1、第35章 化学合成抗菌药（一）讲解内容及学习目标l抗菌药的基本概念抗菌药的基本概念（重点、掌握）（重点、掌握）l抗菌药的作用机制抗菌药的作用机制（掌握）（掌握）l细菌的耐药性细菌的耐药性（熟悉）（熟悉）l抗菌药物的应用原则抗菌药物的应用原则（掌握）（掌握）第1节 抗菌药的基本概念 机体、抗菌药物及病原体的相互作用关系机体、抗菌药物及病原体的相互作用关系机体机体病原体病原体抗菌药抗菌药抗病能力抗病能力体内过程体内过程致病作用致病作用防治作用与不良反应防治作用与不良反应抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗菌谱抗菌谱（antibacterial spectrum）定义：定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范
2、围。抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。临床选用抗菌药的基础临床选用抗菌药的基础 窄谱抗菌药：窄谱抗菌药：指仅对指仅对单一单一菌种或菌种或某一某一菌属有菌属有 抗菌作用。抗菌作用。如：异烟肼如：异烟肼 广谱抗菌药：广谱抗菌药：对对多种多种致病菌有抗菌作用。致病菌有抗菌作用。如：四环素如：四环素 抗菌活性抗菌活性（antibacterial activity）：是指抗菌药是指抗菌药抑制或杀灭抑制或杀灭细菌的能力。细菌的能力。抑菌药：抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用 如：四环素如：四环素 杀菌药：杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀
3、灭细菌又能杀灭细菌 如：青霉素如：青霉素最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC）：抑制培养基内细菌：抑制培养基内细菌 生长的最低药物浓度。生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBC）：能杀灭培养基内细菌：能杀灭培养基内细菌 （99.9）的最低药物浓度）的最低药物浓度。评价指标评价指标化疗指数化疗指数（chemotherapeutic indexchemotherapeutic index，CICI）：）：概念：概念：动物半数致死量（动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物）和治疗感染动物 的半数有效量（的半数有效量（ED50）的比值，即：）的比值，即：CI=LD50/ED50（或（或L
4、D5/ED95）。意义：意义：是评价化疗药物是评价化疗药物有效性与安全性有效性与安全性的指标；的指标；化疗指数越大，表明该药的毒性越小，化疗指数越大，表明该药的毒性越小，用药越安全，用药越安全，临床应用价值越高临床应用价值越高。但也有例外：青霉素但也有例外：青霉素抗菌后效应抗菌后效应（postantibiotic effectpostantibiotic effect，PAEPAE）：当抗菌药物浓度下降，低于最低抑菌浓度或当抗菌药物浓度下降，低于最低抑菌浓度或 被消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。被消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。PAE越长，抗菌活性越强。越长，抗菌活性越强。第2节
5、抗菌药的作用机制 干扰病原体的生化代谢干扰病原体的生化代谢 影响其结构和功能影响其结构和功能 失去正常生长繁殖的能力失去正常生长繁殖的能力 抑制或杀灭病原体抑制或杀灭病原体 1.干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌细胞壁的合成 2.改变胞浆膜的通透性改变胞浆膜的通透性 3.抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成 4.影响核酸代谢影响核酸代谢 5.影响叶酸代谢影响叶酸代谢抗菌药物作用机制一、干扰细菌细胞壁的合成 青霉素类、头孢菌素类。青霉素类、头孢菌素类。作用机制之一：作用机制之一：与青霉素结合蛋白与青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制结合，抑制 转肽酶的作用，导致细菌细胞壁缺损，丧失转肽酶的作用，导致细菌细
6、胞壁缺损，丧失 屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而 死亡。死亡。哺乳类动物、人类细胞无细胞壁。哺乳类动物、人类细胞无细胞壁。DNAmRNA二、改变胞浆膜的通透性 多黏菌素多黏菌素E、制霉菌素，两性霉素、制霉菌素，两性霉素B等。等。细胞膜：半透膜脂质双分子层蛋白质细胞膜：半透膜脂质双分子层蛋白质 作用机制：作用机制：能使胞浆膜通透性改变，细菌内的能使胞浆膜通透性改变，细菌内的 蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细胞死亡。造成细胞死亡。DNAmRNA三、抑制蛋白质的合成 氨基苷类、大环内酯类、四环素类等。氨基苷类、大环内酯类、
7、四环素类等。核糖体：核糖体：细菌细菌70S，50S和和30S两个亚基两个亚基 人体人体80S，60S和和40S两个亚基两个亚基 作用机制：作用机制：与与50S或或30S亚基结合，抑制细菌亚基结合，抑制细菌 蛋白质的合成蛋白质的合成 不影响人体细胞的功能不影响人体细胞的功能人体细胞与细菌的核糖体的生理、生化人体细胞与细菌的核糖体的生理、生化 功能不同功能不同 DNAmRNA四、影响核酸代谢 利福平：利福平：特异性地抑制细菌特异性地抑制细菌DNA依赖的依赖的RNA 多聚酶多聚酶，阻碍，阻碍mRNA的合成。的合成。喹诺酮类：喹诺酮类：抑制抑制DNA回旋酶回旋酶，抑制细菌的，抑制细菌的DNA 复制和复
8、制和mRNA的转录。的转录。五、影响叶酸代谢 磺胺类和甲氧苄啶：磺胺类和甲氧苄啶：可分别抑制叶酸合成过程可分别抑制叶酸合成过程 中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长 繁殖不能进行。繁殖不能进行。对氨基水杨酸：对氨基水杨酸：竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核 杆菌的生长繁殖。杆菌的生长繁殖。叶酸是合成核酸的前体物质。叶酸是合成核酸的前体物质。每一种新的抗菌药研发需要10年左右.而细菌获得该药的耐药性平均只需2年！第3节 细菌的耐药性1.细菌耐药性:病原体对药物敏感度降
9、低或消失，导致该药的病原体对药物敏感度降低或消失，导致该药的 疗效减弱或消失。疗效减弱或消失。又称又称抗药性抗药性，是细菌对抗菌药不敏感的现象，是细菌对抗菌药不敏感的现象分为天然耐药性、分为天然耐药性、获得性耐药性获得性耐药性少数、由细少数、由细菌菌染色体基因染色体基因决决定而代代相定而代代相传传抗菌药与细抗菌药与细菌多次反复菌多次反复接触后出现接触后出现 病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性，称之作用性质相同的药物也可显示耐药性，称之为为交叉耐药性交叉耐药性。包括：完全交叉耐药、部分交叉耐药包括：完全交叉耐药、部分交叉耐
10、药2.耐药性产生机制（1）产生灭活酶）产生灭活酶水解酶：如水解酶：如-内酰胺酶内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类头孢菌素型：水解头孢菌素类l 合成酶（钝化酶）：催化某些化学基团结合到药物合成酶（钝化酶）：催化某些化学基团结合到药物分子上使药物失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷分子上使药物失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等化酶等质的改变，导致无效质的改变，导致无效量的改变，作用减弱量的改变，作用减弱（2）菌体内靶位结构的改变）菌体内靶位结构的改变l 改变靶蛋白结构改变靶蛋白结构l生成耐药靶蛋白生成耐药靶蛋白l增加靶蛋白数量增加靶蛋白数量（3）降低
11、细菌胞浆膜的通透性）降低细菌胞浆膜的通透性（4）加强主动流出系统）加强主动流出系统（5）增加代谢拮抗物）增加代谢拮抗物3.耐药性产生的原因l 滥用滥用 l 局部用局部用l 剂量不足剂量不足 l 长期用长期用 结果：结果：“寿命寿命”越来越短越来越短20世纪世纪60年代上市：十几年年代上市：十几年90年代后上市：用不了年代后上市：用不了12年年万古霉素：万古霉素：“对付耐药菌株的最后一道防线对付耐药菌株的最后一道防线”也早已有了耐药菌株也早已有了耐药菌株 世界卫生组织发出警告：世界卫生组织发出警告：滥用抗菌药将使人类回到 无抗菌药的时代！4.避免细菌耐药性的措施 合理应用合理应用 努力开发新药努
12、力开发新药第4节 抗菌药物的应用原则 一、抗菌药物的应用原则抗菌药物抗菌药物治疗性应用治疗性应用的基本原则的基本原则抗菌药物抗菌药物预防性应用预防性应用的基本原则的基本原则抗菌药物在抗菌药物在特殊病理、生理状况患者特殊病理、生理状况患者中中 应用的基本原则应用的基本原则（一）抗菌药物治疗性应用的基本原则（一）抗菌药物治疗性应用的基本原则1.1.诊断为诊断为细菌性感染细菌性感染者，方有指征应用抗菌药者，方有指征应用抗菌药2.2.尽早查明感染病原，根据尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物病原种类及细菌药物 敏感试验结果敏感试验结果选用抗菌药物选用抗菌药物3.3.按照按照药物的抗菌作用特点及其体
13、内过程特点药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选选 择用药择用药 4.4.抗菌药物抗菌药物治疗方案治疗方案应综合应综合患者病情、病原菌种患者病情、病原菌种 类及抗菌药物特点类及抗菌药物特点制订制订 在制订治疗方案时应遵循下列原则品种选择：品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。给药剂量：给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。给药途径：给药途径：1.轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全 的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。重症的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注
14、射给药。重症 感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以 确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。2.抗菌药物的局部应用宜尽量避免：抗菌药物的局部应用宜尽量避免：抗菌药物的局部应用只限于少数情况：抗菌药物的局部应用只限于少数情况：宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂。反应的杀菌剂。给药次数：给药次数：根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。疗程：疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异抗
15、菌药物疗程因感染不同而异 一般宜用至体温正常、症状消退后一般宜用至体温正常、症状消退后7296小小 时，特殊情况，妥善处理。时，特殊情况，妥善处理。抗菌药物的联合应用要有明确指征：抗菌药物的联合应用要有明确指征：单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药。单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药。抗菌药的联合应用要有严格指征抗菌药的联合应用要有严格指征1.联合用药的目的l增强疗效增强疗效 l减少不良反应减少不良反应 l延缓或减少耐药性产生延缓或减少耐药性产生 l扩大抗菌谱扩大抗菌谱2.联合用药的适应证：l 病原体未明的严重细菌性感染病原体未明的严重细菌性感染l 单一抗菌药不能有效控制的感染单一抗菌药
16、不能有效控制的感染l需长期用药治疗的传染性疾病需长期用药治疗的传染性疾病l联合用药可减少某些毒性较大的抗菌药剂量联合用药可减少某些毒性较大的抗菌药剂量l感染部位血供少，需合并使用易渗入改组织的感染部位血供少，需合并使用易渗入改组织的抗菌药物抗菌药物3.联合用药的结果（疗效、毒性）l无关作用无关作用l相加作用相加作用l协同作用协同作用l拮抗作用拮抗作用（二）抗菌药物预防性应用的基本原则（二）抗菌药物预防性应用的基本原则 应严格掌握适应证应严格掌握适应证 。内科及儿科领域抗菌药的预防应用 1.1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有
17、效；如目的在于防止任何细菌入侵，往往无效。可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，往往无效。2.2.预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用 药，常不能达到目的。药，常不能达到目的。3.3.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者，预防用药应尽量不用或原发疾病不能治愈或缓解者，预防用药应尽量不用或 少用。少用。4.4.对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒 性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑性疾
18、病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑 制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易 导致耐药菌感染，不宜常规预防用抗菌药。导致耐药菌感染，不宜常规预防用抗菌药。外科手术时抗菌药的预防应用 1.1.外科手术预防用药目的：外科手术预防用药目的：预防手术部位感染，包括切口感染和手术所涉及预防手术部位感染，包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感染，但不包括与手术无直接关系、术的器官和腔隙感染，但不包括与手术无直接关系、术后可能发生的全身性感染。后可能发生的全身性感染。2.2.外科手术预防用药基本原则：外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污
19、染或污染可能，决定是否预防根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防 性应用抗菌药。性应用抗菌药。(1)清洁手术：清洁手术：手术野无污染，通常不需预防用抗菌药，手术野无污染，通常不需预防用抗菌药，仅在下列情况时可考虑预防用药仅在下列情况时可考虑预防用药 手术范围大、时间手术范围大、时间长、污染机会增加；长、污染机会增加；手术涉及重要脏器，一旦发生手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者；感染将造成严重后果者；异物植入手术；高龄、异物植入手术；高龄、或免疫缺陷者等高危人群。或免疫缺陷者等高危人群。(2)清洁清洁-污染手术：污染手术：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿上、下呼吸道、上、下消化道
20、、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术，由于手术部位存生殖道手术，或经以上器官的手术，由于手术部位存在大量人体寄生菌群，手术时可能污染手术野引致感在大量人体寄生菌群，手术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用抗菌药。染，故此类手术需预防用抗菌药。(3)污染手术：污染手术：由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药。此类手术需预防用抗菌药。（三）抗菌药物在特殊病理、生理状况（三）抗菌药物在特殊病理、生理状况 患者中应用的基本原则患者中应用的基本原
21、则 肾功能减退患者抗菌药物的应用肾功能减退患者抗菌药物的应用 肝功能减退患者抗菌药物的应用肝功能减退患者抗菌药物的应用 老年患者抗菌药物的应用老年患者抗菌药物的应用 新生儿患者抗菌药物的应用新生儿患者抗菌药物的应用 小儿患者抗菌药物的应用小儿患者抗菌药物的应用 妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用 二、抗菌药物临床应用的管理 非限制使用非限制使用 限制使用限制使用 特殊使用特殊使用 紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量。非限制使用 经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗
22、菌药物。药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使用用 抗菌药物进行治疗。抗菌药物进行治疗。限制使用 与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全 性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，作为非限制药物使用。作为非限制药物使用。严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制 使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物治疗使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物治
23、疗。患者需要应用限制使用抗菌药物治疗时，应经具有患者需要应用限制使用抗菌药物治疗时，应经具有主治主治 医师医师以上专业技术职务任职资格的医师同意，并签名。以上专业技术职务任职资格的医师同意，并签名。不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免 细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市 的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚 较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。特殊使用抗菌药物的选用应从严控制，应具有严格临床特殊使用抗菌药物的选用应从严控制，应具有严格临床 用药指征或确凿依据，经抗感染或有关专家会诊同意，用药指征或确凿依据，经抗感染或有关专家会诊同意，处方需经具有处方需经具有高级高级专业技术职务任职资格医师签名。专业技术职务任职资格医师签名。特殊使用
