1、乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌治治 疗疗 方方 法法2乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌治疗中的三把利剑乳腺癌治疗中的三把利剑 手术手术仉仉式式之之剑剑3乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌治疗中的三把利剑乳腺癌治疗中的三把利剑 化疗化疗赵赵式式之之剑剑4乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌治疗中的三把利剑乳腺癌治疗中的三把利剑 放疗放疗王王式式之之剑剑5乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌治疗中的多情剑乳腺癌治疗中的多情剑 内分泌内分泌女女人人之之剑剑6乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌内分泌治疗内分泌治疗狭义：狭义：广义：广义：本质就是利用激素治疗乳腺癌本
2、质就是利用激素治疗乳腺癌7乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌1896年年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌用雄激素治疗乳腺癌1940年年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌用雌激素治疗乳腺癌1945年年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年年 Jensen发现雌激素受体发现雌激素受体(ER)1977年年 FDA批准批准三苯氧胺三苯氧胺上市上市1992年年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市1981年年 氨鲁米特氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治
3、疗用于乳腺癌治疗1984年年 甲地孕酮甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗用于转移性乳腺癌治疗1998年年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市内分泌治疗的历史内分泌治疗的历史 20022002年年 FDA FDA批准瑞宁得用于治疗早期乳癌批准瑞宁得用于治疗早期乳癌8乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌几个基本概念几个基本概念lER、PRl激素受体依赖性乳腺癌激素受体依赖性乳腺癌l非激素受体依赖性乳腺癌非激素受体依赖性乳腺癌l绝经绝经9乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌受体状态受体状态 有效率（）有效率（）ER，PR 6070ER，PR 3040ER，PR 304
4、0ER，PR 10受体状态不明受体状态不明 203510乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌绝经绝经11乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌l双侧卵巢切除术后；双侧卵巢切除术后；l年龄年龄60岁；岁；l年龄年龄180mg/日日240mg/日日 1mol/l5 mol/lAnti-E Non-Anti-E抗雌激素作用抗雌激素作用 非抗雌激素作用非抗雌激素作用 大剂量三苯氧胺没有大剂量三苯氧胺没有 与与AEBS蛋白结合作用蛋白结合作用tumouristatic Oncolytic肿瘤细胞停止生长肿瘤细胞停止生长 肿瘤细胞肿瘤细胞 死亡死亡雌激素受体蛋白（雌激素受体蛋白（ER）肿瘤细胞肿瘤细胞28乳
5、腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌l适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不或不详的转移性乳腺癌详的转移性乳腺癌29乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌30乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌l雌激素受体下调剂，能降解雌激素受体蛋白，下调肿雌激素受体下调剂，能降解雌激素受体蛋白，下调肿瘤细胞内瘤细胞内ER、PR水平。水平。l剂型：剂型：250mg 水针剂水针剂l用法：用法：250mg 肌注，每肌注，每4周一次。周一次。l主要不良反应：与注射次数相关的注射部位红肿，疼主要不良反应：与注射次数相关的注射部位红肿，疼痛。痛。31乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌雌
6、二醇雌二醇CoactivatorAF1EREEE+AF1+AF2ACTIVEReceptordimerizationNuclear localization offully active ERto ERE CoactivatorERERNAPOLIIFULLY ACTIVATEDTRANSCRIPTION(tumor cell division)AF1 and AF2recruit coactivatorsEAF2AF1E32乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌他莫昔芬他莫昔芬CoactivatorAF1ER+ERERNAPOLIIPARTIALLY INACTIVATEDTRANSCRIPT
7、ION(reduced rate of tumor cell division)TTTTTAF1氟维司群氟维司群AF1ER+AttenuateddimerizationReduced nuclearlocalization of inactiveER to EREERERNAPOLIINOTRANSCRIPTION(no tumor cell division)No coactivatorrecruitmentAF1+AF2INACTIVEFFFFFACCELERATED RECEPTOR DEGRADATION33乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌l氟维司群是一种全新的雌激素受体下调剂氟维
8、司群是一种全新的雌激素受体下调剂 l氟维司群为绝经后晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选氟维司群为绝经后晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择择l氟维司群是唯一的在既往内分泌治疗失败后，可以在氟维司群是唯一的在既往内分泌治疗失败后，可以在超过超过40的患者中体现临床获益的抗雌激素剂的患者中体现临床获益的抗雌激素剂l氟维司群是第一个至少和第三代芳香化酶抑制剂同样氟维司群是第一个至少和第三代芳香化酶抑制剂同样有效的抗雌激素药物有效的抗雌激素药物34乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌35乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌ARO200705SLD01胆固醇胆固醇第三代芳香化酶抑第三代芳香化酶抑制剂作用部位制剂
9、作用部位Kuerer HM,et al.J Surg Oncol.2001 Jun;77(2):139-47.皮质醇皮质醇醛固酮醛固酮雌雌 酮酮雌二醇雌二醇睾睾 酮酮雄烯二酮雄烯二酮非选择性芳香化酶非选择性芳香化酶抑制剂抑制剂选择性芳香化酶抑制选择性芳香化酶抑制剂剂36乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌l抑制雄激素转化成雌激素，从而降低雌激抑制雄激素转化成雌激素，从而降低雌激素水平，减少对细胞的刺激；素水平，减少对细胞的刺激；l抑制肿瘤细胞内的芳香酶活性，有助于抑抑制肿瘤细胞内的芳香酶活性，有助于抑制肿瘤细胞的生长。制肿瘤细胞的生长。37乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌l按结构分类按结构
10、分类u可逆的非甾体类：氨鲁米特、来曲唑、阿那可逆的非甾体类：氨鲁米特、来曲唑、阿那曲唑曲唑u不可逆的甾体类：福美司坦、依西美坦不可逆的甾体类：福美司坦、依西美坦l按选择性分类按选择性分类u第一代；氨鲁米特第一代；氨鲁米特u第二代：福美司坦第二代：福美司坦u第三代：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦。第三代：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦。38乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌J Michael Dixon,Expert Rev.Anticancer Ther:2(3),267-275(2002)。阿那曲唑阿那曲唑甾体类甾体类非甾体类非甾体类依西美坦依西美坦来曲唑来曲唑机制机制灭活剂灭活剂抑制剂抑制剂底物
11、结合位点底物结合位点亚铁血黄素结合位点亚铁血黄素结合位点不可逆的共价键结合不可逆的共价键结合可逆的离子键结合可逆的离子键结合芳香化酶水平芳香化酶水平芳香化酶水平芳香化酶水平39乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌瑞宁得瑞宁得来曲唑来曲唑依西美坦依西美坦化学结构化学结构非甾体类非甾体类非甾体类非甾体类甾体类甾体类雄激素样作用雄激素样作用无无无无有有(体重增加、痤疮等体重增加、痤疮等）达血浆稳定浓度时间达血浆稳定浓度时间7天天60天天7天天对雌激素的抑制程度对雌激素的抑制程度81%-94%88%-98%52%-72%对脂质代谢的影响对脂质代谢的影响不影响不影响显著增加低密度脂蛋显著增加低密度脂蛋白
12、及总胆固醇的浓度白及总胆固醇的浓度尚存在争议尚存在争议对肾上腺皮质激素对肾上腺皮质激素的影响的影响10倍剂量倍剂量仍影响很小仍影响很小显著改变体内的可显著改变体内的可 的松及醛固酮水平的松及醛固酮水平无显著改变无显著改变40乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌41乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌l主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗。主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗。l对皮肤及软组织转移者疗效较好，对骨和内脏转移对皮肤及软组织转移者疗效较好，对骨和内脏转移者疗效稍差。者疗效稍差。l同时具有改善食欲，保护骨髓的作用，与化疗药物同时具有改善食欲，保护骨髓的作用，与化疗药物同用尚有助于减轻后者的不良
13、反应。同用尚有助于减轻后者的不良反应。l副作用：食欲增强引起肥胖，乳房疼痛，性器官出副作用：食欲增强引起肥胖，乳房疼痛，性器官出血等。血等。l常用的药物：甲孕酮、甲地孕酮常用的药物：甲孕酮、甲地孕酮 作为抗肿瘤激素时，两者机理相似作为抗肿瘤激素时，两者机理相似43乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌l副作用：乳房胀痛、溢乳、阴道出血、月经改变、副作用：乳房胀痛、溢乳、阴道出血、月经改变、闭经、水肿、宫颈糜烂程度及宫颈分泌物改变等闭经、水肿、宫颈糜烂程度及宫颈分泌物改变等l禁忌症禁忌症u血栓性静脉炎、血栓性疾病血栓性静脉炎、血栓性疾病u严重肝功能不全严重肝功能不全u流产流产u原因不明子宫出血原因
14、不明子宫出血u对醋酸甲羟孕酮过敏对醋酸甲羟孕酮过敏u有可能出现高血钙症有可能出现高血钙症44乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌l生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖。而对绝经后却能抑制癌细胞增殖。而对绝经后5 5年以上效年以上效果较好。果较好。l常用于治疗绝经后常用于治疗绝经后5 5年以上患者。年以上患者。ER(+)ORER(+)OR达达55%-60%55%-60%。l临床应用的雌激素制剂为已烯雌酚：临床应用的雌激素制剂为已烯雌酚：5 5mg,mg,每日每日3 3次。目前极少应用。次。目前极少应用。45乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅
15、助内分泌l雄激素可抑制垂体的促生殖腺激素，从而抑制雄激素可抑制垂体的促生殖腺激素，从而抑制FSHFSH及及LHLH，使乳腺组织萎缩。，使乳腺组织萎缩。l雄激素注入体内后转化成雌激素，进一步与雌激素雄激素注入体内后转化成雌激素，进一步与雌激素受体结合，从而减少雌激素对乳腺的刺激。受体结合，从而减少雌激素对乳腺的刺激。l药用剂量时可使雌激素受体由细胞质转向细胞核内药用剂量时可使雌激素受体由细胞质转向细胞核内防止细胞内雌激素受体的再合成，从而抑制防止细胞内雌激素受体的再合成，从而抑制DNADNA的的合成合成l对绝经后妇女比绝经前者好，对晚期乳腺癌有一定对绝经后妇女比绝经前者好，对晚期乳腺癌有一定的疗
16、效，治疗骨转移较软组织转移效果好。的疗效，治疗骨转移较软组织转移效果好。46乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌l丙酸睾丸酮：丙酸睾丸酮：5050100100mgmg肌肉注射，每周肌肉注射，每周2 23 3次，总量一般小于次，总量一般小于6 6g g；l二甲睾酮：二甲睾酮：5 5mgmg，每日，每日4 4次。次。47乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌 月经状况月经状况 治疗药物治疗药物 绝经前绝经前 醋酸戈舍瑞林醋酸戈舍瑞林(Goserelin acetate,zoladex),醋酸亮丙瑞林醋酸亮丙瑞林 (Leuprolide acetate）绝经后绝经后 氨鲁米特，瑞宁得氨鲁米特，瑞宁得(
17、Anastrozole,Arimidex)，来曲唑来曲唑(Letrozole)依西美坦依西美坦(Exemeestane）各种年龄各种年龄 他莫昔芬，孕激素他莫昔芬，孕激素 48乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌l晚期转移性乳腺癌的治疗晚期转移性乳腺癌的治疗l术后辅助治疗术后辅助治疗l新辅助治疗新辅助治疗49乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌50乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌 部位部位 百分比百分比 中位生存期中位生存期 骨骨 30 2年年 肺肺 20 1.52年年 胸膜胸膜 10 约约1年年 肝肝 10 6个月个月 局部局部 530 2年年 脑脑 少见少见 34个月个月 术后术后5年
18、内约年内约30%的病人肿瘤复发和转移的病人肿瘤复发和转移51乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌l患者年龄患者年龄35岁岁l无病生存期（无病生存期（DFS)2年年l骨和软组织转移；无症状的内脏转移骨和软组织转移；无症状的内脏转移lER和或和或PR阳性阳性52乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌客观有效率（客观有效率（%）27.522.28.7临床获得益（临床获得益（%）(CR+PR+SD24(CR+PR+SD24周周)67.555.643.5中位疾病进展时间（月）中位疾病进展时间（月）9.69.35.1Gianfilippo Berteli et al.Oncology.2005；69：471
19、-477.l依西美坦与非甾体类芳香化酶抑制剂的序贯治疗时无交依西美坦与非甾体类芳香化酶抑制剂的序贯治疗时无交叉耐药性叉耐药性53乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌lTAM(各种年龄各种年龄)lAI(绝经后绝经后)lLH-RH(绝经前绝经前)54乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌l推荐对所有雌激素和推荐对所有雌激素和/或孕激素阳性的乳癌均应给予内或孕激素阳性的乳癌均应给予内分泌治疗分泌治疗lAI在绝经后乳癌是有效的在绝经后乳癌是有效的u 有关绝经前乳癌的研究正在进行中有关绝经前乳癌的研究正在进行中l推荐他莫昔芬用于绝经前乳癌推荐他莫昔芬用于绝经前乳癌55乳腺癌的辅助内分泌乳腺癌的辅助内分泌A PAREXEL Company Confidential 2010 PAREXEL International56谢谢谢谢!56乳腺癌的辅助内分乳腺癌的辅助内分泌泌
