远端远端DVT发生率发生率2，近端，近端DVT 0.4，症状性，症状性PE 0.2，致命性，致命性PE0.01。远端远端DVT发生率发生率10%-20，近端，近端DVT2-4，症状
12、性，症状性PE1-2，致命性致命性PE 0.1-0.4。外科患外科患者者VTE危险分危险分级级Chest.2008;133:381S453S.美国东部创伤外科学会美国东部创伤外科学会EAST创伤患者创伤患者VTE循证指南：循证指南：循证医学证明创伤是循证医学证明创伤是VTE的危险因素的危险因素创伤后发生创伤后发生VTE的的危险因素危险因素美国东部创伤外科学会美国东部创伤外科学会EASTl 1级建议：级建议：脊髓伤脊髓伤或或脊柱骨折脊柱骨折是是VTE的高危因素。的高危因素。l 2级建议：级建议：高龄高龄增加增加VTE的危险；的危险；严重创伤严重创伤和和大量输血大量输血增加增加VTE的危险；的危险
13、；传统的高危因素包括传统的高危因素包括长骨和骨盆骨折、头长骨和骨盆骨折、头部伤部伤等。等。I级建议：有确凿的科学依据，通常以前瞻性、随机性、双盲试验为依据级建议：有确凿的科学依据，通常以前瞻性、随机性、双盲试验为依据II级建议：有合理的科学依据和强有力的专家支持意见，通常以前瞻性收集资料的临床研级建议：有合理的科学依据和强有力的专家支持意见，通常以前瞻性收集资料的临床研究和大型的、资料可靠的回顾性分析究和大型的、资料可靠的回顾性分析Frederick BR，et al。J Trauma，2002,53:142-164.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南防指南骨科
14、手术患者骨科手术患者VTE危险分级危险分级中华骨科杂志中华骨科杂志 2009;29(6):602-604.循证医学：循证医学：创伤患者创伤患者VTE相关风险因素分析相关风险因素分析VTE相关风险因素（单变量分析）相关风险因素（单变量分析）风险因素风险因素OR值（值（95%CI）年龄年龄40岁岁2.29(2.072.55)骨盆骨折骨盆骨折2.93(2.014.27)下肢骨折下肢骨折3.16(2.853.51)脊髓损伤和瘫痪脊髓损伤和瘫痪3.39(2.414.77)脑外伤脑外伤(AIS3)2.59(2.312.90)卧床时间卧床时间3天天10.62(9.3212.11)静脉损伤静脉损伤7.93(5
15、.8310.78)休克（休克（BP90mmHg）1.95(1.622.34)外科大手术外科大手术4.32(3.914.77)所有因素均所有因素均P0.001美国一项研究调美国一项研究调查查36个州的个州的268家家创伤中心超过创伤中心超过73万例创伤患者资万例创伤患者资料，分析创伤患料，分析创伤患者的者的VTE的风险的风险因素，因素，90%创伤创伤VTE患者均具备至少一项以上患者均具备至少一项以上VTE风险因素风险因素Frederick A，et al.Am.J.Hematol.82:777782,2007.ACCP指南推荐创伤患者预防指南推荐创伤患者预防VTE：创伤患者血栓预防创伤患者血栓预
16、防1A具有具有至少一个至少一个VTE危险因素危险因素的所有患者，建议在可能的情况下的所有患者，建议在可能的情况下均进均进行血栓预防行血栓预防1A若无重大禁忌证，建议临床医生在确认足够安全的情况下若无重大禁忌证，建议临床医生在确认足够安全的情况下尽早开始尽早开始药物预防药物预防1B若当前由于活动性出血或出血风险较高而禁用或需延迟应用药物预若当前由于活动性出血或出血风险较高而禁用或需延迟应用药物预防时，防时，推荐采用物理预防推荐采用物理预防1C建议建议血栓预防持续到出院血栓预防持续到出院，包括住院，包括住院康复期康复期有风险因素有风险因素=预防；预防；无禁忌证无禁忌证=药物预防药物预防Chest.
17、2008;133:381S453S.1A：所有急性：所有急性SCI患者均应预防患者均应预防VTE急性脊柱损伤（急性脊柱损伤（SCI）血栓预防）血栓预防1A建议建议所有急性所有急性SCI患者均应进行预防性抗栓患者均应进行预防性抗栓1A不建议将低剂量不建议将低剂量UHF、GCS或或IPC单独用作预防手段单独用作预防手段1B建议急性建议急性SCI患者应用患者应用LMWH预防血栓，且预防血栓，且一旦活动性出血停止即一旦活动性出血停止即应开始用药应开始用药1C在急性在急性SCI的的康复期康复期，建议，建议持续预防持续预防性应用性应用LMWH或改为一种口服或改为一种口服VKA(INR目标值目标值25，IN
18、R范围范围2030)Chest.2008;133:381S453S.1A：髋部周围骨折患者应进行：髋部周围骨折患者应进行VTE预防预防Chest.2008;133:381S453S.中华骨科杂志中华骨科杂志 2009;29(6):602-604.ACCP指南：指南：利伐沙班可用于创伤骨科患者利伐沙班可用于创伤骨科患者VTE预防预防髋膝关节置换术、髋髋膝关节置换术、髋部骨折手术部骨折手术重大创伤、重大创伤、脊髓损伤脊髓损伤口服口服Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班123创伤骨科患者创伤骨科患者VTE发生率高发生率高指南循证医学：创伤骨科患者应进行指南循证医学：创伤骨科患者应进行VTE预防预
19、防创伤骨科患者静脉血栓的药物预防创伤骨科患者静脉血栓的药物预防药物类型药物类型给药途径给药途径 Alban.Eur J Clin Invest.2005;35(suppl 1):12.注射时疼痛且不注射时疼痛且不方便方便治疗窗窄治疗窗窄疗效不可预测疗效不可预测能引起肝素诱导能引起肝素诱导的血小板减少症的血小板减少症出血发生率高出血发生率高长期应用有导致长期应用有导致骨质疏松的风险骨质疏松的风险治疗窗窄治疗窗窄疗效不可预测疗效不可预测需要监测需要监测出血发生率高出血发生率高与许多药物、与许多药物、食物之间存在食物之间存在相互作用相互作用注射时疼痛且注射时疼痛且不方便不方便能引起肝素诱能引起肝素诱
20、导的血小板减少导的血小板减少症症长期应用有导长期应用有导致骨质疏松的风致骨质疏松的风险险长期抗凝治疗长期抗凝治疗者需换用华法林者需换用华法林注射时疼痛且不注射时疼痛且不方便方便长期抗凝治疗者长期抗凝治疗者需换用华法林需换用华法林利伐沙班突破传统抗凝药物的局限性利伐沙班突破传统抗凝药物的局限性普通肝素普通肝素维生素维生素K拮抗剂拮抗剂低分子肝素低分子肝素间接间接Xa因子抑制剂因子抑制剂注射注射口服口服皮下注射皮下注射皮下注射皮下注射ATIII+IIa,XaII,VII,IX,X ATIII+IIa,XaATIII+Xa作用靶点作用靶点 直接直接Xa因子因子抑制剂抑制剂口服口服2008诸多临床使用
21、局限性，诸多临床使用局限性，需要新型、可预知疗效、安全的口服抗凝剂需要新型、可预知疗效、安全的口服抗凝剂拜瑞妥：独特的作用机制拜瑞妥：独特的作用机制全球第一个口服直接全球第一个口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂Xa因子为内源性凝血途径和外源性因子为内源性凝血途径和外源性凝血途径中重要的作用靶点，是凝血途径中重要的作用靶点，是共同共同凝血途径的第一步凝血途径的第一步拜瑞妥通过抑制拜瑞妥通过抑制各种状态的各种状态的Xa因子因子，在凝血级联反应的早期对其进行干预，在凝血级联反应的早期对其进行干预，从而从而阻断了凝血酶生成的爆发阻断了凝血酶生成的爆发最终最终抑制了血栓的生成抑制了血栓的生成，机体避免了，
22、机体避免了血栓的形成和可能造成的生命危险血栓的形成和可能造成的生命危险拜瑞妥拜瑞妥具有可预测的药代动力学具有可预测的药代动力学u生物利用度高生物利用度高(10mg,80100%)u快速起效（给药后快速起效（给药后24小时血药浓度达峰）小时血药浓度达峰）u半衰期半衰期 711小时小时u与常用的合并用药（非甾体类抗炎药、乙酰水杨酸与常用的合并用药（非甾体类抗炎药、乙酰水杨酸、地高辛、阿托伐他汀）之间相互作用小、地高辛、阿托伐他汀）之间相互作用小u双通道消除双通道消除:1/3 以原型从肾脏消除以原型从肾脏消除2/3 通过肝脏代谢成无活性的产物通过肝脏代谢成无活性的产物多次给药之后无明显蓄积多次给药之
23、后无明显蓄积 无主要或活性的循环代谢物无主要或活性的循环代谢物u不受食物影响不受食物影响u无需常规凝血功能监测无需常规凝血功能监测Kubitza et al.,Eur J Clin Pharmacol 2005;Clin Pharmacol Ther 2005;Blood 2006;Weinz et al.,ISSX 2004依诺肝素依诺肝素利伐沙班利伐沙班 10 mg od骨科骨科III期临床试验期临床试验RECORD 1-4必须行双侧静脉造影必须行双侧静脉造影R术后术后68小时小时 第一天第一天双盲双盲静脉造影前一天最后一次给静脉造影前一天最后一次给药药30mg bid;240mg od;
24、240mg od;2 40mg od;5 依诺肝素治疗依诺肝素治疗(mg);疗程疗程(周周)31482531(中国中国:161)2509(中国中国:325)4541随机化的患者数随机化的患者数 利伐沙班治疗利伐沙班治疗 疗程疗程 (周周)THR5 THR5TKR2TKR2随后口服安慰剂随后口服安慰剂3周周手术前晚手术前晚RECORD1,2和和 3术后术后1224小时小时RECORD4手手术术随随访访Eriksson BI et al.N Engl J Med 2008.Kakkar AK et al.Lancet 2008.Lassen MR et al.N Engl J Med 2008.R
25、ECORD1、2、3同步发表在同步发表在新英格兰新英格兰医学杂志医学杂志和和柳叶刀柳叶刀上上RECORD 4于于2009年年5月发表在月发表在柳叶刀柳叶刀上上RECORD1:全髋关节置换术后全髋关节置换术后VTE预防预防 总总 VTE重重大大 VTE症状性症状性VTE大出血大出血0.1%0.3%3.7%1.1%2.0%0.2%0.5%0.3%RRR 88%p 0.0011234RRR 70%p 0.001Eriksson et al.N Engl J Med 2008;358:276575.发生率发生率(%)0NSNS依诺肝素依诺肝素 40 mg o.d.（5周）周）利伐沙班利伐沙班 10 m
26、g o.d.（5周）周）RRR：相对危险度下降：相对危险度下降利伐沙班利伐沙班10mg、口服、一日一次、口服、一日一次预防全髋关节置换术后预防全髋关节置换术后VTE疗效显著优于疗效显著优于依诺肝素，而依诺肝素，而安全性与之相当安全性与之相当Eriksson BI et al.N Engl J Med 2008.RECORD2:全髋关节置换术后全髋关节置换术后VTE预防预防 Kakkar et al.,Lancet 2008;372:3139总总 VTE发生率发生率(%)0.1%0.1%9.3%2.0%5.1%0.6%1.2%0.2%RRR 79%重大重大VTERRR 88%症状性症状性 VTE
27、大出血大出血0246810RRR 83%2周依诺肝素周依诺肝素(40 mg 一日一次一日一次)+安慰剂安慰剂 5周利伐沙班周利伐沙班(10 mg 一日一次一日一次)p0.0001 p0.0001 p=0.004RRR：相对危险度下降：相对危险度下降延长疗程的利伐沙班延长疗程的利伐沙班10mg、口服、一日一次、口服、一日一次预防全髋关节置换术后预防全髋关节置换术后VTE疗效显著优于疗效显著优于短期疗程的依诺肝素（短期疗程的依诺肝素（2周）周）且不增加出血风险且不增加出血风险Kakkar AK et al.Lancet 2008.RECORD3:全膝关节置换术后全膝关节置换术后VTE预防预防发生率
28、发生率(%)Lassen et al.,N Engl J Med 2008;358:27762785 总总 VTE重大重大 VTERRR 62%2.6%1.0%2.0%0.7%RRR 49%05101520依诺肝素依诺肝素40 mg 40 mg 一日一次一日一次 2 2周周利伐沙班利伐沙班10 mg 10 mg 一日一次一日一次 2 2周周RRR 65%18.9%9.6%0.5%0.6%p0.001p=0.010p=0.008p=0.77症状性症状性 VTE大出血大出血RRRRRR：相对危险度下降：相对危险度下降利伐沙班是利伐沙班是第一个第一个与依诺肝素相比能与依诺肝素相比能降低症状性降低症状
29、性VTE的抗凝药物的抗凝药物利伐沙班利伐沙班10mg、口服、一日一次、口服、一日一次是是第一个第一个与依诺肝素相比能与依诺肝素相比能降低症状性降低症状性VTE的抗凝药物的抗凝药物拜瑞妥被列入拜瑞妥被列入2009国家医保目录国家医保目录无需注射，口服无需注射，口服不受食物影响不受食物影响无需常规凝血功能监测无需常规凝血功能监测起效快起效快（给药（给药2-4小时血药浓度达峰）小时血药浓度达峰）特点特点拜瑞妥拜瑞妥优效抗凝，简便安全优效抗凝，简便安全无需调整剂量无需调整剂量10mg，一日一次，一日一次生物利用度高生物利用度高（10mg,80-100%)预防预防TKR或或THR术后术后VTE的疗效显著
30、优于依诺肝素的疗效显著优于依诺肝素安全性与依诺肝素相当安全性与依诺肝素相当总结总结l 创伤骨科患者创伤骨科患者VTE发生率高，入院后应常规预防发生率高，入院后应常规预防l 指南和循证医学均推荐创伤骨科患者应进行指南和循证医学均推荐创伤骨科患者应进行VTE预防预防l 药物预防是创伤骨科患者药物预防是创伤骨科患者VTE预防的重要方式之一，预防的重要方式之一，利伐沙班突破现有抗凝药物的不足，能够做到利伐沙班突破现有抗凝药物的不足，能够做到 优效抗凝，简便安全优效抗凝，简便安全 口服直接口服直接Xa因子抑制剂，一天一次因子抑制剂，一天一次 疗效显著优于依诺肝素疗效显著优于依诺肝素 出血发生率低，安全性和依诺肝素相当出血发生率低，安全性和依诺肝素相当NO VTEThank you
