1、临床试验的安全性临床试验的安全性评价评价临床试验的安全性评价临床试验的安全性评价n贵阳医学院附属医院贵阳医学院附属医院n药物临床试验机构办公室药物临床试验机构办公室n何艳何艳2n医学的进步是以研究为基础的，这些研医学的进步是以研究为基础的，这些研究在一定程度上最终有赖于以人作为受究在一定程度上最终有赖于以人作为受试者的试验。试者的试验。赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言n临床试验的安全性保障，核心为受试者临床试验的安全性保障，核心为受试者的安全保障的安全保障临床试验的安全性评价3主要内容主要内容n临床试验的安全性保障临床试验的安全性保障n不良事件及严重不良事件不良事件及严重不良事件n特殊的特殊的SAES
2、AEn常见问题与操作指引常见问题与操作指引临床试验的安全性评价4临床试验安全性保障临床试验安全性保障各方的职责各方的职责InvestigatorSponsorCRORegulatory AgencyPatientIEC 临床试验的临床试验的安全性安全性临床试验的安全性评价5临床试验安全性保障临床试验安全性保障各方的职责各方的职责n总则总则-所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。程度受益和尽可能避免伤害。-已有的资料足以支持该临床试验
3、已有的资料足以支持该临床试验n申办者申办者-选择合格的研究中心和研究者选择合格的研究中心和研究者-及时将全球有关试验用药物的安全信息递交研究者和及时将全球有关试验用药物的安全信息递交研究者和伦委会伦委会-受试者损伤给予治疗费用和补偿受试者损伤给予治疗费用和补偿临床试验的安全性评价6临床试验安全性保障临床试验安全性保障各方的职责各方的职责n研究者研究者-主要研究者对试验充分关注主要研究者对试验充分关注-严格遵循试验方案严格遵循试验方案-决定是否让受试者继续留在试验中决定是否让受试者继续留在试验中-及时记录及时记录AEAE、SAESAE和药品不良反应，并给予恰当的处理和药品不良反应，并给予恰当的处
4、理和随访和随访n受试者受试者-自愿签署知情同意书自愿签署知情同意书-可随时、无条件退出临床试验可随时、无条件退出临床试验n伦委会履行了应尽的职责伦委会履行了应尽的职责临床试验的安全性评价7不良事件和严重不良事件不良事件和严重不良事件n几个重要概念几个重要概念nAEAE报告的重要性、报告要点报告的重要性、报告要点nSAESAE的报告时限和要求的报告时限和要求临床试验的安全性评价8几个重要概念几个重要概念n药品不良反应药品不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）在在规定剂量规定剂量正常应用正常应用药品药品的过程中产生的的过程中产生的有害有害而非所期望而非所期望的、与药品应用的
5、、与药品应用有因果关系有因果关系的反应。的反应。在一种新药或药物新用途的临床试验中，其治疗在一种新药或药物新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药物应用有因果关系的的反应，也应视为物应用有因果关系的的反应，也应视为ADRADR。临床试验的安全性评价9几个重要概念几个重要概念n非预期药物不良反应（非预期药物不良反应（Unanticipated Adverse Drug Reaction,UADR）指性质和严重程度与相应的试验药物资指性质和严重程度与相应的试验药物资料不一致，或者根据药物特性预料不到料不一致，或者根据药物特性预料
6、不到的药物不良反应。的药物不良反应。临床试验的安全性评价10几个重要概念几个重要概念n不良事件（不良事件（Adverse Event，AE）病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。nAE的关键点的关键点 -不良的医学事件：不良的医学事件：“不良不良”、“医学事件医学事件”-签署签署ICFICF后发生的：作为临床试验开始的标志后发生的：作为临床试验开始的标志 -不一定与试验药物有关不一定与试验药物有关临床试验的安全性评价11nAE包括以下形式包括以下形式 -症状症状 -体征
7、体征 -疾病疾病 -实验室检查实验室检查临床试验的安全性评价12不良事件不良事件实验室检查异常实验室检查异常n在实验室验单在实验室验单/报告中查找报告中查找 -如异常，研究者应标明如异常，研究者应标明CSCS或者或者NCSNCS -签名，日期签名，日期 -标为标为CSCS的项目应在病历中记录的项目应在病历中记录临床试验的安全性评价13讨论讨论n判断实验室数据是从医生治病的角度给它判断判断实验室数据是从医生治病的角度给它判断有无临床意义，还是从所做的试验判断它有无有无临床意义，还是从所做的试验判断它有无临床意义？临床意义？n举例：当血常规检查中举例：当血常规检查中WBCWBC为为1 1万，万，N
8、E86%NE86%，PLC18PLC18万，按结果看考虑有急性炎症，从临床万，按结果看考虑有急性炎症，从临床角度看，有临床意义；但从试验角度看，对试角度看，有临床意义；但从试验角度看，对试验无影响，是否为无临床意义的异常？验无影响，是否为无临床意义的异常？临床试验的安全性评价14那些异常值标为那些异常值标为CS?CS?n服药后发现的或基线评估时存在，并在服药后发现的或基线评估时存在，并在研究开始后加重的有临床意义的异常实研究开始后加重的有临床意义的异常实验室检查结果验室检查结果n伴随有临床症状伴随有临床症状n使试验药物进行了调整使试验药物进行了调整n需要改变伴随用药需要改变伴随用药临床试验的安
9、全性评价15不良事件不包括：不良事件不包括：n内、外科检查治疗过程、择期手术（如内、外科检查治疗过程、择期手术（如内窥镜、拔牙、透析、阑尾切除术）内窥镜、拔牙、透析、阑尾切除术）-除非导致这些检查治疗的情况是不良事件除非导致这些检查治疗的情况是不良事件n无加重的原有疾病或状况无加重的原有疾病或状况n被研究之疾病或与之相关的症状、体征被研究之疾病或与之相关的症状、体征（除非比预期的严重）（除非比预期的严重）临床试验的安全性评价16AE的分类（按发生的严重程度）的分类（按发生的严重程度）n严重不良事件（严重不良事件（serious adverse events,SAE）n重要不良事件（重要不良事件
10、（significant adverse events）n非期望不良事件（非期望不良事件（unexpected adverse events）临床试验的安全性评价17严重不良事件的定义严重不良事件的定义在任何剂量下导致以下情形的不良事件在任何剂量下导致以下情形的不良事件n死亡死亡n危及生命危及生命n入院治疗或住院时间延长入院治疗或住院时间延长n功能障碍或致残功能障碍或致残n受试者后代出现先天异常受试者后代出现先天异常n其他医疗上被认为是严重不良事件（由研究者进行其他医疗上被认为是严重不良事件（由研究者进行医疗判断）医疗判断）临床试验的安全性评价18严重不良事件严重不良事件11n导致死亡导致死亡
11、死亡的原因是死亡的原因是SAE死亡只是结果死亡只是结果如确实不明原因死亡，可在如确实不明原因死亡，可在SAE报告以死报告以死亡作为事件亡作为事件慎用慎用临床试验的安全性评价19严重不良事件严重不良事件2n危及生命危及生命 指事件发生期间受试者有死亡的危险，指事件发生期间受试者有死亡的危险，但不是指假设事件程度再严重一些就可但不是指假设事件程度再严重一些就可能导致死亡。能导致死亡。n功能障碍或致残功能障碍或致残 不良事件使受试者事实上或永久地丧失不良事件使受试者事实上或永久地丧失正常的生活能力正常的生活能力临床试验的安全性评价20严重不良事件严重不良事件33n住院治疗住院治疗n导致住院的不良事件
12、是导致住院的不良事件是SAESAEn留在住院部或急诊病房（通常指至少过夜）的留在住院部或急诊病房（通常指至少过夜）的观察或治疗观察或治疗n例外例外 在医生办公室或门诊观察室的留观在医生办公室或门诊观察室的留观 择期手术择期手术 非医疗原因（如报销、福利或疗养）造成的非医疗原因（如报销、福利或疗养）造成的 住院住院 临床试验的安全性评价21几个重要概念几个重要概念n重要不良事件（重要不良事件（Significiant Adverse Event）在用药过程中发生的不良事件和血液学或其他在用药过程中发生的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常实验室检查明显异常,并且这些不良事件和血并且这些不良事
13、件和血液学或其他实验室检查明显异常必须采取液学或其他实验室检查明显异常必须采取针对针对性的医疗措施性的医疗措施才能恢复正常才能恢复正常.n举例：某心血管药物临床试验中，某受试者服举例：某心血管药物临床试验中，某受试者服药后出呕吐症状药后出呕吐症状若自行缓解若自行缓解AEAE若需停药、并于门诊治疗若需停药、并于门诊治疗重要不良事件重要不良事件若呕吐不能自已，诊为反流性食道炎，需住院治疗若呕吐不能自已，诊为反流性食道炎，需住院治疗严重不良事件严重不良事件临床试验的安全性评价22几个重要概念几个重要概念n非期望的不良事件非期望的不良事件 即首次被发现的不良事件即首次被发现的不良事件n重要性重要性 一
14、个偶发的一个偶发的AEAE，研究者可能认为与试验，研究者可能认为与试验药物无明显关系，当多个受试者出现或药物无明显关系，当多个受试者出现或多个试验单位报告这一多个试验单位报告这一AEAE时，就有可能时，就有可能成为事实上与试验药品有关的证据，即成为事实上与试验药品有关的证据，即很可能是非预期的药品不良反应很可能是非预期的药品不良反应。临床试验的安全性评价23 AE/SAE的处理、记录、报告的处理、记录、报告24记录不良事件的重要性记录不良事件的重要性n保护受试者的安全保护受试者的安全n评价药物的安全性评价药物的安全性n修改试验方案、调整剂量修改试验方案、调整剂量/剂型及停止临剂型及停止临床试验
15、的依据床试验的依据n满足药物注册要求满足药物注册要求临床试验的安全性评价25研究者的责任研究者的责任n及时发现，正确处理及时发现，正确处理n记录所有记录所有AE/SAEn在病历和病例报告表（在病历和病例报告表（CRF）记载）记载AE/SAEn尽可能记录诊断而不是症状或体征尽可能记录诊断而不是症状或体征n评估与研究药物的关系评估与研究药物的关系临床试验的安全性评价26描述和记录描述和记录AEAE的几个要素的几个要素nAE的医学描述的医学描述nAE的开始日期、结束日期的开始日期、结束日期n与研究药物的关系与研究药物的关系n是否需要治疗是否需要治疗n伴随用药伴随用药n是否被确认为不可逆的是否被确认为
16、不可逆的AE 以上内容均需记录在原始病历中以上内容均需记录在原始病历中!临床试验的安全性评价27与试验药物的相关性与试验药物的相关性l无关无关l可能无关可能无关l可能有关可能有关l很可能有关很可能有关l肯定有关肯定有关 临床试验的安全性评价29SFDA-ADR监测中心推荐标准监测中心推荐标准开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型停药或减量后，反应是否减轻或消失停药或减量后，反应是否减轻或消失再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应再次接
17、触可疑药品是否再次出现同样的反应所怀疑的不良反应是否可用合并用药的作用、病人的临床状所怀疑的不良反应是否可用合并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释态或其他疗法的影响来解释 时序性时序性同类反应同类反应去激发反应去激发反应再激发反应再激发反应混杂因素混杂因素临床试验的安全性评价301 12 23 34 45 5肯定有肯定有关关+_ _很可能很可能有关有关+？_ _可能有可能有关关+_ _?可能无可能无关关_ _ _?待评价：需要补充材料才能评价待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必须材料无法获得无法评价：评价的必须材料无法获得药物与药物与ADR的关联性判断的关联性判断+表示
18、肯定；表示肯定；表示表示 否定；？情况不明或难以肯定或否定否定；？情况不明或难以肯定或否定临床试验的安全性评价31AE/SAE报告、随访时限报告、随访时限32收集和随访收集和随访AE/SAE的时限的时限n从签署知情同意书开始从签署知情同意书开始n贯穿整个研究过程贯穿整个研究过程n对对SAESAE的随访可能在研究结束时仍继续的随访可能在研究结束时仍继续n其随访延续时间视医疗需要而定其随访延续时间视医疗需要而定n所有相关的不良和严重不良事件都必须随访至所有相关的不良和严重不良事件都必须随访至l 事件得到解决事件得到解决l 事件得到控制事件得到控制l 事件得到解释事件得到解释l 受试者失访受试者失访
19、临床试验的安全性评价33SAE的报告的报告n研究者和申办者的共同职责研究者和申办者的共同职责n首次报告：获知首次报告：获知SAE发生的发生的24小时内小时内n定期追踪事件的发展定期追踪事件的发展n随访报告：获知随访报告：获知SAE随访结果后的随访结果后的24小时内小时内n文件：文件：SAE报告表报告表n报告方式：传真、电话、电子邮件报告方式：传真、电话、电子邮件 No time to wait!处理优于报告处理优于报告临床试验的安全性评价34报告类型首次报告 随访报告 总结报告报告时间：年 月 日医疗机构及专业名称电话申报单位名称电话试验用药品名称中文名称：英文名称：药品注册分类及剂型分类：中
20、药 化学药 治疗用生物制品 预防用生物制品 其它 注册分类：剂型:临床研究分类期 期 期 期 生物等效性试验 临床验证临床试验适应症：受试者基本情况姓名拼音缩写:出生日期:性别:男 女身高(cm)：体重(Kg)：合并疾病及治疗：有 无1.疾病：_ 治疗药物：_ 用法用量：_2.疾病：_ 治疗药物：_ 用法用量：_3.疾病：_ 治疗药物：_ 用法用量：_SAE的医学术语(诊断)SAE情况死亡 _年_月_日导致住院 延长住院时间 伤残 功能障碍 导致先天畸形 危及生命 其它 SAE发生时间：_年 _月_日研究者获知SAE时间：_年 _月_日对试验用药采取的措施 继续用药 减小剂量 药物暂停后又恢复
21、 停用药物SAE转归症状消失（后遗症 有 无）症状持续 SAE与试验药的关系肯定有关 可能有关 可能无关 肯定无关 无法判定SAE报道情况国内：有 无 不详；国外：有 无 不详SAE发生及处理的详细情况：严重不良事件报告表（严重不良事件报告表（SAE）新药临床研究批准文号：编号：报告单位名称 报告人职务/职称：报告人签名：临床试验的安全性评价35特殊的特殊的SAE妊娠妊娠 妊娠本身并不是妊娠本身并不是AEAE，但必须随访以确保，但必须随访以确保婴儿安然无恙婴儿安然无恙 为什么？为什么？n评估潜在的出生缺陷（可能的评估潜在的出生缺陷（可能的SAESAE）n法规要求法规要求n药品上市后为医生提供药
22、品安全资料药品上市后为医生提供药品安全资料临床试验的安全性评价36妊娠的报告妊娠的报告n时限：在得知受试者或其配偶怀孕后时限：在得知受试者或其配偶怀孕后24小时小时内内n其它伴随其它伴随AE：除填写妊娠报告表外还应填写：除填写妊娠报告表外还应填写AE/SAE报告表报告表n自发流产属于自发流产属于SAE临床试验的安全性评价37安全性评价中常见问题安全性评价中常见问题n研究者不重视临床试验中毒性反应：观研究者不重视临床试验中毒性反应：观察不细致、评价不及时察不细致、评价不及时n研究者不熟悉毒性评价标准：评价不准研究者不熟悉毒性评价标准：评价不准确确n发生毒性反应后研究者不追踪：评价不发生毒性反应后
23、研究者不追踪：评价不系统系统n不熟悉研究方案中特定的不熟悉研究方案中特定的SAE:漏报漏报临床试验的安全性评价38我院药物临床试验机构报告我院药物临床试验机构报告SAE要求要求n上网查看上网查看“药物临床试验药物临床试验AE/SAE的处理、的处理、报告报告SOP”n上网下载上网下载“SAE报告表报告表”n按要求填写好按要求填写好“SAE报告表报告表”交到机构交到机构办公室登记、备案。办公室登记、备案。临床试验的安全性评价39 受试者发生受试者发生SAESAE研究者第一时间研究者第一时间到达现场、做出到达现场、做出判断并通知判断并通知PIPI决定受试者的处理决定受试者的处理尽快填写尽快填写SAE
24、SAE报告表，报告表，上交机构办公室秘上交机构办公室秘书书通报机构办公室通报机构办公室双盲试验，揭盲？双盲试验，揭盲？停药或减量？停药或减量？继续服用？继续服用？其他医疗处理其他医疗处理 机构办秘书机构办秘书 24小时内小时内通报监察员通报监察员申办方、组长单位申办方、组长单位我院临床试验伦理委员会我院临床试验伦理委员会省省SFDASFDA（IIII、IIIIII期药品注册处、药品安全监管期药品注册处、药品安全监管处，处，IVIV期同时上报药品不良反应监测中心）期同时上报药品不良反应监测中心）国家国家SFDASFDA做好记录并将做好记录并将SAESAE报告表归档报告表归档临床试验的安全性评价4
25、0n设盲（设盲（Blinding/MaskingBlinding/Masking）：临床试验中使一方或）：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲、双盲。多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲、双盲。n紧急破盲表：由申办方提供的一份包含受试者治疗紧急破盲表：由申办方提供的一份包含受试者治疗分配的密封文件。分配的密封文件。n下列紧急情况，研究者决定是否拆开应急信封下列紧急情况，研究者决定是否拆开应急信封n严重不良事件严重不良事件n受试者需紧急抢救受试者需紧急抢救n一旦揭盲，该受试者作为脱落病例。全部盲底泄密一旦揭盲，该受试者作为脱落病例。全部盲底泄密或应急信封拆阅率或应急信封拆阅率20%20%，该双盲试验失效。，该双盲试验失效。临床试验的安全性评价41临床试验的安全性评价42
