1、中重度中重度RA的治疗方案的治疗方案%of RA patients in each DAS 28 segment()Undertreated!Therapeutic goalRoche market research data on file data collection period:N=3.878 patients with disease severity and DAS score statedFrom DAS to DISDisease activityJoint damageDisability(1,3)(2,3)(1)Smolen Ann Rheum Dis 63:221-22
2、5(2)Scott 2000 Rheumatology 39:122-132(3)Welsing Arthritits Rheum 44:2021-o中度中度 3.2DAS28 5.1o重度重度 DAS28 5.1常用常用RA病情活动度评估方法病情活动度评估方法SDAI3.33.3 1111 2626缓解低度活动中度活中度活动动高度活高度活动动CDAI2.82.9 1010 2222DAS282.62.6 3.23.2 5.15.1DAS3.7Aletaha D,et al.Clin Exp Rheumatol.;23:S100-8.Cush JJ.ACR .Abstract 1854.类风湿
3、性关节炎的达标治疗类风湿性关节炎的达标治疗问题问题 中重度中重度RA的治疗方案？的治疗方案？类风湿性关节炎的个体化治疗类风湿性关节炎的个体化治疗决定临床治疗方案的三个重要因素决定临床治疗方案的三个重要因素病程：病程：24个月个月（疾病慢性期）（疾病慢性期）疾病活动度：疾病活动度：ACR 20、ACR 50、ACR70；DAS28；SDAI；CDAI；预后不良因素：预后不良因素：放射学的骨侵蚀表现；放射学的骨侵蚀表现；类风湿因子和类风湿因子和/或抗或抗CCP抗体水平升高；抗体水平升高；躯体功能差躯体功能差HAQ评分证实）评分证实）关节外表现如血管炎、干燥综合征、类风关节外表现如血管炎、干燥综合征
4、、类风湿关节炎肺病等）湿关节炎肺病等）年年ACR RA非生物制剂非生物制剂DMARD治疗建议治疗建议高高中中低低242466且且24246 6否否有有疾病活动度疾病活动度病程病程(月月)预后不良指征预后不良指征MTXMTXLEFLEFHCQHCQMINMINSSZSSZMTX+LEFMTX+LEFHCQ+SSZHCQ+SSZMTX+MTX+HCQ+SSZ+HCQ+SSZMTX+HCQMTX+HCQ ACR-RA治疗建议的更新治疗建议的更新 年年 ACR 早期早期RA(O.0 5，bP0.0 5 60例活动性类风湿关节炎病人，24周开放对照 试验组 30例 来氟米特+甲氨蝶呤 对照组 30例 来
5、氟米特来氟米特和甲氨蝶呤联合用药治疗类风湿关节炎的疗效杨德才,等.中国新药与临床杂志.2 0 0 4;2 3(1);24-26.LEF+MTX对炎性细胞因子的抑制具有叠加效应对炎性细胞因子的抑制具有叠加效应Ann Rheum Dis ;65:728-35Londono J Therapeutic efficacy and safety of methotrexate+leflunomide in Colombian patients with active rheumatoid arthritis refractory to conventional treatment.Rev Bras Re
6、umato,;52(6):837-845.Jaimes-Hernndez J Efficacy of leflunomide 100mg weekly compared to low dose methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis.Double blind,randomized clinical trial.Reumatol Clin.;8(5):243-249.Yu X Wang L Effects of double filtration plasmapheresis,leflunomide,and methot
7、rexate on inflammatory changes found through magnetic resonance imaging in early rheumatoid arthritis.J Rheumatol.;39(6):1171-1178.Combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis Scand J Rheumatol 2021;38:1114Combination Leflunomide and Methotrex
8、ate(MTX)Therapy for Patients with Active Rheumatoid Arthritis Failing MTX Monotherapy:Open-Label Extension of a Randomized,Double-Blind,Placebo Controlled Trial J.Rheumatol.Aug;31(8):1521-31Leflunomide and methotrexate combination therapy in daily clinical practice.Ann Rheum Dis ;65:833834MTXMTX联合联合
9、LEFLEF是治疗中重度是治疗中重度RARA常见二联方案常见二联方案 Curtis JR,et al.Ann Rheum Dis.;69(1):43-47.方案：北美接受DMARDs治疗的RA病人目的：研究MTX、LEF及MTX+LEF治疗过程中出现肝损害 研究MTX/LEF的剂量与ALT/AST升高之间的关系 与单药对比,分析MTX+LEF治疗中增加肝损害风险的因素联合治疗的风险联合治疗的风险o MTX+LEF治疗肝损害的风险性高于MTX或LEF单药治疗o 风险大小与MTX剂量有关o （MTX 10-17.5 mg/周时，OR=2.91；MTX 20 mg/周时，OR=3.98）肝酶2倍以上
10、升高肝酶1倍以上升高MTXLEFMTX+LEF其它其它DMARDs 联合治疗的风险联合治疗的风险Curtis JR,et al.Ann Rheum Dis.;69(1):43-47.RA患者肝脏损害发生率 国内国内LEFLEF联合联合MTXMTX的风险研究：的风险研究：较少较少 用法不统一：用法不统一：LEF10LEF1020mg/d20mg/d；MTX7.5 MTX7.5 10mg/w 10mg/w 疗效确切：较单一用药疗效提高。疗效确切：较单一用药疗效提高。均报导肝功能异常发生率比单药使均报导肝功能异常发生率比单药使用有所增加用有所增加参考文献：参考文献：1.高洁生高洁生,等等.中国新药与
11、临床杂志中国新药与临床杂志,25(10):766-769.2.陆方林陆方林,等等.安徽医药安徽医药,11(8):699-700.3.杨德才杨德才,等等.中国新药与临床杂志中国新药与临床杂志,23(1):24-26.Take home message 年推荐方案比 年推荐方案在治疗力 度上更为积极，这是基于以下证据：（1治疗越早，结局越好。（2关节损害是不可逆的，预防关节破坏是 治疗的主要目标。（3早期积极治疗有利于患者保存更多的躯 体功能，减少残疾。MTX+LEF是推荐的治疗方案，但要 小心肝功能损害小心肝功能损害如何提高如何提高+的依从性？的依从性？问题问题 鱼和熊掌可以兼得吗？鱼和熊掌可以
12、兼得吗？TcML 方案出台方案出台 TcML 三联方案：三联方案：TGP combine MTX and LEF TGP延缓CIA小鼠发病、减轻炎症 TGP抑制CIA小鼠DC成熟、降低免疫应答 TGP减少CIA小鼠Th1/Th17细胞和功能 服用TGP患者外周血中Th1/Th17细胞比例降低Lin J,et al.Cellular Immunology,;280(2);156163.白芍总苷的基础研究白芍总苷的基础研究中国新药杂志,;16(9):685-689.对照组 30例 来氟米特Ann Rheum Dis ;65(6):833834.更换另一种非MTX的DMARDG、转换其他方法从TNF
13、至非，反之亦然白芍总苷优化治疗方案临床研究二）,15:474477.15：474477Abstract 1854.;69(1):43-47.6个月 (疾病早期)；年推荐方案比 年推荐方案在治疗力更换另一种非MTX的DMARD再评估或有任何不良反应经3-6个月的DMARD单药治疗羟氯喹、MTX、米诺环素、柳氮患者仍处于低 疾病活动度Yu X Wang L Effects of double filtration plasmapheresis,leflunomide,and methotrexate on inflammatory changes found through magnetic re
14、sonance imaging in early rheumatoid arthritis.2 0 0 4;2 3(1);24-26.目的：研究MTX、LEF及MTX+LEF治疗过程中出现肝损害 白芍总苷具有降低肝损大鼠的转氨酶作用 白芍总苷可以改善肝损大鼠的病理炎症和纤维化 白芍总苷具有抗肝纤维化的作用，机制可能与诱 导肝星状细胞的凋亡有关1.魏伟,等.中国药理学通报,1993;9(6):449-453.2.李瑞麟,等.中国新药杂志,;16(9):685-689.白芍总苷保肝作用的基础研究白芍总苷保肝作用的基础研究白芍总苷联合甲氨蝶呤与来氟米特白芍总苷联合甲氨蝶呤与来氟米特治疗类风湿关节炎疗
15、效及安全性的研究治疗类风湿关节炎疗效及安全性的研究 64例诊断明确的RA患者随机分组分别于治疗0、4、8、12 周观察患者关节症状改善程度及药物副作用李小峰,等.中国医疗前沿,20l1,6(19)：16-17.白芍总苷优化方案的临床研究一）白芍总苷优化方案的临床研究一）研究方案研究方案治疗组治疗组33 例例MTX+LEF+TGP对照组对照组31例例MTX+LEF 临床观察结论临床观察结论 TGPTGP联合联合MTXMTX与与LEFLEF提高了治疗提高了治疗RARA的疗效的疗效 降低了使用降低了使用MTX+LEFMTX+LEF对肝脏的损害对肝脏的损害 增加了整个用药方案的安全性增加了整个用药方案
16、的安全性白芍总苷优化方案的临床研究一）白芍总苷优化方案的临床研究一）李小峰,等.中国医疗前沿,20l1,6(19)：16-17.Z.Chen et al.International Immunopharmacology.,15:474477.李志军 等.中华风湿病学杂志,173）:169172.TcML TcML（治疗中重度（治疗中重度RARA三联方案：三联方案：TGP+MTX+LEFTGP+MTX+LEF预试验预试验白芍总苷优化方案的临床研究二）白芍总苷优化方案的临床研究二）TcMLTcML预试验预试验-结论结论o TGP可以降低MTX联合LEF治疗中重度RA所致的肝功能异常的发生率。o T
17、GP与MTX联合LEF治疗中重度RA有协同作用。Z.Chen et al.International Immunopharmacology ；15：474477李志军 等 中华风湿病学杂志 ，173）：169172白芍总苷优化治疗方案临床研究二）白芍总苷优化治疗方案临床研究二）TcML扩大试验扩大试验白芍总苷优化治疗方案的临床研究三）白芍总苷优化治疗方案的临床研究三）注册号为：注册号为：ChiCTR-TRC-11001789International Immunopharmacology 15()474477TcML扩大试验-疗效结果Clin Exp Rheumatol.Ann Rheum D
18、is.F、转换到其他TNF制剂或非TNF制剂A、酌情增加MTX、HCQ或LEFD、增加或转换到非TNF制剂(Abatacept or Rituximab)Arthritis Care&Research.4周应答率有加快缓解趋势有效治疗传统DMARDs效果不好的RA患者白芍总苷具有抗肝纤维化的作用，机制可能与诱TcML预试验-结论目的：研究MTX、LEF及MTX+LEF治疗过程中出现肝损害MTX联合LEF是治疗中重度RA常见二联方案878 patients with disease severity and DAS score statedtherapy in daily clinical pr
19、actice.年ACR RA非生物制剂DMARD治疗建议白芍总苷优化治疗方案的临床研究三）白芍总苷优化治疗方案的临床研究三）TcML扩大试验扩大试验-疗效结果疗效结果4周应答率有加快缓解趋势周应答率有加快缓解趋势治疗组为治疗组为35.7%对照组的对照组的28.6%TcML扩大试验扩大试验-肝功能异常结果肝功能异常结果2白芍总苷优化治疗方案的临床研究三）白芍总苷优化治疗方案的临床研究三）肝功能异常：治疗组17例，发生率13.2%对照组32例，发生率24.1%TGP+MTX+LEF 三联方案 加快治疗反应时间 降低肝损、提高安全性 结果可靠性 （国内三项重复临床观察结果一致）具有中国特色的中重度的优化治疗方案具有中国特色的中重度的优化治疗方案Take home messagec方案确实是方案确实是 治疗中重度治疗中重度RA的的 搭档搭档完美结合完美结合TcMLTcML临床验证临床验证风险风险ACR/EULARACR/EULAR目标治疗目标治疗优化方案优化方案肝损、费用、疗效肝损、费用、疗效DMARDsDMARDs联合治疗方案联合治疗方案快速缓解提高依从性快速缓解提高依从性 谢谢 谢谢谢谢观看谢谢观看
