1、帕金森病的治疗一、PDPD治疗领域的研究lJames PakinsonJames Pakinson:1817-19671817-1967(150150年)一、PDPD治疗领域的研究L-dopaL-dopa:1967-20091967-2009(4343年)L-dopaL-dopa在PDPD中的治疗地位:NoNo、1 1评价其它疗法的标准所有PDPD患者最终都要选择L-dopaL-dopa治疗一、PDPD治疗领域的研究L-dopaL-dopa应用中存在的问题:随着病情加重,左旋多巴反应变差一、PDPD治疗领域的研究L-dopaL-dopa应用中存在的问题:对跌倒、痴呆、姿势障碍无作用:不管如何改
2、进方法或增加添加剂,均不能克服此缺点L-dopaL-dopa:患者受益,但未完全正常 出现运动并发症更不正常期待无DADA类药物问世Alpha-Alpha-氨基酰胺衍生物期临床希望Rascol O,et al、N Engl J Med,2000,342:1484-91 Ahlskog JE,et al、Mov Disord,2001,16:448-58Hauser RA,et al、Arch Neurol,2006,63:1756-60Katzenschlager et al、Neurology,2008,71:474-80Parkinson Study Group、Arch Neurol,2
3、009,66:563-70lL-dopaL-dopa应用中存在的问题:出现运动并发症几率高(剂量越大越明显)L-dopa Induced Dsykinisa(LID)发生率一、PDPD治疗领域的研究PD病情进展 短半衰期的药物超过了机体的缓冲能力，造成左旋多巴血药浓度波动多巴胺神经元进行性变性缺失纹状体储存和缓冲多巴胺的能力减弱 运动并发症发生波动性刺激纹状体多巴胺受体 下游信号转导、基因表达异常基底节放电模式改变l LID认识现状一、PDPD治疗领域的研究LID发生机制一、PDPD治疗领域的研究LIDLID认识现状Continuous Dopamine Stimulation(CDS)理念的
4、提出PD患者对DA浓度波动的缓冲能力减弱,同时L-dopa半衰期短,造成对纹状体DA受体的脉冲式刺激认为LID的发生与DA受体受到脉冲式刺激有关 因此,用DADA能药物对纹状体进行持续性刺激,有估计会推迟或阻止LIDLID的发生一、PDPD治疗领域的研究LIDLID临床应用L-dopa iL-dopa i、v v肠道途径 临床不适用类胰岛素泵小剂量L-dopa+T IL-dopa+T IT I+L-dopaT I+L-dopa与L-dopaL-dopa比较:正在研究中一、PDPD治疗领域的研究LIDLID临床应用 L-dopa+T IL-dopa+T I:减少运动并发症的风险C、W Olano
5、w,Movement Disorders,2008 一、PDPD治疗领域的研究CDSCDS潜在的风险DADA受体的脱敏DADA受体的耐受夜间可出现精神异常解决方法:白天给药、晚上停药(DADA受体恢复)二、关于治疗PDPD的国内外指南lAmerican Neurological Association(2002年,2006年)lThe New England Journal of Medicine(2005年)lEuropean Neurological Association(2006年)lMovement Disorders Association(2006年)lMDS of China(
6、2009年)三、PDPD患者治疗的费用三、PDPD患者治疗的费用5050岁发病8080岁:治疗时间3030年,￥4545万6060岁发病8080岁:治疗时间2020年,￥3030万7070岁发病8080岁:治疗时间1010年,￥1515万PDPD患者(美多巴3 3#/d+/d+珂丹3 3#/d+/d+森福罗1 1、5mg/d5mg/d)7373、1111元/d/d,21932193、3030元/月,2631926319、6060元/年四、PDPD治疗现状早期PDPD治疗何时开始治疗？假如决定治疗,应注意什么？保护性治疗有作用不？早期治疗的目的及如何选药？疗效不满意时如何调药？药物治疗无效如何办
7、？四、PDPD治疗现状晚期PDPD治疗症状波动治疗剂峰异动症的处理双相(剂峰和剂末)异动症的处理“开”、“关”现象,冻结有方法不？如何看待DBSDBS在PDPD治疗中的作用？早期PDPD概定:指患者仅存在典型的PDPD运动症状,而不存在治疗诱发的运动并发症,也没有神经精神病症状和自主神经功能障碍治疗目标:控制运动症状、预防并发症五、早期PDPD的治疗五、早期PDPD的治疗患者开始药物治疗的最佳时机尚未明确,假如症状影响到患者的生活,建议开始药物治疗 开始药物治疗时应重点考虑以下两个问题:控制症状和预防运动并发症其他需要考虑的因素:控制症状、预防运动并发症、安全性、使用是否方便、价格等症状严重程
8、度、年龄、患者期望值、个人体验、并存疾病、社会经济阶层等社会因素社会因素患者因素患者因素药物因素药物因素五、早期PDPD的治疗神经保护治疗MAO-BIMAO-BI:推迟L-dopaL-dopa治疗时间6 6个月,作用不持久(I I、IIII级研究)L-dopaL-dopa:无法区别是症状改善依然保护(1 1项研究)DADA兴奋剂:溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗保护作用证据不充分(3 3项研究)抗胆碱能、金刚烷胺和TITI无证据利鲁唑、辅酶Q10Q10,GDNFGDNF:用于保护治疗(现有证据不支持)VitEVitE:可降低PDPD发病率,已发病者无保护(荟萃分析)迄今为止,临床研究尚未证实某种药物
9、有神经保护作用早期PDPD治疗药物a a、早期PDPD不用皮下注射阿普不啡治疗b b、培高力特、溴隐亭、卡麦角林和其他麦角衍生物有心瓣膜纤维化的风险,不推荐作为一线治疗c c、证据不足,不能给出相关推荐d d、恩托卡朋和托卡朋必须与左旋多巴合用,因为托卡朋具有肝毒性,因此不推荐用于早期PDPD的治疗五、早期PDPD的治疗早期PDPD治疗建议口服DADA受体兴奋剂。推荐年轻患者(6565岁)选择DADA受体兴奋剂作为起始治疗。L-dopaL-dopa是控制症状最有效的药物(A A级推荐)。治疗数年后经常出现运动并发症。推荐老年人选用L-L-dopadopa。使用L-dopaL-dopa控释剂并不
10、能减少运动并发症(A A级)能够选择低剂量DADA受体兴奋剂和低剂量L-dopaL-dopa合用,尽管尚未明确该疗法是否具有优势。五、早期PDPD的治疗PDPD患者起始单药治疗后疗效不满意的调整没有采纳DADA能治疗的患者,能够采取以下策略:加用L-dopaL-dopa或DADA受体兴奋剂 是否选用L-dopaL-dopa依然DADA受体兴奋剂主要考虑以下几个因素:控制症状:L-dopaL-dopa较好 运动并发症风险:DADA受体兴奋剂较少 神经精神并发症:DADA受体兴奋剂较多年轻患者推荐选用DADA受体兴奋剂老年患者推荐选用L-dopa L-dopa 五、早期PDPD的治疗PDPD患者起
11、始单药治疗后疗效不满意的调整差不多开始DADA能治疗的患者,需要依照病情进展情况调整治疗策略:1 1、假如患者在服用DADA受体兴奋剂增加DADA受体兴奋剂的剂量换用另一种DADA受体兴奋剂(C C级推荐)加用L-dopaL-dopa 2 2、假如患者在服用L-dopaL-dopa增加L-dopaL-dopa剂量加一种DADA受体兴奋剂五、早期PDPD的治疗PDPD患者起始单药治疗后疗效不满意的调整患者出现持续性严重的震颤 假如DADA受体兴奋剂和金刚烷胺常规治疗无效,能够考虑采纳以下策略控制静止性震颤:抗胆碱能药物(估计有效,尽管证据不足):):但应注意其损害认知功能的副作用氯氮平(B B级
12、推荐):):因为存在副作用的风险,不推荐氯氮平作为常规治疗受体阻滞剂(心得安)()(不能给出相关推荐)考虑深部脑刺激术:丘脑底核刺激术应用较多,而丘脑刺激术应用较少五、早期PDPD的治疗DADA受体兴奋剂具体应用首选一线药:森福罗、泰舒达、罗匹尼罗(国内暂无)次选二线药:溴隐亭、克瑞帕剂量滴定兴奋剂之间无明显优势不主张联合应用建议用推荐量推荐量:森福罗1 1、5-45-4、5mg/d5mg/d,泰舒达100-150mg/d100-150mg/d兴奋剂间互换有效六、晚期PDPD的治疗运动并发症的诊断应注意以下几个因素:应注意特别多患者宁可忍受开期有异动症,也不愿处于关期运动并发症的类型开-关周期
13、运动并发症与左旋多巴的关系患者日记六、晚期PDPD的治疗症状波动剂末现象处理建议调整L-dopaL-dopa剂量及给药次数,4-64-6次/d/d标准片改为控释片(C C级)加用长半衰期DADA兴奋剂:森福罗、罗匹尼罗(B B级)加用TITI:珂丹(A A级)、托卡朋(B B级),),可缩短关期1-11-1、5h/d5h/d六、晚期PDPD的治疗 症状波动剂末现象处理建议加用MAO-BIMAO-BI:不推荐雷沙吉兰与司来吉兰合用,增加心血管副作用(C C级)加用DADA兴奋剂:无证据证明某种兴奋剂优于其它兴奋剂,互换可有效(B B级)年轻者可加用金刚烷胺或安坦重新分配每天饮食中蛋白量(L-do
14、paL-dopa餐前1h1h,餐后1 1、5h IV5h IV级)六、晚期PDPD的治疗症状波动剂末现象处理建议:口服药物无效者丘脑底核DBSDBS(B B级)阿扑不啡皮下注射笔(A A级)或注射泵(C C级)口服L-dopaL-dopa口腔崩解片,改善开期(A A级)难治性症状波动:胃造瘘灌注L-dopaL-dopa肠溶胶(B B级)六、晚期PDPD的治疗异动症的处理剂峰异动症的治疗金刚烷胺(A A级):):200-400mg/d200-400mg/d减少单次L-dopaL-dopa量,增加给药次数或DADA兴奋剂(C C级)加用氯氮平(A A级):):1212、5-75-200mg/d5-
15、75-200mg/d丘脑底核DBSDBS持续皮下注射阿普不啡L-dopaL-dopa控释片改为标准片(累积效应)六、晚期PDPD的治疗异动症的处理双相异动症的治疗目前无特别针对双向异动症-级研究处理剂峰异动方法适合处理双向异动可增加L-dopaL-dopa量和给药次数(有加重或诱发剂峰异动症的估计)六、晚期PDPD的治疗不可预测的开关现象处理针对“offoff”、“onon”现象临床研究少(5%5%)无特别方法处理onon、offoff现象无证据证明剂末现象、异动症疗法对开关现象有效专家仍建议用上述两种方法处理开关现象七、DBSDBS在PDPD治疗中RCTRCT证据(ANN 2006ANN 2
16、006年)丘脑底核(STNSTN)DBSDBS能够考虑作为PDPD患者改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗PDPD药物用量的治疗选择(C C级)苍白球内侧部(GPiGPi)和丘脑腹中间核(VIMVIM)DBSDBS作为PDPD患者改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗PDPD药物用量的治疗选择的支持/不支持证据不足(U U级)术前对左旋多巴反应性应作为丘脑底核(STNSTN)DBSDBS术后预后的一个预测因素(B B级)年龄和病程能够作为丘脑底核(STNSTN)DBSDBS术后预后的一个预测因素(C C级)低年龄、短病程患者术后预后比高年龄、长病程患者好苍白球内侧部(GPiGPi)和丘脑腹中
17、间核(VIMVIM)DBSDBS术后预后的预测因素证据不足(U U级)八、PDPD药物治疗总结L-dopa总结谨慎地缩短给药间期,能够弥补每次服药作用时间的缩短(剂末现象)降低单次左旋多巴剂量能够防止单次药物作用过强(剂峰异动症)采纳以上方法估计能够延迟运动并发症的发生左旋多巴的周围副作用包括胃肠道症状和心血管副作用左旋多巴的中枢性副作用包括症状波动、异动症、肌张力障碍和精神症状(如意识模糊、幻觉和睡眠障碍)八、PDPD药物治疗总结多巴兴奋剂的总结早期PDPD推荐:开始单用DADA受体兴奋剂,假如不能有效控制症状加用L-L-dopadopa开始合用L-dopa+DAL-dopa+DA受体兴奋剂
18、 现在还没有研究对比这两种疗法的疗效大部分研究中报道的各种DADA受体兴奋剂的UPDRSUPDRS评分改善程度都优于MAO-BMAO-B抑制剂,提示DADA受体兴奋剂的疗效估计更好DADA受体兴奋剂治疗幻觉和嗜睡的副作用发生率高于L-dopa L-dopa 八、PDPD药物治疗总结金刚烷胺总结单药用于PDPD的症状治疗:能够改善PDPD患者的症状 用于PDPD的辅助治疗:作为辅助治疗是有效的,然而其长期疗效尚不肯定预防运动并发症:没有相关证据。安全性:常见的副作用包括头晕、焦虑、平衡功能障碍、失眠(5%5%)、恶心、呕吐(5%-10%5%-10%)、头痛、梦魇、共济失调、意识模糊/兴奋、困倦、
19、便秘/腹泻、食欲减退、口干和网状青斑(5%5%)五、PDPD药物治疗总结抗胆碱能药物总结单药用于PDPD的症状治疗:仅能轻度改善PDPD的症状,然而否对震颤特别有效尚无定论用于PDPD的辅助治疗:对差不多开始左旋多巴治疗的PDPD患者仅有轻度作用,关于这些患者震颤改善程度尚无一致性结论 预防运动并发症:没有相关证据安全性:具有抑制出汗的副作用,与抗精神病药物合用时有估计引起致命的中暑;中枢副作用主要是认知功能障碍;假如患者存在痴呆,不能给予抗胆碱能药物治疗五、PDPD药物治疗总结MAO-BMAO-B抑制剂总结一项IIII级研究发现司来吉兰对抑郁症状无效 与其他多巴胺能药物一样,MAO-BMAO-B抑制剂也能够诱发一系列多巴胺能副反应治疗剂量的MAO-BMAO-B抑制剂特别少诱发酪胺诱发的高血压 感谢您的聆听！
