1、临床放射生物学基础临床放射生物学基础Radiobiologyn北京大学人民医院放疗科北京大学人民医院放疗科n陈亚林陈亚林.放射生物学放射生物学Radiobiologyn放射生物学研究的是辐射对生放射生物学研究的是辐射对生物体作用及其效应规律的一门物体作用及其效应规律的一门科学科学.放射生物学放射生物学Radiobiology 电离辐射对生物体的作用分为电离辐射对生物体的作用分为物理阶段物理阶段 化学阶段化学阶段生物阶段生物阶段.物理阶段物理阶段10-1810-12s射线照射路径上的能量释放 激发 电离.化学阶段化学阶段激发激发电离电离化学键断裂化学键断裂自由基形成自由基形成修复正常修复正常分子
2、结构破坏分子结构破坏.生物阶段生物阶段分子结构破坏分子结构破坏修复修复酶反应酶反应基因变异基因变异/癌变癌变DNA不能复制不能复制/有丝分裂停止有丝分裂停止细胞死亡细胞死亡.电离辐射的直接作用和间接作用电离辐射的直接作用和间接作用n辐射导致的辐射导致的DNADNA分子断分子断裂分为两类：直接作用裂分为两类：直接作用(direct effect)(direct effect)和间和间接作用接作用(indirect(indirect effect)effect)。直接作用是。直接作用是指射线直接作用于指射线直接作用于DNADNA分子，使分子，使DNA DNA 分子发生分子发生损伤而导致断裂。间接损
3、伤而导致断裂。间接作用是指辐射可使水分作用是指辐射可使水分子产生自由基，自由基子产生自由基，自由基作用于作用于DNADNA分子并使之分子并使之断裂断裂.DNADNA是放射线对细胞作用最关键的靶是放射线对细胞作用最关键的靶微辐射研究显示：用放射线杀死细胞时，单微辐射研究显示：用放射线杀死细胞时，单独照射细胞浆所需的照射剂量要比单独照射细独照射细胞浆所需的照射剂量要比单独照射细胞核大得多。胞核大得多。放射性同位素（如放射性同位素（如3 3H,H,125125I I）掺入核）掺入核DNADNA可有效可有效地造成地造成DNADNA损伤并杀死细胞。损伤并杀死细胞。受放射线照射后染色体畸变率与细胞死亡密受
4、放射线照射后染色体畸变率与细胞死亡密切相关。切相关。当特异地把胸腺嘧啶类似物，如碘脱氧尿核当特异地把胸腺嘧啶类似物，如碘脱氧尿核苷或溴脱氧尿核苷掺入染色体时可修饰细胞的苷或溴脱氧尿核苷掺入染色体时可修饰细胞的放射敏感性。放射敏感性。.靶的概念靶的概念所谓“靶”指的是细胞内对放射线敏感的位点。Lee 1946年在他的“辐射对活细胞作用”一书中，创立了靶的概念，认为辐射的生物效应是由于放射线击中了生物大分子或细胞内对射线敏感的特定区域并使之电离的结果，并将这个敏感区域形象的称为“靶”。.DNADNA单链断裂单链断裂单链断裂的修复过程是受酶控制的TTC.DNADNA双链断裂双链断裂 染色体断裂染色体
5、断裂 一般认为，引起 DNA损伤并最终导致细胞死亡的主要是 DNA的双链断裂。这主要是由于在实验中发现辐射引起的单链断裂可以大部分得到修复，而双链断裂不易修复，且修复的过程中有可能发生的修复差错TCA.细胞存活曲线细胞存活曲线 细胞存活细胞存活:经射线照射后经射线照射后,细胞仍具有无限细胞仍具有无限 增殖能力称为细胞存活增殖能力称为细胞存活.如没有无限增殖能力如没有无限增殖能力,即使形态完整即使形态完整,有有限分裂能力有有限分裂能力,但不但不 能传种接代能传种接代,也称为也称为细胞死亡细胞死亡.哺乳动物细胞存活曲线哺乳动物细胞存活曲线 横坐标表示剂量，按线性标度绘制，纵坐标表示存活率，按对数标
6、度绘制.哺乳动物细胞存活曲线哺乳动物细胞存活曲线 D0(平均致死剂平均致死剂量量,mean lethal dose)D0=1/k,K为直线的斜为直线的斜率率.它表明它表明,杀死杀死63%的细的细胞所需的照射剂量胞所需的照射剂量.D0值越小值越小,细胞越敏感细胞越敏感.哺乳动物细胞存活曲线哺乳动物细胞存活曲线 Dq值值(准阈剂量准阈剂量,quasithreshold dose)代表存活曲线的肩宽代表存活曲线的肩宽,也称为浪费剂量也称为浪费剂量.表示表示:开始照射到细胞呈指数性死亡时开始照射到细胞呈指数性死亡时 所所“浪费浪费”的剂量的剂量.SF2:为用为用2GY单次照射后的细胞存活率单次照射后的
7、细胞存活率,作作 为细胞放射敏感性的指标之一为细胞放射敏感性的指标之一.细胞存活曲线的临床意义细胞存活曲线的临床意义1:研究各种生物效应与放射剂量的关系研究各种生物效应与放射剂量的关系.2:比较各种因素比较各种因素(氧放射增敏剂化学氧放射增敏剂化学 药药 物放射保护剂物放射保护剂 不同射线不同射线 以及其以及其 他物理因素他物理因素)对细胞放射敏感性的影响对细胞放射敏感性的影响.生物剂量生物剂量 生物剂量是指对生物体放射反应程度生物剂量是指对生物体放射反应程度 的测量的测量.它与物理剂量不一致它与物理剂量不一致.因为剂量因为剂量 率不同率不同,生物效应不一样生物效应不一样.线性二次模式线性二次
8、模式线性二次模式线性二次模式(Liner quadratic model,LQ)电离辐射作用于靶细胞并造成该细胞的损伤电离辐射作用于靶细胞并造成该细胞的损伤由由 和两个损伤概率复合而成两个损伤概率复合而成.单击致死单击致死,损伤与吸收剂量成正比损伤与吸收剂量成正比,用用表示表示.多击致死多击致死,损伤与吸收剂量的平方成正比损伤与吸收剂量的平方成正比,用用表示表示.线性二次模式线性二次模式S=e n(d+d)S:存活比例存活比例.e:自然对数的底自然对数的底.d:分次剂量分次剂量 n:照射次数照射次数 为系数为系数.2.线性二次模式线性二次模式 -LnS=n(d+d2)=nd(+d)=E E:生
9、物效应生物效应.nd=D,d:分次剂量分次剂量 E/=nd(/+d)总生物效应总生物效应(Total effect,TE),单位为单位为(Gy)2.线性二次模式线性二次模式 E/=D1+d/(/)E/为生为生物有效剂量物有效剂量(biologically effective dose,BED),单位为单位为Gy.它代表它代表:整个分次照射或低剂量连续照整个分次照射或低剂量连续照射过程的生物效应射过程的生物效应.线性二次模式线性二次模式LQ的临床意义的临床意义 1:预测剂量分割方式的生物效应预测剂量分割方式的生物效应,而提出而提出 超分割超分割,加速超分割加速超分割,低分割等照射方式低分割等照射
10、方式.2:不同剂量分割方式的等量转换不同剂量分割方式的等量转换 n2d2 1+d2/(/)=n1d1 1+d1/(/)D2/D1=1+d2/(/)/1+d1/(/).细胞周期时相与放射敏感性细胞周期时相与放射敏感性 细胞周期时间（cell-cycle time）,也称为有丝分裂周期时间,是两次有效的有丝分裂之间的时间M M有丝分裂期有丝分裂期G1G1G2G2SDNA合成期.细胞周期时相与放射敏感性细胞周期时相与放射敏感性有丝分裂期细胞或接近有丝分裂期细胞是放射最敏感细胞晚S期细胞通常具有较大的放射抗拒性若G1期相对较长,G1早期细胞表现相对辐射抗拒,其后逐渐敏感,G1末期相对更敏感G2期细胞通
11、常较敏感,敏感性与M期相似.肿瘤的增殖动力学肿瘤的增殖动力学描述肿瘤生长的一些参数描述肿瘤生长的一些参数潜在倍增时间潜在倍增时间（potential doubling time,Tpot）是一个理论值是一个理论值,假设在假设在没有细胞丢失的情况下肿瘤细胞群体没有细胞丢失的情况下肿瘤细胞群体增加一倍所需要的时间增加一倍所需要的时间决定因素决定因素:细胞周期时间细胞周期时间 生长比例生长比例.肿瘤的增殖动力学肿瘤的增殖动力学描述肿瘤生长的一些参数描述肿瘤生长的一些参数细胞丢失因子细胞丢失因子（cell lose factor）细胞丢失因子细胞丢失因子=1-Tpot/Td=1-Tpot/TdTd:T
12、umor volume doubling timeTd:Tumor volume doubling time.肿瘤的增殖动力学肿瘤的增殖动力学人类肿瘤典型的动力学参数人类肿瘤典型的动力学参数细胞周期：细胞周期：约约2 2天天 生长因数：生长因数：约约40%40%丢失率：丢失率：约约90%90%癌细胞潜在倍增时间：约癌细胞潜在倍增时间：约5 5天天 体积倍增时间：体积倍增时间：约约6060天天.早反应组织和晚反应组织早反应组织和晚反应组织 根据正常组织的不同特性和对电离辐射的不同反应,将正常组织分为早反应组织和早反应组织和晚反应组织晚反应组织两大类早反应组织(Early responding t
13、issue)细胞更新快,放射后的损伤很快会表现出来,这类组织/比值较高(10),损伤后以活跃的增殖来维持组织中的细胞数量.如:粘膜上皮、骨髓.早反应组织和晚反应组织早反应组织和晚反应组织 晚反应组织(Late responding tissue)细胞更新慢,数周甚至一年或更长时间也不进行自我更新,如神经细胞,放射后的损伤很晚才表现出来,这类组织/比值较小(3).在临床上应根据早晚反应组织的特点,安排合适的总剂量、总治疗时间和分次剂量,特别保护晚反应组织.早晚反应组织的差别早晚反应组织的差别 组织类型生存曲线的/比值对分次量大小的敏感性对治疗总时间的敏感性早反应组织高+晚反应组织、低+0.肿瘤与
14、正常组织的放射敏感性肿瘤与正常组织的放射敏感性 相对敏感性正常组织 肿瘤控制剂量高度敏感淋巴组织、胸腺、造血组织、性腺、胃肠上皮、胚胎组织淋巴网状内皮系统的肿瘤、胚胎性肿瘤30-40Gy/3-4W中度敏感感觉器官（角膜、晶状体、结膜）皮肤上皮（毛囊、皮脂腺）、口咽复层上皮、小血管和淋巴管、唾液腺、肾、肝、肺等上皮各种组织器官的鳞状细胞癌60-70Gy/6-7W低度敏感中枢神经系统、内分泌腺（包括性腺内分泌细胞）、心脏各种组织器官的一般腺癌等70-80Gy/7-8W不敏感肌肉组织、骨与软骨组织、结缔组织各种肉瘤及神经节胶质细胞瘤等80Gy.4Rs n细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复(Repa
15、ir of radiation damage)：n周期内细胞时相的再分布周期内细胞时相的再分布（Redistribution within the cell cycle）n氧效应及乏氧细胞的再氧合氧效应及乏氧细胞的再氧合（The oxygen effect and reoxygenation）n再群体化再群体化(Repopulation).细胞放射损伤的类型细胞放射损伤的类型亚致死损伤亚致死损伤(sublethal damage)，潜在致死损伤潜在致死损伤(potential lethal damage)致死损伤致死损伤(lethal damage)。一一.细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复
16、(Repair of radiation damage).亚致死损伤亚致死损伤是指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有靶是指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件，通常指内所累积的电离事件，通常指DNA的单链断的单链断裂。裂。亚致死损伤是一种可修复的放射损伤，对细胞亚致死损伤是一种可修复的放射损伤，对细胞死亡影响不大死亡影响不大,但亚致死损伤的修复会增加细但亚致死损伤的修复会增加细胞存活率胞存活率。一细胞放射损伤的修复一细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage).潜在致死损伤潜在致死损伤 正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若正常状态下应当在照射后死
17、亡的细胞，若在照射后置于适当条件下由于损伤的修在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。但若得不到适宜的复又可存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力。细胞最终丧失分裂能力。一一.细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage).致死损伤致死损伤受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力，受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力，是一种不可修复的，不可逆和不能弥补的是一种不可修复的，不可逆和不能弥补的损伤。损伤。一.细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复(Repair of rad
18、iation damage).一一.细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复 亚致死损伤的修复亚致死损伤的修复是一专业术语，指假如将某一既定单次照射剂量分成是一专业术语，指假如将某一既定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。现象。1959年年Elkind发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时，细胞能在保持修复能力时，细胞能在3小时内完成这种修复，小时内完成这种修复，将其称之为亚致死损伤修复。将其称之为亚致死损伤修复。为增加正常组织的损为增加正常组织的损伤修复伤修复,两次照射之间应间隔
19、两次照射之间应间隔6小时以上小时以上.影响亚致死损伤修复的因素影响亚致死损伤修复的因素放射线的性质放射线的性质 低低LET射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复，高损伤的修复，高LET射线照射后细胞没有亚致死射线照射后细胞没有亚致死损伤因此也没有亚致死损伤的修复。损伤因此也没有亚致死损伤的修复。细胞的氧合状态细胞的氧合状态处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差。对亚致死损伤的修复能力差。细胞群的增殖状态细胞群的增殖状态 未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复等。未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤
20、的修复等。.密度抑制的平台期细胞的密度抑制的平台期细胞的X射线细胞存活曲线射线细胞存活曲线.二.周期内细胞时相的再分布周期内细胞时相的再分布（Redistribution Within the Cell Cycle）离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的，细胞放射敏感性是不同的，总的倾向是总的倾向是S S期的细胞（特别是晚期的细胞（特别是晚S S期）是最耐受的期）是最耐受的G2G2和和M M期的细胞是最放射敏感的。期的细胞是最放射敏感的。可能的原因是，可能的原因是，G2G2期细胞在分裂前没有充足的期细胞在分裂前没有充足的时间修复放
21、射损伤。时间修复放射损伤。.细胞周期再分布的意义细胞周期再分布的意义一般认为，分次放射治疗中存在着处于相对放一般认为，分次放射治疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细胞分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果。的杀伤效果。如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布，如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则也可能成为放射抗拒的机制之一。则也可能成为放射抗拒的机制之一。.三三.氧效应及乏氧细胞的再氧合氧效应及乏氧细胞的再氧合（The oxygen effect and reoxygenation
22、）氧效应氧效应 人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响，称为氧效应。实验表明，氧效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在0-20mmHg氧增强比氧增强比 把在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的照射剂量之比叫做氧增强比（Oxygen Enhancement Ratio OER），通常用OER来衡量不同射线氧效应的大小。.氧增强比氧增强比 （Oxygen Enhancement Ratio.OER）OER=D0乏氧细胞乏氧细胞D0有氧细胞有氧细胞.肿瘤乏氧和乏氧细胞肿瘤乏氧和乏氧细胞首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在首先指出实体瘤内
23、有乏氧细胞存在是在19551955年，年，由由Thomlinson Thomlinson 和和GrayGray根据他们对人支气管癌根据他们对人支气管癌组织切片的观察提出的。组织切片的观察提出的。有活力组织的厚度为有活力组织的厚度为100-180100-180微米微米，当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时，当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时，细胞将不能存活。细胞将不能存活。那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定活力的细胞称为乏氧细胞。活力的细胞称为乏氧细胞。.乏氧细胞的再氧合乏氧细胞的再氧合直径直径 1mm 1mm的肿瘤是充分氧合的的肿瘤是充分
24、氧合的 超过这个大小会出现乏氧。超过这个大小会出现乏氧。再氧合再氧合 如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的。因此，照射后即刻的那些活细胞是乏氧的。因此，照射后即刻的乏氧分数将会接近乏氧分数将会接近100%100%，然后逐渐下降并接，然后逐渐下降并接近初始值，这种现象称为近初始值，这种现象称为再氧合再氧合。.四四.再群体化再群体化（Repopulation）损伤之后，组织的干细胞在机体调节机制的作损伤之后，组织的干细胞在机体调节机制的作用下，增殖、分化、恢复组织原
25、来形态的过用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程称做程称做 再群体化再群体化。再群体化的概念也用于。再群体化的概念也用于肿瘤，但涵义有所不同。照射或使用细胞毒肿瘤，但涵义有所不同。照射或使用细胞毒性药物以后，可启动肿瘤内存活的克隆源细性药物以后，可启动肿瘤内存活的克隆源细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化称之为加速再群体化（accelerated repopulation accelerated repopulation）。）。.单次单次20Gy X20Gy X射线照射后大鼠移植瘤肿瘤消退和再生长的总生长曲射线照射后大鼠移植瘤肿瘤消
26、退和再生长的总生长曲线。值得重视的是，在这段时间里肿瘤还在明显皱缩和消退着，线。值得重视的是，在这段时间里肿瘤还在明显皱缩和消退着，而存活克隆源细胞的分裂数目比以前更多更快。而存活克隆源细胞的分裂数目比以前更多更快。.加速再群体化加速再群体化 在临床上，人的肿瘤也存在着相似现象。人肿瘤干细胞的再群体化在开始治疗后的28天左右开始加速。因此每天增加0.6Gy是需要的，以补偿加速再群体化所损失的效益。.再群体化再群体化受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同。间有所不同。放射治疗期间存活的克隆源性细胞放射治疗期间存活的克隆源性细胞（Cl
27、onogenic CellClonogenic Cell）的的再群体化是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤之再群体化是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤之间效应差别的重要因素之一。间效应差别的重要因素之一。在常规分割放疗期间，大部分早反应组织有一定程度在常规分割放疗期间，大部分早反应组织有一定程度的快速再群体化。而晚反应组织由于它的生物学特的快速再群体化。而晚反应组织由于它的生物学特性一般认为疗程中不发生再群体化。性一般认为疗程中不发生再群体化。如果疗程太长，疗程后期的分次剂量效应将由于肿瘤如果疗程太长，疗程后期的分次剂量效应将由于肿瘤内存活干细胞已被启动进入快速再群体化而受到损内存活干细胞已被启
28、动进入快速再群体化而受到损害。害。.正常组织放射反应正常组织放射反应皮肤黏膜皮肤黏膜 急性反应急性反应，分为三度，分为三度 度：发生红斑，表现为充血，潮红，有烧度：发生红斑，表现为充血，潮红，有烧 灼和灼和 刺痒的感觉，以后渐渐变成暗刺痒的感觉，以后渐渐变成暗 红，表皮脱屑，称干性皮炎。红，表皮脱屑，称干性皮炎。度：充血，水肿，水泡形成，糜烂，有渗度：充血，水肿，水泡形成，糜烂，有渗 出，称湿性脱皮。出，称湿性脱皮。度：放射性溃疡。度：放射性溃疡。慢性反应慢性反应：主要为皮下纤维化。：主要为皮下纤维化。.正常组织放射反应正常组织放射反应造血系统造血系统：照射后骨髓各层次细胞急聚减少，但很照射后
29、骨髓各层次细胞急聚减少，但很 快再生。再次照射，可使骨髓自身能力快再生。再次照射，可使骨髓自身能力 减弱，造成骨髓抑制。减弱，造成骨髓抑制。.正常组织放射反应正常组织放射反应小肠小肠：类似于皮肤类似于皮肤急性反应急性反应。照射后，小肠。照射后，小肠 隐窝细胞丢失，不能更新，已分化的隐窝细胞丢失，不能更新，已分化的 细胞持续脱落，绒毛变短。细胞持续脱落，绒毛变短。40 50GY照射后，照射后，15会出现小肠会出现小肠 放射反应，严重者出现出血，穿孔及放射反应，严重者出现出血，穿孔及 梗阻。梗阻。慢性反应慢性反应：因为肠道血管损伤：因为肠道血管损伤(闭塞或闭塞或 狭窄狭窄)造成黏膜广泛溃疡造成黏膜
30、广泛溃疡,肠道狭窄肠道狭窄,出血出血 甚至肠穿孔甚至肠穿孔,坏死坏死,直肠直肠,乙状结肠梗阻乙状结肠梗阻,阴阴 道膀胱瘘等道膀胱瘘等.正常组织放射反应正常组织放射反应晚反应组织晚反应组织照射后表现照射后表现:肺肺:早期（早期（2-6月）月）反应为渗出反应为渗出,损伤损伤型细型细 胞胞,造成表面活性物质减少造成表面活性物质减少.肺泡萎缩，肺泡肺泡萎缩，肺泡 膨胀不全，血管内物质渗进肺泡。膨胀不全，血管内物质渗进肺泡。晚期晚期(数月至数年数月至数年)反应为肺纤维化反应为肺纤维化.正常组织放射反应正常组织放射反应中枢神经系统中枢神经系统:放射损伤表现为脊髓损伤放射损伤表现为脊髓损伤,放射性脊髓炎放射
31、性脊髓炎.主要为血主要为血管损伤造成管损伤造成.40GY/20F是安全的是安全的.剂量过高剂量过高,或单次量偏或单次量偏大可出现损伤大可出现损伤.表现为一过性低头颈有触电感表现为一过性低头颈有触电感,进一步发进一步发展可引起感觉障碍展可引起感觉障碍,甚至截瘫甚至截瘫.脑组织在大剂量照射后脑组织在大剂量照射后,可出嗜睡可出嗜睡,头晕头晕,记忆力下降记忆力下降,颅内高压颅内高压,或脑组织坏死至功能或脑组织坏死至功能 减退减退.处理处理:控制照射剂量控制照射剂量,及单次量及单次量.使用血管使用血管 扩张剂扩张剂,及脑神经营养药及脑神经营养药,各种维生素各种维生素.严重者作高严重者作高 压氧舱及手术治
32、疗压氧舱及手术治疗.正常组织放射反应正常组织放射反应肝肝:肝的放射损伤主肝的放射损伤主 要与照射体积有要与照射体积有 关关.照射体积越大照射体积越大,要求剂量越低要求剂量越低,分次分次 剂量越小剂量越小.体积体积剂量剂量25%60GY25%50%4550GY50%3035GY.正常组织放射反应正常组织放射反应肾脏肾脏:双全肾双全肾20GY.病理表现为肾小球和肾小管萎缩及硬病理表现为肾小球和肾小管萎缩及硬 化化.照射可引起直接的血管损伤和进行性照射可引起直接的血管损伤和进行性 肾小球毛细血管血栓形成肾小球毛细血管血栓形成.肾损伤的肾损伤的/比值是比值是3.正常组织放射反应正常组织放射反应 再次照
33、射正常组织的耐受性再次照射正常组织的耐受性 皮肤皮肤:如果间隔如果间隔8周以上周以上,可以再次放疗可以再次放疗,耐耐 受性很好受性很好.小肠小肠:目前没有明确资料目前没有明确资料.骨髓骨髓:如果干细胞的再生时间充足如果干细胞的再生时间充足,恢恢 复一定耐受性复一定耐受性.肺肺:较高剂量照射后较高剂量照射后,超过超过70%的第一次的第一次 剂量再程治疗不能耐受剂量再程治疗不能耐受.肿瘤的放射反应肿瘤的放射反应肿瘤敏感性肿瘤敏感性的预测的预测 1:克隆形成分析法克隆形成分析法:不同的剂量照射后不同的剂量照射后,培养培养 照射过的细胞照射过的细胞,计算集落形成率计算集落形成率.2GY照射照射 后肿瘤
34、细胞存活分数后肿瘤细胞存活分数,称为称为SF2.肿瘤的放射反应肿瘤的放射反应2:肿瘤细胞潜在倍增时间肿瘤细胞潜在倍增时间(T pot)测定测定 T pot(potential doubling time)主要测定能持续增殖的细胞的增长速度主要测定能持续增殖的细胞的增长速度.T pot 4天天,肿瘤生长肿瘤生长快快.治疗用治疗用加速加速治疗治疗.T pot 4天天,肿瘤生长肿瘤生长慢慢.用用常规常规治疗治疗.肿瘤的放射反应3:细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)测定测定 凋亡凋亡快快的组织的组织,放射敏感性放射敏感性高高.凋亡凋亡慢慢的组织的组织,放射敏感性放射敏感性低低.肿瘤控制率肿瘤控制率
35、TCP(tumor control probability)决定因素:肿瘤放射敏感性及肿瘤大小等.亚临床病灶:4550GY,可控制90%的细胞.镜下残存病灶需6065GY.T1期病灶需70GY.T4期病灶可能需7580GY.TCP 和 NTCP.正常组织并发症概率正常组织并发症概率NTCP(normal tissue complication probability)对于晚期反应还要考虑不同器官的次级对于晚期反应还要考虑不同器官的次级 功能单位功能单位(functional subunits,FSUs)的的 排列方式排列方式,可分为可分为串形排列串形排列,平行排列平行排列或或 两者都有两者都有
36、.正常组织并发症概率正常组织并发症概率串形排列器官串形排列器官有有:脊髓脊髓,肠道等肠道等.当其中一部当其中一部 分受损时分受损时,可能导致整个器官可能导致整个器官 功能丧失功能丧失.平行排列器官平行排列器官有有:肺肺,肝等肝等,其中一部分受损其中一部分受损,不会导致整个器官功能丧失不会导致整个器官功能丧失.因此因此,对于对于X刀等大分割剂量照刀等大分割剂量照 射技术射技术,不适于串形排列器官不适于串形排列器官.临床放射治疗中非常规分割治疗研究临床放射治疗中非常规分割治疗研究分次放射治疗的生物学基本原理分次放射治疗的生物学基本原理 把一次剂量分成数次时可由于分次剂量之间亚把一次剂量分成数次时可
37、由于分次剂量之间亚致死损伤的修复以及在总治疗时间足够长的情致死损伤的修复以及在总治疗时间足够长的情况下由于干细胞的再群体化而保护正常组织况下由于干细胞的再群体化而保护正常组织（但如果总治疗时间太长也会同时损失肿瘤治（但如果总治疗时间太长也会同时损失肿瘤治疗效益）。与此同时，把一次剂量分成数次还疗效益）。与此同时，把一次剂量分成数次还可由于分次照射之间肿瘤的再氧合和再分布而可由于分次照射之间肿瘤的再氧合和再分布而对肿瘤有敏化作用对肿瘤有敏化作用.超分割放射治疗超分割放射治疗(Hyperfractionation)基本目的是进一步分开早反应组织和晚反应组基本目的是进一步分开早反应组织和晚反应组织的
38、效应差别。织的效应差别。纯粹的超分割可以被定义为：在与常规分割纯粹的超分割可以被定义为：在与常规分割方案相同的总治疗时间内，在保持相同总剂方案相同的总治疗时间内，在保持相同总剂量的情况下每天照射量的情况下每天照射2次。次。.欧洲协作组欧洲协作组（the European Cooperation Group 头颈部肿瘤的超分割临床实验头颈部肿瘤的超分割临床实验EORTC 22791方案方案 超分割超分割80.5Gy/70次次/7周周(1.15Gy2/天天)与与常规常规70Gy/35次次/7周相比周相比 结果结果 1、肿瘤控制率和、肿瘤控制率和5年生存率升高，年生存率升高，40-59%，说明提高了
39、疗效说明提高了疗效.2、没有明显增加副作用。、没有明显增加副作用。3、此方案对口咽癌的优点是明显的。、此方案对口咽癌的优点是明显的。.2.加速治疗加速治疗（Accelerated Treatment）纯粹加速治疗的定义纯粹加速治疗的定义 在在1/21/2常规治疗的总时间内，通过一天照射常规治疗的总时间内，通过一天照射2 2次或多次的方式，给予与常规相同的总剂量。次或多次的方式，给予与常规相同的总剂量。然而，在实践中因急性反应的限制达到这种然而，在实践中因急性反应的限制达到这种状态是不可能的。必须在治疗期间插入一个状态是不可能的。必须在治疗期间插入一个休息期或降低剂量。休息期或降低剂量。加速治疗
40、的主要目的加速治疗的主要目的 抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化.EORTC进行了头颈部肿瘤（不包括口咽癌）的进行了头颈部肿瘤（不包括口咽癌）的随机前瞻临床研究随机前瞻临床研究(EORTC22851)方案方案 72Gy/4572Gy/45次次/5/5周周(1.6Gy(1.6Gy3/3/天天)中间休中间休2 2周，周，常规方案是常规方案是2Gy2Gy35/70Gy/735/70Gy/7周。周。结果结果 局控率增加局控率增加15%15%，对生存率无明显优点。，对生存率无明显优点。急性反应增加急性反应增加 晚期反应增加（包括致死性并发症）晚期反应增加（包括致死性并发症）结论结论
41、 纯粹的加速治疗只有在极端小心的情况下才可用纯粹的加速治疗只有在极端小心的情况下才可用.连续加速超分割放射治连续加速超分割放射治（Continuous Hyperfractionated Accelerated Radiation Therapy）是由是由Mount Vernon医院和医院和Gray实验室合作进行的，实验室合作进行的，这个方案叫做这个方案叫做连续加速超分割治疗连续加速超分割治疗(CHART)。方案主要思路方案主要思路降低分次剂量以减轻晚期反应，缩短降低分次剂量以减轻晚期反应，缩短总治疗时间以减少肿瘤的增殖。总治疗时间以减少肿瘤的增殖。方案方案36次次/12天，每天天，每天3次间
42、隔次间隔6小时，小时，1.4-1.5Gy/次，次，总剂量总剂量50.4-54Gy。按常规标准它的总剂量是非常。按常规标准它的总剂量是非常低的，当然是在很短的时间内完成治疗。低的，当然是在很短的时间内完成治疗。.CHART方案的特点方案的特点小剂量小剂量/次，次，36次次总治疗时间短，连续总治疗时间短，连续12天天治疗期间无休息，治疗期间无休息，3次次/天，间隔天，间隔6小时小时1.4-1.5Gy/次，总剂量次，总剂量50.4-54Gy.CHART方案的结果方案的结果肿瘤局部控制率是好的，因总治疗时间短。肿瘤局部控制率是好的，因总治疗时间短。急性反应明显，但峰在治疗完成以后。急性反应明显，但峰在
43、治疗完成以后。大部分晚期反应是可以接受的，因每次剂量小。大部分晚期反应是可以接受的，因每次剂量小。脊髓是例外，在脊髓是例外，在50Gy出现严重的放射性脊髓病。出现严重的放射性脊髓病。因为因为6小时间隔时间对脊髓而言太短。小时间隔时间对脊髓而言太短。.放射增敏剂增敏比增敏比(sensitization enhancement ratio,SER)SER=单纯照射达到特定生物效应所需剂量单纯照射达到特定生物效应所需剂量/照射合照射合 并增敏剂后达到单纯照射同样生物效应所需剂量并增敏剂后达到单纯照射同样生物效应所需剂量 治疗增益因子治疗增益因子(therapeutic gain factor,TGF
44、)它反映某一种药物对肿瘤和正常组织两它反映某一种药物对肿瘤和正常组织两 者间的不同效应者间的不同效应.TGF=SERtum/SERnor TGF1时时,才能考虑用于临床才能考虑用于临床.放射增敏剂乏氧细胞增敏剂乏氧细胞增敏剂:MISO:SER 可达可达2.22.4,但它的神经毒性大但它的神经毒性大,不能用于临床不能用于临床,可作为其他增敏剂的可作为其他增敏剂的 对比剂对比剂.甘氨双唑钠甘氨双唑钠(希镁钠希镁钠):可以提高实体瘤乏氧细可以提高实体瘤乏氧细 胞对射线的敏感性胞对射线的敏感性.马蔺子素马蔺子素,鸦胆子油等鸦胆子油等.放射增敏剂放射增敏剂化学药物化学药物:机制机制:1.抑制放射损伤的修
45、复抑制放射损伤的修复,如放线菌素如放线菌素D,阿霉素阿霉素,羟基脲羟基脲,阿糖胞苷阿糖胞苷,顺铂等顺铂等.2.细胞同步化细胞同步化,药物对药物对S期细胞有效期细胞有效,而而 S期细胞对放射抗拒期细胞对放射抗拒.3.放疗后放疗后,肿瘤再群体化增加肿瘤再群体化增加,化疗药化疗药 物可减缓再群体化过程物可减缓再群体化过程.放射增敏剂放射增敏剂 4.化疗可增加不活跃的细胞周期时相向活化疗可增加不活跃的细胞周期时相向活 跃的细胞周期时相转移跃的细胞周期时相转移.5.通过两种方法的一种通过两种方法的一种,减少肿瘤负荷减少肿瘤负荷.放射增敏剂放射增敏剂临床常用为增敏的化学药物临床常用为增敏的化学药物 1.氟
46、嘧啶氟嘧啶:5-FU,希罗达等希罗达等.2.羟基脲羟基脲.3.丝裂霉素丝裂霉素.4.铂类铂类:顺铂顺铂,卡铂等卡铂等,用于肺癌用于肺癌,食管癌等食管癌等.5.紫杉醇类药物紫杉醇类药物:用于肺癌用于肺癌,乳腺癌等乳腺癌等.加热治疗加热治疗机制机制:加热可以使组织细胞核仁结构改变加热可以使组织细胞核仁结构改变,使使 细胞膜流动性和通透性改变细胞膜流动性和通透性改变,从而导致从而导致 细胞死亡细胞死亡.方法方法:全身加热全身加热:用于晚期播散性病变用于晚期播散性病变,特别是放化疗无效特别是放化疗无效 及全身转移病变及全身转移病变.浸在热水中浸在热水中,太空舱等太空舱等.局部加热局部加热:主要是增加局
47、部肿瘤的治主要是增加局部肿瘤的治 疗温度疗温度,包括浅表加热和腔内加热包括浅表加热和腔内加热 短波透热短波透热,射频射频,微波微波,超声等超声等.区域热疗区域热疗:通过加热的液体循环用于肢体通过加热的液体循环用于肢体 肿瘤的灌注肿瘤的灌注.加热治疗加热治疗特性特性:1:处于酸性处于酸性PH的细胞对热敏感的细胞对热敏感.2:缺乏营养的细胞对热敏感缺乏营养的细胞对热敏感.3:乏氧细胞不比有氧细胞对热敏感性差乏氧细胞不比有氧细胞对热敏感性差.因此因此,可与放射治疗合并使用可与放射治疗合并使用.加热治疗加热治疗热耐受热耐受 由于一个开始的加热而产生一过性的无遗由于一个开始的加热而产生一过性的无遗 传性
48、的传性的,但对随后加热有但对随后加热有抗拒性抗拒性的现象称为的现象称为 热耐受热耐受.热休克蛋白热休克蛋白:细胞受热后细胞受热后,产生特定分子量产生特定分子量 的蛋白的蛋白,它们的产生与热耐受相一致它们的产生与热耐受相一致.故建议热疗故建议热疗,应每周应每周一一次次,最多最多两两次次.加热治疗加热治疗加热治疗和放射治疗的综合作用加热治疗和放射治疗的综合作用1:不同细胞周期的细胞对热和放疗的敏感性不同细胞周期的细胞对热和放疗的敏感性 不一样不一样.热对热对S期细胞敏感期细胞敏感,而放疗对而放疗对G2及及S 期细胞敏感期细胞敏感.两者互补两者互补.2:热可以抑制射线所致的热可以抑制射线所致的SLD
49、R,从而增敏射线从而增敏射线 的细胞毒作用的细胞毒作用.高高LET射线射线传能线密度传能线密度 LET(liner energy transfer):指单位长度径指单位长度径迹迹 上传递的能量上传递的能量,用用 Kev/m,每微米单位密度物每微米单位密度物 质的千电子伏特质的千电子伏特.低低LET射线射线:X线线,线线,线线.LET10 Kev/m.高高LET射线射线:快中子快中子,负介子和重粒子负介子和重粒子,LET100Kev/m.高高LET射线射线相对生物效应相对生物效应(RBE)RBE(relative biological effectiveness)是是 指某一特定的射线指某一特定
50、的射线(一般为一般为X射线射线)造成某特造成某特 定的效应所需的剂量定的效应所需的剂量Dref 和所测定的射和所测定的射 线达到同样生物效应所需剂量线达到同样生物效应所需剂量Dtest之比之比.RBE=Dref/Dtest 一般把一般把60CO r射线射线或或高能高能X射线射线(1MEV)作为作为Dref.高高LET射线射线RBE 随随 LET 的的增加增加而增加而增加.高高 LET 射线照射后射线照射后,细胞存活曲线为细胞存活曲线为指数性指数性,基本为直接致死损伤基本为直接致死损伤.LET与与氧效应氧效应:LET越越大大,OER越越小小,氧的影响越小氧的影响越小.LET与与SLDR:随随LE
