1、2022-10-71例：服用某降压药治疗高血压病人例：服用某降压药治疗高血压病人病人服用病人服用给定降压药给定降压药，同时服用同时服用其他药物，锻炼，低盐食物，。其他药物，锻炼，低盐食物，。病人年龄，病程，病情，依从性病人年龄，病程，病情，依从性不同，。不同，。如果治疗结果有效，是否就是如果治疗结果有效，是否就是该药物有效该药物有效？2022-10-72设计总结设计总结三要素：三要素：受试对象，处理因素，效应受试对象，处理因素，效应四原则：四原则：对照，随机，重复，均衡对照，随机，重复，均衡偏倚控制：偏倚控制：选择，主观，脱失，校正。选择，主观，脱失，校正。2022-10-73目录一、概述二、
2、数据核查三、统计分析集四、病例入组与试验完成情况五、基线特征描述六、有效性评价七、安全性评价八、结论2022-10-74 数据分析基于临床试验方案（注册）数据分析基于临床试验方案（注册）要点：要点：试验完成情况总结试验完成情况总结药物药物/器械试验结果的有效性、安全性评价器械试验结果的有效性、安全性评价一、概述2022-10-75统计分析报告的主要内容试验目的试验目的总体设计总体设计评价指标及评价方法评价指标及评价方法统计分析方法统计分析方法统计分析集统计分析集有效性评价有效性评价 安全性评价安全性评价结论结论 2022-10-76 报告撰写流程结论结论安全性评价安全性评价有效性评价有效性评价
3、基线描述基线描述病例入组与试验完成情况病例入组与试验完成情况统计分析集定义统计分析集定义数据核查数据核查2022-10-771.核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等2.SAS程序核查后，人工校对（程序核查后，人工校对（主要指标主要指标）3.盲态审核后，锁定数据、揭盲盲态审核后，锁定数据、揭盲 数据锁定时数据锁定时 组别（组别（A/B组组）分析结束时分析结束时 组组别（别（试验试验/对照对照）二、数据核查二次揭盲二次揭盲2022-10-78统计分析集确定原则统计分析集确定原则:ITT(Intent to Treatment):意向性治疗原则意向性治疗原
4、则 PP(Per-Protocol):符合方案原则符合方案原则 *数据集定义在揭盲前数据集定义在揭盲前三、统计分析集2022-10-79 FAS/PPS/SS全分析集（全分析集（Full Analysis Set，FAS）：指尽可能）：指尽可能接近符合意向性治疗原则的受试者集接近符合意向性治疗原则的受试者集符合方案集（符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：充分依从）：充分依从于试验方案的受试者集，全分析集的子集于试验方案的受试者集，全分析集的子集安全性数据集（安全性数据集（Safety Set，SS）：包括所有随机）：包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者集化后至少接受一次
5、治疗的受试者集2022-10-710所有所有疗效疗效指标指标分别分别用用FAS和和PPS分析分析 -一般一般以以FAS的结论的结论为主为主安全性安全性分析采用分析采用SS 2022-10-711各中心入组及完成各中心入组及完成试验的试验的病例数病例数各数据集（各数据集（FAS、PPS、SS）的构成描述）的构成描述脱落脱落、剔除、剔除病例清单病例清单观测指标缺失清单观测指标缺失清单四、病例入组与试验完成情况2022-10-712例例 入入组病例及安全性、有效性组病例及安全性、有效性分析分析集集 试验组（试验组（%）对照组（对照组（%）合计合计(%)随机入组随机入组120(100.0)120(10
6、0.0)240(100.0)完成试验完成试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)试验期间脱落试验期间脱落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脱落原因脱落原因 不良事件不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)失访失访2(1.67)7(5.83)9(3.75)其它其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集有效性分析集 FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08)PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)2022
7、-10-713试验试验期间脱落病例清单期间脱落病例清单 中心号中心号药物号药物号治疗分组治疗分组入组时间入组时间中止试验时间中止试验时间脱落原因脱落原因1096A组组2002052620020721失访失访2023A组组2002043020020529不良事件不良事件2101A组组2002042420020522不良事件不良事件5156A组组2002042320020618失访失访5160A组组2002051420020802其它其它2112B组组2002052220020607失访失访3048B组组2002051720020518不良事件不良事件5235B组组2002050720020521
8、失访失访2022-10-714未未进入进入FAS、PPS人群人群者清单者清单 中心号中心号药物号药物号治疗分组治疗分组未入未入PPS人群原因人群原因未入未入FAS人群原因人群原因19A组组基线主要疗效指标缺失基线主要疗效指标缺失基线主要疗效指标缺失基线主要疗效指标缺失196A组组未完成试验未完成试验 218A组组访视时间间隔过长访视时间间隔过长 2101A组组未完成试验未完成试验 2183A组组合并用药违背方案合并用药违背方案 3114A组组未完成试验未完成试验 576A组组Cr133,符合排除标准符合排除标准 219B组组未完成试验未完成试验 2112B组组未完成试验未完成试验无用药记录及用
9、药后评无用药记录及用药后评570B组组用药时间不足用药时间不足11周周 5225B组组访视时间间隔过长访视时间间隔过长 2022-10-715l基线定义为随机入组基线定义为随机入组时间时间l病例病例特征一般特征一般包括包括：人口学人口学信息、饮食运动情况、疾病情信息、饮食运动情况、疾病情况况等等分中心分中心/处理处理组别进行描述组别进行描述l基线基线描述分析采用描述分析采用FAS数据集数据集五、基线特征描述2022-10-716基线描述的统计指标定量资料：定量资料：正态正态-均数、标准差、最小、最大值均数、标准差、最小、最大值 非正态非正态-中位数、四分位数间距、最小、最大值中位数、四分位数间
10、距、最小、最大值定性资料：定性资料：各分类频数各分类频数(阴性数、阳性数阴性数、阳性数)、构成比、构成比等级资料：等级资料：各等级频数、构成比各等级频数、构成比2022-10-717入组病例人口学特征 FASPPS对照组对照组试验组试验组对照组对照组试验组试验组性别性别 男男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合计合计31663066年龄年龄 N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)5
11、2.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57 低分化低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27)31663066肿 瘤肿 瘤分 化分 化程度程度中分化中分化n(%)高分化高分化n(%)合计合计2022-10-7186.1 概述概述6.2 有效性分析内容有效性分析内容
12、6.3 中心效应中心效应6.4 亚组分析亚组分析六、有效性分析2022-10-7196.1 概述分别分析分别分析主要、次要主要、次要疗效指标疗效指标分别对分别对FAS数据集和数据集和PPS数据集作分析数据集作分析包括统计包括统计描述描述和统计和统计推断推断2022-10-7206.2 有效性分析内容统计描述：按统计描述：按组别、中心、时间点、组别、中心、时间点、前后差值前后差值等描述等描述统计推断：按统计推断：按组别、中心、时间点组别、中心、时间点等比较等比较结果报告：结果报告：假设检验类型（假设检验类型（等效等效/优效优效/非劣效，单侧非劣效，单侧/双侧双侧）统计分析方法统计分析方法 参数估
13、计、置信区间、参数估计、置信区间、P值值2022-10-721假设检验类型优效优效(Superiority):“试验组试验组(E)优于优于对照组对照组(C)”等效等效(Equivalence):“试验组试验组(E)与对照组与对照组(C)相当相当”非劣效非劣效(Non-inferiority):“试验组试验组(E)比比对照对照组组(C)差差但但不多不多”2022-10-722不同假设检验类型的结论非劣非劣效性检验：效性检验：97.5%CI（试验药（试验药-阳性对照药）阳性对照药）-P 0.025（单侧检验），（单侧检验），试验试验药药不不差差于于阳性对照阳性对照药药 97.5%CI（试验药试验药
14、-阳性对照药）阳性对照药）0.025，无法判断无法判断试验药是否不试验药是否不差于阳性对照差于阳性对照药药 注：注：代表有临床代表有临床意义的意义的差异差异2022-10-723等效性检验：等效性检验：-95%CI（A药药疗效疗效-B药药疗效）疗效）P1 0.025且且P2 0.025（单侧检验单侧检验），），A药药等效于等效于B药药 95%CI（A药疗效药疗效-B药药疗效）疗效）P1 0.025或或 P1 0.025 无法判断无法判断A药是否药是否等效等效于于B药药2022-10-724优优效性检验效性检验：97.5%CI（试验药试验药-阳性对照药）阳性对照药）P 0.025（单侧检验（单侧
15、检验），），试验药试验药优优于于阳性对照药阳性对照药 97.5%CI（试验药试验药-阳性对照药）阳性对照药）0.025，无法无法判断判断试验试验药药是否是否优于阳性优于阳性对照药对照药2022-10-725注意疗效的判断标准必须与试验方案一致疗效的判断标准必须与试验方案一致疗效的比较应该考虑协变量影响疗效的比较应该考虑协变量影响 (年龄年龄,性别性别,病情病情,病程病程,中心效应中心效应)2022-10-726常用统计分析方法2022-10-7271）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较试验组与对照组疗前各指标的同质性比较 定量资料用定量资料用 t 检验检验 定性资料用定性资料用 2 检验检验
16、,或或确切概率确切概率 等级资料用等级资料用Wilcoxon检验检验 平行对照资料分析思路2022-10-7282）各指标疗前与疗后的比较各指标疗前与疗后的比较 定量资料用配对定量资料用配对 t 检验检验 定性资料用定性资料用 2 检验或检验或确切概率确切概率 等级资料用符号秩和检验等级资料用符号秩和检验2022-10-7293）各组各指标疗前与疗后差值的比较各组各指标疗前与疗后差值的比较 定量资料用定量资料用t检验检验 等级资料用等级资料用Wilcoxon检验检验2022-10-730有效性评价举例(定量指标)基线和不同访视点及其变化进行统计描述，计算例数、均数基线和不同访视点及其变化进行统
17、计描述，计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值标准差、中位数、最小值、最大值 协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑基线、基线、分组、中心分组、中心的作用的作用,计算各组均数计算各组均数、95%CI各中心结果的一致性检验：模型中增加分组与中心交互项各中心结果的一致性检验：模型中增加分组与中心交互项对每组各指标治疗前后变化采用对每组各指标治疗前后变化采用配对配对t检验检验比较比较2022-10-731评价某治疗糖尿病新药的有效性，评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模采用随机、双盲双模拟、非劣效、多中心临床研究拟、非劣效、多
18、中心临床研究整个试验过程历时整个试验过程历时18周，其中药物治疗周，其中药物治疗16周周以以16周测定的周测定的HbA1c 相对基线相对基线(0周周)变化值变化值作为主要疗效指作为主要疗效指标。标。根据临床经验规定，如果试验组根据临床经验规定，如果试验组HbA1c不比阳性对照药差不比阳性对照药差0.3，即可判定试验药有效，即可判定试验药有效例2022-10-7321）主要疗效指标治疗前后变化2022-10-7332）各中心主要疗效指标治疗前后变化2022-10-7343）主要疗效指标中心效应分析2022-10-7354）主要疗效指标有效性分析2022-10-736有效性判定:试验组 对照组差值
19、的 95%CI不支持非劣支持非劣()0对照组好试验组好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好2022-10-7376.3 中心效应定义：试验效应在不同中心存在差异定义：试验效应在不同中心存在差异检验是否存在中心效应检验是否存在中心效应校正中心效应：校正中心效应：定量定量-协方差分析协方差分析 定性定性-CMH检验检验 生存分析资料生存分析资料-Cox比例风险模型比例风险模型2022-10-738例2022-10-739有效率的评价中中心间心间有效率有效率一致性一致性
20、-Breslow-Day检验检验 DF=4,P=0.7037，各，各中心有效率差异中心有效率差异无统计学意义。无统计学意义。校正中心效应校正中心效应-CMH检验检验 DF=1,P0.001，扣除中心效应后，试验组和对照组的，扣除中心效应后，试验组和对照组的有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂对照组。对照组。2022-10-7406.4 亚组分析探索性：事先无计划探索性：事先无计划验证性：方案中预先计划验证性：方案中预先计划 方可做为申报注册依据方可做为申报注册依据常见亚组：病情轻重、疾病常见亚组：病情轻重、疾病亚型亚型等等注意事项：事
21、先明确计划注意事项：事先明确计划 保证检验功效保证检验功效 检验水准检验水准适当调整（多次比较适当调整（多次比较)2022-10-741不良事件清单：与不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归治疗关系，严重程度，时间，转归等等比较不良事件比较不良事件发生率发生率包含因不良事件而包含因不良事件而退出的病例退出的病例七、安全性分析2022-10-742不良反应清单不良反应清单编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周 49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开始 3周112 43
22、女 2 试验药 呕吐 中 极可能 1周 停药后 139 68 男 3 试验药 疼痛 中 可能 开始 4周.2022-10-743不良事件发生率比较不良事件发生率比较时间 组别 病例数 发生数 发生率%确切概率 2周 安慰剂 112 12 10.71 0.029 试验药 110 3 2.73 4周 安慰剂 110 8 7.27 0.376 试验药 104 4 3.85 8周 安慰剂 105 7 6.25 0.338 试验药 102 3 2.94包括因不良事件而退出试验的病例数.2022-10-744研究病例概述研究病例概述：对试验完成情况、依从性、人口学特：对试验完成情况、依从性、人口学特征和病例基本特征做概述征和病例基本特征做概述疗效评价疗效评价：对处理方法在不同处理组是否有差异给出：对处理方法在不同处理组是否有差异给出结论。结论。八、研究结论2022-10-745总结 核查数据确保核查数据确保3个个一致一致严格遵循试验方案的规定严格遵循试验方案的规定 结果完整真实准确结果完整真实准确CRF数据库统计分析报告2022-10-746
