1、DLBCLFLDLBCLFL恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤的规范治疗的规范治疗 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23);MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL)B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有
2、t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(TCF3-PBX1)T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病/小淋小淋巴细胞淋巴瘤巴细胞淋巴瘤 前前B细胞白血病细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病毛细胞白血病 脾淋巴瘤脾淋巴瘤/白血病，未分类白血病，未分类*脾弥漫红髓的小脾弥漫红髓的小B细胞淋细胞淋巴瘤巴瘤 毛细胞白血病毛细胞白血病-变异型变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症 重链病重链病 Alpha重链病重链病 Gamm
3、a重链病重链病 Mu重链病重链病 浆细胞瘤浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤巴瘤 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤 弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS 富含富含T/组织细胞的大组织细胞的大B细胞细胞淋巴瘤淋巴瘤 原发于中枢神经系统的原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤
4、的原发于皮肤的DLBCL，腿，腿型型 老年性老年性EB病毒阳性的病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 血管内大血管内大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 ALK阳性的大阳性的大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大相关的大B细胞淋巴细胞淋巴瘤瘤 多多 中心中心Castleman 病病 原发性渗出性淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大，具有介于弥漫大B细胞细胞淋巴瘤与伯
5、基特淋巴瘤之淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大，具有介于弥漫大B细胞淋细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间巴瘤与典型霍奇金病之间的特征的特征 前前T细胞白血病细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征 原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤
6、的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性 霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇淋巴细胞消
7、减型典型霍奇金淋巴瘤金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)早期病变早期病变 浆细胞增生浆细胞增生 感染性单核细胞增多样感染性单核细胞增多样PTLD 多形性多形性 PTLD 单一形态的单一形态的 PTLD(B-及及T/NK-细胞型细胞型)#典型霍奇金淋巴瘤类型典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD#前体细胞前体细胞侵袭性侵袭性B细胞细胞成熟成熟T/NK细胞细胞HL和和PTLD惰性惰性B细胞细胞2DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗截止截止1010年年8 8月月NHL-BNHL-B亚型分类数量比例图亚型分类数量比例图中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组中国抗癌协会淋
8、巴瘤病理协作组3DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗 DLBCL 39.5%PTCL 18.6%NK/T 5.8%FL 5%MCL 2.7%total 71.6%4DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗NHL 诊断体格检查 淋巴结肿大活检 必须有足够的组织 切除活检(最佳)多点针吸活检也可以接受 不宜进行细针穿刺适当的免疫表型 石蜡切片的免疫组化 流式细胞学检测细胞表面标志适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常FISH=荧光原位杂交 National Comprehensive Cancer Network.Practice Guidelines in On
9、cology.v.2.2006.5DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗诊断性活检 是初次诊断时，推荐进行切除或切取活检是初次诊断时，推荐进行切除或切取活检 细针穿刺细针穿刺(FNA)对细胞类型的鉴别价值有限，但有助对细胞类型的鉴别价值有限，但有助于淋巴瘤与其他情况的鉴别于淋巴瘤与其他情况的鉴别 排除混合淋巴瘤排除混合淋巴瘤 提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估 FNA或空针活检对诊断复发一般足够的或空针活检对诊断复发一般足够的 6DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗免疫表型是现代诊断的关键 免疫组化 CD20、CD
10、79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1(细胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56 MIB1（）（）、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER 流式细胞学 CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7 CD3、CD4、CD8、CD56 ZAP70、CD38、CD30 7DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗 8DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（DLBCL）最常见的成人最常见的成人NHL，占
11、所有，占所有NHL的的3040%发病率无明显地域差异发病率无明显地域差异 中位发病年龄中位发病年龄5060岁岁 结外器官受侵占结外器官受侵占40%病程为侵袭性，约病程为侵袭性，约50可治愈可治愈9DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗预后因素预后因素10DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗国际预后指数(IPI)因素因素不良指标不良指标年龄60岁体力状态评分2LDH 正常结外受累部位2分期III-IV危险度分组危险度分组存在的危险存在的危险因素的数目因素的数目5年年DFS(%)5年年 OS(%)低0-17073低/中25051高/中34943高4-54026Th
12、e International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project.N Engl J Med.1993;329:987-994.因素因素 不良指标不良指标体力状态评分 2LDH 正常分期III-IV危险度分组危险度分组存在的危险存在的危险因素的数目因素的数目5年年OS年龄年龄60(%)5年年OS年龄年龄60(%)低05683低/中14469高/中23746高32132经年龄校正的11DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗DLBCL:DLBCL:基因表达与预后基因表达与预后12DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴
13、瘤的规范治疗 根据肿瘤细胞起源不同的预后分组根据肿瘤细胞起源不同的预后分组DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估Rosenwald A et al.N Engl J Med.2002;346:1937-1947.ActivatedB-celllikeType 3Germinal-centerB-celllikeOverall survival(years)Probability02468101.00.50.0HighLevel of geneexpressionLowGerminal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-celllikeGenes13DLBCLF
14、L恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗免疫组化方法鉴别免疫组化方法鉴别B细胞起源流程细胞起源流程CD10GCBbcl6MUM1non-GCBGCBnon-GCB+_+_+_14DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗DLBCL:可治愈的疾病可治愈的疾病Overall SurvivalZucca,IOSI database 2009 15DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗16DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗细胞淋巴瘤的分层治疗低危低危预后良好预后良好低危低危预后良好预后良好年轻年轻高危高危老年老年60岁
15、岁60岁岁IPI=0非巨块型非巨块型IPI=1或巨块型或巨块型IPI217DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗试验设计试验设计CD20+DLBCL18-60岁岁IPI 0、1II-IV期、伴有巨期、伴有巨块病灶的块病灶的I期期随机化随机化6CHOP样样+30-40Gy（巨块型）（巨块型）6CHOP样样+美罗华美罗华+30-40Gy（巨块型）（巨块型）18DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗缓解率缓解率#完全缓解（完全缓解（CR/CRu）疾病进展（疾病进展（PD）（Fisher精确检验）精确检验）（Fisher精确检验）精确检验）#：可评价的病例：可评价的病例
16、化疗化疗（n=218）R-化疗化疗（n=226）19DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗至治疗失败时间至治疗失败时间无治疗失败生存率无治疗失败生存率中位观察期：中位观察期：21个月个月至治疗失败时间（月）至治疗失败时间（月）R-化疗化疗化疗化疗20DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗总生存总生存总生存率总生存率总生存期（月）总生存期（月）中位观察期：中位观察期：21个月个月R-化疗化疗化疗化疗21DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗各新型风险组的各新型风险组的TTFR-化疗：化疗：非巨块型非巨块型R-化疗：化疗：和和/或巨块型或巨块型无治疗
17、失败生存率无治疗失败生存率至治疗失败时间（月）至治疗失败时间（月）22DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗各新型风险组的总生存各新型风险组的总生存总生存率总生存率R-化疗：化疗：非巨块型非巨块型R-化疗：化疗：或巨块型或巨块型总生存期（月）总生存期（月）23DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗细胞淋巴瘤的分层治疗治疗组治疗组非巨块型非巨块型或或巨块型巨块型低危低危预后良好预后良好低危低危预后良好预后良好年轻年轻高危高危老年老年是否应给予是否应给予8剂量美罗剂量美罗华治疗，以华治疗，以获得最佳疗获得最佳疗效？效？岁岁岁岁24D
18、LBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR预后非常好的亚组预后非常好的亚组aaIPI=0,aaIPI=0,无大包块无大包块FLYER(6-6/6-4)研究设计研究设计CHOPRRStage I/IIaaIPI=0无包块无包块18-60岁岁d 1d 64d 106方案：方案：6R6RCHOP21 VS 6RCHOP21 VS 6R4CHOP144CHOP1425DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRR
19、RRCHOP14RRRR随机化随机化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd 1d 105d 75+/-放疗放疗 Bulk/EUNFOLDER(21/14)研究设计研究设计+/-放疗放疗 Bulk/EIPI=1IPI=1和和/或或 大包块大包块“的治疗的治疗6R6RCHOP21CHOP21VS 6RVS 6RCHOP14CHOP1426DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗 CHOEP-14+R 或或 HDT(MegaCHOEP)+R用于用于年轻高危侵袭性年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤:德国高度淋巴瘤德国高度淋巴瘤研究组研究组MegaCHOEP方
20、案研究方案研究背景:传统化疗传统化疗vs HDT/ASCT一线治疗年轻高危病人的结果常自相矛盾。一线治疗年轻高危病人的结果常自相矛盾。R联合传统化疗或联合传统化疗或HDT的随机研究还没有。的随机研究还没有。一项随机一项随机III期研究的期研究的中期分析中期分析：比较比较8CHOEP-14+6R 和和 MegaCHOEP+6R.研究终点:主要终点：主要终点：EFS 次要终点：次要终点：PFS，OS，安全性，安全性初治侵袭性淋巴初治侵袭性淋巴瘤瘤1860岁岁aaIPI：23 随访随访CHOEP-14CHOEP-14 8+6R8+6RR RMegaCHOEP-21 MegaCHOEP-21 4+6R
21、4+6RMegaCHOEPMegaCHOEP-21-21 4 4 CHOEPCHOEP-14-14Schmitz et al.Blood 2009 114:Abstract 404.27DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗研究结果研究结果已入组已入组 346例例;216例随机例随机.中位年龄中位年龄 48岁岁.中位观察中位观察29月月.MegaCHOEP N=16CHOEP-14 8N=15CHOEP-14 8+6RN=91MegaCHOEP+6RN=94病人特征病人特征中位年龄中位年龄48 岁岁,LDH N 97%,IIIIV 96%,ECOG 1 35%疗疗效效3y EF
22、S3y PFS3y OS71%76%83.8%56.7%64.6%75.3%安安全全性性显著常见粘显著常见粘膜炎膜炎,腹泻腹泻,感染。感染。治疗相关治疗相关死亡率死亡率1/94 (5.3%)5/94 (5.3%)p=0.211p=0.211p=0.05p=0.05p=0.142p=0.142p=0.119p=0.11928DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗2009 ESMO Clinical Recommendation年轻低危（年轻低危（IPI=0,1)推荐方案：推荐方案：8R+CHOP14年轻高危（年轻高危（IPI2)推荐方案：推荐方案：8R+CHOP1429DLBCL
23、FL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗小小 结结 MInT证实证实:R+CHOP要比要比CHOP好好;60岁岁IPI=0非巨块型非巨块型IPI=1或巨块型或巨块型IPI231DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗美罗华美罗华 375mg/m375mg/m2 2 i.v.day 1 i.v.day 1环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m750mg/m2 2 i.v.day 1 i.v.day 1长春新碱长春新碱 1.4mg/m1.4mg/m2 2 i.v.day 1 i.v.day 1阿霉素阿霉素 50mg/m50mg/m2 2 i.v.day 1 i.v.day 1强的松强的
24、松 40mg/m40mg/m2 2 p.o.days 15 p.o.days 15 随随机机8 x C CHOP-21HOP-21(每每3 3 周周)8 8 x美罗华美罗华 +8 8 x CHOP-21CHOP-21 (在在CHOPCHOP第一天使用第一天使用)l侵袭性侵袭性 NHL NHL (85%85%为为DLBCL)DLBCL)l IIIV IIIV期期l60-8060-80 岁岁l未接受过治疗未接受过治疗Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10 欧洲成年淋巴瘤研究组欧洲成年淋巴
25、瘤研究组-GELA-GELA发起了发起了LNH98-5LNH98-5研究研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCLDLBCL患者的有效与安全性患者的有效与安全性8 8疗程美罗华疗程美罗华 CHOP治疗初治老年治疗初治老年DLBCL DLBCL(GELA(GELA研究研究):试验设计试验设计32DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗100806040200R+CHOP（n=202）CHOP（n=197）76%63%P=0.0058R+CHOP组的组的CR/CRu显著优于显著优于CHOP组组8R+CHOP显著提高完全缓解率显著提高完全缓解率CR+CRu
26、（%）33DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗8R+CHOP显著提高无事件生存显著提高无事件生存34DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗8R+CHOP显著提高总生存显著提高总生存随访10年时，8R+CHOP使OS提高提高55%35DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗随访随访10年时，年时，8R+CHOP使使DFS提高提高49%36DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗3或或4级不良事件发生率级不良事件发生率18R+CHOP8CHOP发生率（发生率（%）01020304050发热发热感染感染粘膜炎粘膜炎肝毒性肝毒性心脏心脏毒性
27、毒性神经神经毒性毒性肾毒性肾毒性肺毒性肺毒性便秘便秘脱发脱发其他其他毒性毒性2%5%12%20%2%3%3%5%8%8%5%9%2%1%8%10%5%2%39%45%20%25%2%37DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗38DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗12221222位位61-8061-80岁的老年岁的老年DLBCLDLBCL患者患者6 x CHOP-146 x CHOP-14+36 Gy(+36 Gy(大包块大包块,结外结外)8 x CHOP-148 x CHOP-14+36 Gy(+36 Gy(大包块大包块,结外结外)6 x CHOP-146
28、x CHOP-14+36 Gy(+36 Gy(大包块大包块,结外结外)+8 x 美罗华美罗华8 x CHOP-148 x CHOP-14+36 Gy(+36 Gy(大包块大包块,结外结外)+8 x+8 x 美罗华美罗华DSHNHL 09-19-00RICOVER 60RICOVER 60研究研究(DSHNHL1999-1)(DSHNHL1999-1)研究设计研究设计美罗华给药时间美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,9939DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗完全缓解率完全缓解率*(%)10050068%72%78%*76%6CHOP14（n=307）8CH
29、OP14（n=305）8R+6CHOP14（n=306）8R+8CHOP14（n=304）8R+6CHOP14显著改善完全缓解率显著改善完全缓解率8R+6CHOP14组的组的CR达达78%*与与6CHOP14治疗组相比，治疗组相比，P=0.006940DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗8R+6CHOP14显著改善无事件生存显著改善无事件生存无事件生存率（无事件生存率（%）无事件生存期（月）无事件生存期（月）8R+6CHOP14组的组的3年年EFS提高了提高了41*与与6CHOP14治疗组相比，治疗组相比，P60岁岁IPI=0非巨块型非巨块型IPI=1或巨块型或巨块型IPI2
30、49DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗关关 键键 内内 容容8疗程美罗华疗程美罗华联合联合CHOP 显示长期生存优势显示长期生存优势 为患者提供最佳治愈机会。为患者提供最佳治愈机会。50DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗2 .滤滤 泡泡 性性 淋淋 巴巴 瘤瘤51DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗内内 容容1、FL的诱导治疗的诱导治疗2、FL的维持治疗的维持治疗 EORTC 20981 美罗华维持治疗复发美罗华维持治疗复发FL PRIMA研究研究 美罗华维持治疗初治美罗华维持治疗初治FL3、总结、总结52DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范
31、治疗恶性淋巴瘤的规范治疗Horning.Semin Oncol 1993;20(5 Suppl.5):7588患者患者(%)1987199619761986196019755-year80%10-year 60%15-year 45%年年100806040200051015202530中位生存中位生存 11 11年年!53DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗 美罗华改变了美罗华改变了FL的临床病程的临床病程1,2 美罗华改变了FL的治疗1.Fisher R,et al.J Clin Oncol 2005;23:84478452.2.British Columbia Cance
32、r Agency data.时间时间(年年)01015202550.80.60.40.201.019982006198997198088OSBCCA data54DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗FL维持的目的维持的目的 改善反应的程度改善反应的程度(PR CR)持续缓解并延缓疾病进展持续缓解并延缓疾病进展 延长治疗间期直至下次治疗延长治疗间期直至下次治疗 延长总生存延长总生存55DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗R RA AN ND DO OM MI IS SE ECHOP CHOP q21dq21dmax.6 cyclesmax.6 cycles R
33、-CHOP R-CHOP q21dq21dmax.6 cycles max.6 cycles R RA AN ND DO OM MI IS SE E观察观察8 x 8 x 利妥昔单抗利妥昔单抗375 mg/m2 每3月1次，持续2年CRCRPRPR复发复发/难治难治FLFLvan Oers MHJ,van Oers MHJ,et alet al.J Clin Oncol J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print2010 ePub ahead of print.CR=CR=完全反应完全反应 PR=PR=部分反应部分反应CHOP=CHOP=环磷酰胺环磷酰胺 阿霉素
34、阿霉素,长春新碱长春新碱,强的松强的松57DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗利妥昔单抗维持治疗可延长复发FL的PFS利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持中位中位:3.7:3.7年年观察观察中位中位:1.3:1.3年年0 01 12 23 34 45 56 67 78 8HR,0.55HR,0.55 p p 0.0001 2.4 years 2.4 yearsPFS(%)PFS(%)van Oers MHJ,van Oers MHJ,et alet al.J Clin Oncol J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print2010 ePub ahead
35、 of print.58DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗PFS(%)PFS(%)CHOPCHOP诱导诱导HR,0.37HR,0.37p p 0.001 0.00180806060404020200 01001000 01 12 23 34 45 56 67 7HR,0.69HR,0.69p p=0.043=0.0438 80 01 12 23 34 45 56 67 78 8R-CHOPR-CHOP诱导诱导80806060404020200 0100100Time(years)Time(years)中位中位 3.1 years3.1 years中位中位1 year1 ye
36、ar中位中位4.4 years4.4 years中位中位1.9 years1.9 yearsTime(years)Time(years)van Oers MHJ,van Oers MHJ,et alet al.J Clin Oncol J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print2010 ePub ahead of print.不论诱导治疗方案利妥昔单抗维持可延长PFS59DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗中位中位4.4 years4.4 years中位中位1.2 years1.2 yearsHR,0.48HR,0.48p p=0.003=0.
37、003808060600 01001000 01 12 23 34 45 56 67 7HR,0.58HR,0.58p p=0.0006=0.00068 8中位中位3.4 years3.4 years中位中位1.3 years1.3 years0 01 12 23 34 45 56 67 78 880806060404020200 0100100Time(years)Time(years)Time(years)Time(years)CRCR后后PRPR后后PFS(%)PFS(%)40402020van Oers MHJ,van Oers MHJ,et alet al.J Clin Oncol
38、J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print2010 ePub ahead of print.不论诱导治疗反应利妥昔单抗维持可延长PFS60DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗风险患者数风险患者数167167155155139139128128104104676728289 9167167161161150150141141124124868644441313利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持 74.3%74.3%观察观察64.7%64.7%0 01 12 23 34 45 56 67 78 8HR=0.70HR=0.70p p=0.07=0.075
39、years5 years10010080806060404020200 0Time(years)Time(years)总生存率总生存率 (%)(%)HR=Hazard ratioHR=Hazard ratiovan Oers MHJ,van Oers MHJ,et alet al.J Clin Oncol J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print2010 ePub ahead of print.第二次随机化后的总生存61DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗EORTC 20981 长期随访长期随访:总结总结van Oers MHJ,van Oe
40、rs MHJ,et alet al.J Clin Oncol J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print2010 ePub ahead of print.62DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗 尽管尽管FL仍不可治愈，但缓解间期的延长将有益于患者；而仍不可治愈，但缓解间期的延长将有益于患者；而缓解率的提高和缓解持续时间的延长，可使患者的生存预缓解率的提高和缓解持续时间的延长，可使患者的生存预后获得改善。后获得改善。既往的研究已证实，在如下既往的研究已证实，在如下FL患者中，继续接受利妥昔单患者中，继续接受利妥昔单抗维持治疗具有显著的临床益处：
41、抗维持治疗具有显著的临床益处：接受化疗或利妥昔单抗联合化疗后的复发性患者接受化疗或利妥昔单抗联合化疗后的复发性患者 经化疗单用或利妥昔单抗单药一线治疗后的患者经化疗单用或利妥昔单抗单药一线治疗后的患者然而，在经利妥昔单抗联合化疗一线治疗后的患者中，继然而，在经利妥昔单抗联合化疗一线治疗后的患者中，继续给予利妥昔单抗维持治疗的作用尚不清楚。续给予利妥昔单抗维持治疗的作用尚不清楚。PRIMA：一项随机：一项随机III期国际协作研究：期国际协作研究：Primary RItuximab and MAintenance(PRIMA研究研究)：理论依据和研究背景理论依据和研究背景63DLBCLFL恶性淋巴
42、瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗PRIMA：研究设计PD/SD退出研究退出研究利妥昔单抗维持治疗利妥昔单抗维持治疗375 mg/m2 每每8周周1次次共共2年年观察观察CR/CRuPR以以1:1*的比例进行随机化的比例进行随机化免疫化疗免疫化疗8 x 利妥昔单抗利妥昔单抗+8 x CVP or6 x CHOP or6 x FCM无治疗史、无治疗史、高度肿瘤负荷的高度肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗入组入组*对诱导后的缓解率、化疗方案和患者的地理分布进行分层。两组患者均接受同等的临床、生物学和CT扫描评估；均接受为期5年的随访。64DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范
43、治疗恶性淋巴瘤的规范治疗中期分析时，达到主要终点：中期分析时，达到主要终点：PFS利妥昔单抗维持治疗可显著降低疾病进展风险达50%分分层层HR=0.50 95%CI 0.39;0.64p.0001无无进进展生存期（月）展生存期（月）利妥昔利妥昔单单抗抗维维持治持治疗疗N=505观观察察N=513601218243036无无进进展生存率展生存率0.80.60.40.201.082%66%风险风险患者数患者数50551347244333623010318469411289195821565DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗在所有被评价的重要亚组中，利妥昔单在所有被评价的重要亚组
44、中，利妥昔单抗维持治疗均显示出益处抗维持治疗均显示出益处亚组亚组分分类类95%CIsHR*N1018624394216370431768222287212900.380.640.330.620.190.770.310.590.380.700.490.450.590.380.390.610.430.690.510.520.450.390.900.290.72All 60 60FLIPl=2FLIPl 1FLIPl 3R-CHOPR-CVPR-FCMCR/CRuPR0123对诱导对诱导的反的反应应诱导诱导化化疗疗FLIPl指数指数(CRF)年年龄龄所有所有倾倾向向维维持持倾倾向向观观察察危危险险率
45、率(HR)0.250.610.430.87 0.441.080.132.07*Non-stratified analysisSalles G,et al.J Clin Oncol 2010;28:Abstract 8004.66DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗各次要终点的结果均一致各次要终点的结果均一致513505487447327218871548345334923510318无事件生存期（月）无事件生存期（月）6012182430360无事件生存率无事件生存率0.80.60.40.201.0风险风险患者数患者数51350549245433222591174844573
46、5124310819无事件生存期（月）无事件生存期（月）6012182430360无事件生存率无事件生存率0.80.60.40.201.0至下一次抗淋巴瘤治至下一次抗淋巴瘤治疗疗的的时间时间至下一次化至下一次化疗疗的的时时间间HR=0.61p=0.0003利妥昔利妥昔单单抗抗维维持治持治疗疗HR=0.60p=0.0011利妥昔利妥昔单单抗抗维维持治持治疗疗观观察察观观察察67DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗维持期末的缓解率维持期末的缓解率观察观察n=398*利妥昔单抗利妥昔单抗维持治疗维持治疗n=389*疾病进展疾病进展(PD)162(40.7%)79(20.3%)疾病稳
47、定疾病稳定(SD)1(0.3%)0(0%)部分缓解部分缓解(PR)29(7.3%)28(7.2%)完全缓解完全缓解(CR/CRu)190(47.7%)260(66.8%)*在观察组和维持治疗组中，未经评价或数据缺失的患者分别有16和22例 在维持治疗组中，未经评价的患者有2例缓解率：诱导期末缓解率：诱导期末维持治疗维持治疗n=190n=258 仍为仍为 CR/Cru的患者的患者153(56%)209(75%)由由PR/SD转化为转化为 CR/Cru的患者的患者37(30%)49(45%)68DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗利妥昔利妥昔单单抗抗维维持治持治疗疗(n=501)
48、观观察察(n=508)5237任何不良事件任何不良事件3/4级级中性粒中性粒细细胞减少胞减少3/4级级感染感染2级级感染感染患者患者(%)1008060402001414233/4级级不良事件不良事件135221669DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗 PRIMA 小 结 既往无治疗史的FL患者，经化疗联合利妥昔单抗有效诱导后，继续接受为期2年的利妥昔单抗维持治疗，可显著改善PFS。在所有的重要亚组中，利妥昔单抗维持治疗均显示出益处。次要终点（包括EFS、TNLT、TNCT和维持期末的ORR及CR率）显示了一致的改善。利妥昔单抗维持治疗的安全性、耐受性良好。经长期随访后，将
49、明确利妥昔单抗维持治疗对患者总生存的影响。70DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗维持治疗结论维持治疗结论美罗华维持治疗显著改善诱导治疗后的生存美罗华维持治疗显著改善诱导治疗后的生存 美罗华维持治疗美罗华维持治疗 使无进展生存机会提高使无进展生存机会提高1倍。倍。美罗华维持治疗美罗华维持治疗 为所有亚组提供临床益处为所有亚组提供临床益处 美罗华维持治疗美罗华维持治疗 进一步证实具有良好的安全性和耐受进一步证实具有良好的安全性和耐受性性 美罗华维持治疗美罗华维持治疗 每每2个月给药一次，直至个月给药一次，直至2年年71DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗8 x
50、 RChemoChemo8 x R8 x RChemoR-维持维持Chemo美罗华为基础的诱导和维持治疗为美罗华为基础的诱导和维持治疗为FL治疗提供了临床治愈的可能治疗提供了临床治愈的可能PFS:56 yrs2.8 yrs56 yrs5 yrs79 yrs?PFS:3 yrs 2 yrs8 x RChemoChemoChemo8 x RChemoR-维持维持8 x RR-维持维持Chemo72DLBCLFL恶性淋巴瘤的规范治疗恶性淋巴瘤的规范治疗结结 论论 美罗华化疗一线诱导治疗滤泡淋巴瘤美罗华化疗一线诱导治疗滤泡淋巴瘤/DLBCL，改变临床疾病进程，提高总体生存益处改变临床疾病进程，提高总体
