1、化疗后骨髓抑制PART 01化疗后骨髓抑制化疗后骨髓抑制2化疗后骨髓抑制化疗后骨髓抑制化疗后骨髓抑制 骨髓抑制是肿瘤化/放疗中最常见的副作用，是化疗药物的剂量限制性毒性，表现为白细胞（WBC）总数、中性粒细胞（ANC）绝对数和血小板减少等化疗化疗生长活跃生长活跃 细胞细胞肿瘤细胞肿瘤细胞骨髓造血干细胞骨髓造血干细胞皮肤及附属器皮肤及附属器子宫内膜子宫内膜卵巢卵巢抑制抑制消化道粘膜消化道粘膜3化疗后骨髓抑制化疗后骨髓抑制化疗后骨髓抑制2骨髓抑制的危害 造成机体抵抗力下降，引起感染 限制肿瘤化疗剂量和频率，影响化疗效果2控制骨髓抑制的意义 提高机体抵抗力，减少感染机会 加大肿瘤化疗剂量 缩短肿瘤化
2、疗间隔时间 应用更强劲化疗方案治疗晚期或耐药肿瘤4化疗后骨髓抑制化疗后骨髓抑制化疗后骨髓抑制2控制骨髓抑制的方法i 国内外研究结果表明，重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)可有效控制各种原因所致的中性粒细胞（ANC）减少症，减轻骨髓抑制5化疗后骨髓抑制造血系统毒性反应分级造血系统毒性反应分级（据（据WHO化疗毒副作用分级标准）化疗毒副作用分级标准）血液学 0度 度 度 度 度 血红蛋白(g/L)110 95109 8094 6579 65 白细胞(109/L)4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 1.0 粒细胞(109/L)2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 0.5
3、 血小板(109/L)100 7599 5074 2549 25 出血 无 瘀点 轻度出血 明显失血严重失血6化疗后骨髓抑制特点特点粒细胞化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持2-3天后缓慢回升，至第21-28天恢复正常，呈U型 血小板 红细胞比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型出现的时间更晚7化疗后骨髓抑制临床表现临床表现粒细胞减少粒细胞减少血小板减血小板减少少红细红细胞减胞减少少8化疗后骨髓抑制粒细胞减少粒细胞减少9化疗后骨髓抑制FN粒缺伴发热粒缺伴发热单次体温：口表38.3或38.0持续 1h 以上 中性粒细
4、胞减少：500 中性粒细胞/mcl 或 90mmHg）5无COPD4实体肿瘤，或血液肿瘤且无霉菌感染史4不伴有需静脉补液的脱水症状3粒缺伴发热，症状明显3无需入院治疗3年龄60岁2MASCC：多国癌症支持治疗学会高风险患者：MASCC评分21分，应及早入院给予经验性抗感染治疗低风险患者：MASCC评分21分，应口服给药/门诊经验性抗感染治疗12化疗后骨髓抑制FN治疗后评估及后续处理治疗后评估及后续处理48小时后回顾治疗患者无发热且ANC血小板75109L的无出血者，需使用rhTPO（重组人血小板生成素）和(或)rhlL-11以达手术要求。3.对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或
5、冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，不推荐使用重组人白细胞介素18化疗后骨髓抑制药物治疗药物治疗 目前治疗血小板减少症的药物主要为：19化疗后骨髓抑制TPO（血小板生成素）的应用（血小板生成素）的应用 预防性应用：上程化疗出现III/IV度血小板下降，于化疗后6-24小时开始。治疗性应用：III-IV度血小板减少。剂量：TPO 300 U（1g）/kg sc qd。停药指针：应用7-14天，或血小板计数恢复正常，或血小板计数升高50*109/L时及时停药。20化疗后骨髓抑制TPO的不良反应的不良反应 发热、寒战、全身不适、肌肉关节酸痛、头痛头晕、血压升高等 可造成血小板过度升高，治疗期间应密
6、切随访血象，及时停药。严重心脑血管疾病、患有其他血液高凝状态疾病、或合并严重感染者慎用。21化疗后骨髓抑制IL-11的应用的应用 预防性应用：上程化疗出现III/IV度血小板下降，于化疗后24-48小时开始。治疗性应用：血小板减少时。剂量：IL-11 25-50g/kg sc qd。停药指征：应用7-14天，或血小板恢复正常时及时停药22化疗后骨髓抑制IL-11的不良反应的不良反应 心慌、心悸：有心衰、房颤、房扑病史的患者慎用。血管渗漏综合征：结膜充血，胸腹腔积液、下肢浮肿、体重增加。23化疗后骨髓抑制CIT的预防的预防 CIT出血的高风险因素：既往有出血史；化疗前血小板12分；既往接受过放疗
7、，特别是长骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受过放疗。24化疗后骨髓抑制CIT次级预防的注意事项次级预防的注意事项 对于上一个周期血小板最低值50109L、已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前1014d注射rhTPO，300 Ukg，每日或隔日1次，连续7-10 d rhTPO最佳用药时机需要进一步探讨和尝试。对于采用GC或GP方案上一个周期血小板最低值50109L者，可以在本周期化疗第2、4、6、9天使用rhTPO，300 U/kg次25化疗后骨髓抑制预防出血预防出血 输注血小板的适应症：PLT5*109/L PLT20%：预防性使用 发生FN风险10%-20%：评估患者其他风险因
8、素后考虑使用38化疗后骨髓抑制高龄（尤其是 65 岁以上）是发生重度中性粒细胞减少的最重要风险因素（见NCCN 老年人肿瘤指南）39化疗后骨髓抑制次级预防次级预防(NCCN2017指南指南)对先前化疗周期进行评估，如果前一周期患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，则下一周期预防性使用G-CSF（剂量限制中性粒细胞减少事件指的是最低细胞计数或治疗天数，可能影响化疗的计划剂量）40化疗后骨髓抑制治疗性应用治疗性应用CSFs中性粒细胞减少性发热时治疗性应用中性粒细胞减少性发热时治疗性应用CSF出现中性粒出现中性粒细胞减少性细胞减少性发热发热cCSF在目前化疗中的应用在目前化疗中的应用表现表现患
9、者接受患者接受CSFs预防预防性治疗性治疗中性粒细胞减少性发热患者的治疗中性粒细胞减少性发热患者的治疗继续继续CSFs治疗治疗不再应用不再应用CSFs 患者未接受过患者未接受过CSFs预防性治疗预防性治疗不存在感染相关并发症不存在感染相关并发症危险因素危险因素存在感染相关并发症危存在感染相关并发症危险因素险因素不应用不应用CSFs考虑使用考虑使用CSFs患者接受过患者接受过长效非长效非格司亭格司亭预防性治疗预防性治疗41化疗后骨髓抑制FN高度风险化疗方案（高度风险化疗方案（20%）乳腺癌：剂量密集型ACT（多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇）TAC（多西他赛、多柔比星、环磷酰胺）TC（多西他赛、环磷酰
10、胺）TCH（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗）*发生发生FN风险风险20%：预防性使用：预防性使用42化疗后骨髓抑制FN中度风险化疗方案（中度风险化疗方案（10%-20%）乳腺癌：多西他赛 CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）经典方案AC（多柔比星，环磷酰胺）+序贯多西他赛（仅紫杉烷类部分）FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺）+序贯多西他赛紫杉醇21天方案*发生发生FN风险风险10%-20%：评估患者其他风险因素后考虑使用：评估患者其他风险因素后考虑使用43化疗后骨髓抑制危险危险因素因素FN中度风险化疗方案（中度风险化疗方案（10%-20%）ECOG评分差肾功能不全肝功能障碍，胆红素升高HIV感
11、染患者老年患者，特别是年龄大于65岁既往接受过化疗或放疗前期存在中性粒细胞减少或肿瘤累及骨髓治疗前已经存在下列情况 -中性粒细胞减少 -感染/开放性伤口 -近期手术44化疗后骨髓抑制ECOG评分（体力状况）评分（体力状况）级别 体力状态0 活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异1 能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动2 能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动3 生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅4 卧床不起，生活不能自理5 死亡45化疗后骨髓抑制PART 03rhG-CSF 瑞白瑞白46化疗后骨髓抑制瑞
12、白（瑞白（rhG-CSF）2药理作用i选择性地作用于骨髓中性粒细胞系的造血祖细胞，促进其分化和增殖i加速成熟中性粒细胞的生成i促进成熟中性粒细胞从骨髓向外周血释放i增强成熟中性粒细胞的功能、游走能力和吞噬杀菌能力i增加外周血中性粒细胞数量，增强其生理功能，提高机体抵抗力，减少感染机会47化疗后骨髓抑制瑞白（瑞白（rhG-CSF）2体内过程i皮下注射后4-12小时血药浓度达到峰值i分布于肾、血液、骨髓、肺、肝等组织中i消除半衰期为1.3-4.2小时，随着粒细胞水平的升高，清除率增加i代谢物通过尿排泄48化疗后骨髓抑制瑞白（瑞白（rhG-CSF）2适应症i肿瘤化/放疗引起的中性粒细胞减少症i造血干
13、细胞移植时促进中性粒细胞数增加i骨髓增生异常综合征伴有中性粒细胞减少症i再生障碍性贫血伴有中性粒细胞减少症i先天性/特发性中性粒细胞减少症i外周血干细胞移植时，动员干细胞向外周血 释放，有利于外周血干细胞的收集49化疗后骨髓抑制瑞白治疗后白细胞数在瑞白治疗后白细胞数在72h内的变化内的变化 研究显示，单剂量皮下注射瑞白100g后可见外周血中性粒细胞数量，迅速升高，于12h达高峰，然后细胞数开始逐渐下降，至72h后达到稳定水平 使用G-CSF期间，每两天复查血常规1次，直至白细胞计数连续两次大于10109/L，或ANC两次大于5109/L停药50化疗后骨髓抑制显著升高中性粒细胞数量显著升高中性粒
14、细胞数量51化疗后骨髓抑制提高白细胞最低值提高白细胞最低值52化疗后骨髓抑制缩短白细胞恢复的时间缩短白细胞恢复的时间53化疗后骨髓抑制54化疗后骨髓抑制55化疗后骨髓抑制56化疗后骨髓抑制对再生障碍性贫血及先天性/特发性中性粒细胞减少症具有显著疗效57化疗后骨髓抑制降低感染发生率降低感染发生率58化疗后骨髓抑制2不良反应i骨和/或肌肉酸痛乏力；i少有皮疹、发热、流涕等感冒样症状；上述反应均较轻微，易于耐受，一般不需特殊处理，停药后即自行消失。59化疗后骨髓抑制2注意事项i用药期间,定期每周2次检查白细胞、粒细胞计数，根据情况减量或停药；i不要与其他药物混合注射；i对本品过敏者禁用。60化疗后骨
15、髓抑制G-CSF用药剂量推荐用药剂量推荐NCCN骨髓生长因子指南（V.1.2012）化疗结束后1-3天开始使用rhG-CSF，推荐剂量为5g/kgd，直至中性粒细胞数越过最低值，恢复到实验室测定的正常水平或者接近正常水平为止 rhG-CSF不推荐与化疗药物同期使用61化疗后骨髓抑制G-CSF用药方法用药方法中国专家意见中国专家意见 治疗性：57.5g/kg，主要用于治疗 34度粒细胞减少；预防性：35g/kg，主要用于有4度骨髓抑制历史的患者，或者保障短疗程高密度化疗(如周疗)的进行。通常在化疗结束后24小时开始使用；停药指征：对于治疗性用药，应在中性粒细胞绝对值连续2次大于10X109/L后
16、停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗，中性粒细胞绝对值达到上述标准较为困难，故如果白细胞总数 2次超过10X109/L，亦可停药观察 对于预防性使用，应在化疗前48小时停药62化疗后骨髓抑制瑞白增量思路瑞白增量思路 增加剂量 化疗标准剂量5-7.5g/kg，300-450g/d 骨髓移植/造血干细胞移植可以达到10g/kg，600g/d。动员剂量：给予rhG-CSF四天（1012g/(kgd)）在造血干细胞移植治疗中，一般自移植后1周左右开始使用G-CSF，皮下注射10g/(kgd)，可分为两次注射，直到ANC 1109/L 使用5-10天，普通患者提倡带药 必须连续2次血常规白细胞1万（浙
17、南专家故意拉长血常规间隔时间）瑞白可皮下注射或快速静脉滴注，巨和粒只能皮下注射63化疗后骨髓抑制髓性白血病慎用瑞白？髓性白血病慎用瑞白？急性髓性白血病是否能用rhG-CSF一直存在争议，多数学者认为利大于弊，少数认为能诱发髓系恶性细胞增殖，不宜用于急性髓性白血病的治疗 研究显示，对于急性髓性白血病用药前后复查骨髓，约9%的患者使用后骨髓原始细胞比例较用药前增高，但未造成严重危害，再次化疗后原幼细胞比例均有下降，其余患者均未超过用药前，说明该类细胞因子应用于急性髓性该类细胞因子应用于急性髓性白血病化疗后骨髓抑制是比较安全的白血病化疗后骨髓抑制是比较安全的64化疗后骨髓抑制中性粒升的太高有脾破裂风
18、险？中性粒升的太高有脾破裂风险？长期应用有报导可见脾脏增大，或脾破裂严重不良反应 但是国内非常少见，浙一血液科黄主任告诉我的确有一个患者出现了脾坏死情况，但很快被吸收，没有严重后果，不用担心65化疗后骨髓抑制把瑞白当作抗生素把瑞白当作抗生素 围手术期应用G-CSF可减少术后感染 严重的创伤，如大手术，启动了急性免疫障碍发作，使病人有感染性并发症的危险 与安慰剂组相比，G-CSF组术后感染并发症发生率较低（13%对30%），感染的严重程度也降低 G-CSF治疗加强了内在免疫力，能更好地预防感染 粒细胞减少而伴有发热或发生感染时，可在正确使用抗菌素的同时，给予G-CSF 66化疗后骨髓抑制PART
19、 04PEG-rhG-CSF 津优津优力力67化疗后骨髓抑制聚乙二醇化聚乙二醇化技术成就技术成就更优秀更优秀的的rhG-CSF蛋白蛋白N末端定末端定点交联点交联20KDa聚乙二醇聚乙二醇（PEG）提高药效提高药效提高安全性提高安全性延长作用时间延长作用时间 高亲水性 无毒 无免疫原性68化疗后骨髓抑制津优力津优力半衰期更长半衰期更长47小时小时肿瘤患者皮下注射肿瘤患者皮下注射 PEG-rhG-CSF PEG-rhG-CSF（100g/kg100g/kg）后的平均药时曲线）后的平均药时曲线津优力半衰期长达47小时津优力不易经肾脏清除，短效以肾脏清除为主津优力一次注射，药效持续12天，每个化疗周期
20、只需注射一次69化疗后骨髓抑制津优力津优力具有自我调节机制具有自我调节机制每天一次rhG-CSFANC水平摇摆不定每周期一次PEG-rhG-CSF持久作用 平稳升白；按需动员 保护骨髓 中性粒细胞介导清除，避免了短效集落刺激因子ANC水平的波动。当患者中性粒细胞减少时，药物会一直存在血液中；当中性粒细胞正常时，它将很快被清除掉。按需动员，保护骨髓70化疗后骨髓抑制PEG-rhG-CSF较短效较短效ANC恢复更快恢复更快 ANC恢复时间恢复时间津优力津优力 d(%)rhG-CSF d(%)P均数标准差8.991.979.642.860.00195%CI8.779.229.339.96中位数89A
21、NC恢复时间：化疗第三天后出现的ANC峰值后出现低谷后的第一次ANC2.0的时间（若ANC一直大于2.0，则以第一次出现用药后低谷，其后第一次恢复的时间为准）与化疗第一天的相差日期计算71化疗后骨髓抑制津优力津优力较较rhG-CSF -降低降低36%IV度粒缺发生率度粒缺发生率72化疗后骨髓抑制津优力津优力明显减少明显减少IV度粒缺的持续时间度粒缺的持续时间rhG-CSF组（3.271.57）天津优力组（2.01.3）天IV度ANC减少症持续时间两组有显著性差异N=699例73化疗后骨髓抑制PEG-rhG-CSF降低降低FN发生率发生率优于短效优于短效 荟萃5项研究 总共606位患者 结果显示
22、：使用PEG-rhG-CSF在降低FN发生率方面明显优于短效的rhG-CSF。74化疗后骨髓抑制支持支持多周期化疗多周期化疗方面更优越方面更优越296例高风险乳腺癌患者，采取AT化疗方案，给予药物（100ug/kg的PEG-rhG-CSF或5ug/kg/d的rhG-CSF），连续4周期，比较两组的疗效和安全性75化疗后骨髓抑制PEG-rhG-CSF保证化疗保证化疗足剂量足剂量、足疗程足疗程完成完成观察指标短效rhG-CSF(n=211)n(%)Peg-rhG-CSF(n=211)n(%)P值中性粒细胞减少导致住院31（14.7）7（3.9）0.0005中性粒细胞减少导致抗生素使用率50（23.
23、7）17（9.4）0.002化疗剂量强度85%82（39.4）52（28.9）0.030化疗延迟111（54.7）70（41.7）0.013完全缓解率33（17.0）46（26.4）0.009减少抗生素使用，提高病床周转率76化疗后骨髓抑制长效 短效77化疗后骨髓抑制临床证据更丰富临床证据更丰富 完成近2000例临床研究，是国内临床证据最充分的PEG-rhG-CSF79化疗后骨髓抑制津优力津优力-期研究疾病领域期研究疾病领域80化疗后骨髓抑制已完成的临床研究已完成的临床研究更丰富的临床证据更丰富的临床证据编号文章题目医院作者1注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子I期临床耐受性试验中国医学科
24、学院肿瘤医院石远凯2聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症的多中心随机对照期临床研究多中心石远凯3Pegylated filgrastim is comparable with filgrastim as supportfor commonly used chemotherapy regimens:a multicenter,randomized,crossover phase 3 study多中心石远凯4聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少的有效性分析中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院杨晟 石远凯等5聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中
25、性粒细胞减少症临床疗效观察天津市肿瘤医院周世勇、王华庆等试验结论：津优力半衰期长达47小时，每个化疗周期仅需用药一次，提高治疗的依从性，同时有效预防整个化疗周期内可能出现的中性粒细胞减少，且安全性良好81化疗后骨髓抑制已完成的临床研究已完成的临床研究更丰富的临床证据更丰富的临床证据编号文章题目医院作者6PEG-G-CSF对同期放化疗所致度粒细缺乏患者挽救性治疗的临床研究河北医科大学第四医院吴凤鹏7不同剂量聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子对度骨髓抑制患者中性粒细胞增殖的影响河北医科大学第四医院吴凤鹏8PEG-rhG-CSF 对度中性粒细胞减少患者粒细胞增殖状况的研究河北医科大学附属第四医院吴凤
26、鹏9聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子预防头颈部肿瘤同步放化疗后中性粒细胞减少症的研究301医院刘芳、俞伟等试验结论 津优力在放化疗应用方面，较短效G-CSF对中性粒细胞增殖的促进作用更强，能明显缩短中性粒细胞减少状况的恢复时间，从而降低因中性粒细胞减少所致临床风险的发生。82化疗后骨髓抑制已完成的临床研究已完成的临床研究更丰富的临床证据更丰富的临床证据编号文章题目医院作者10聚乙二醇化人G-CSF在淋巴瘤化疗中预防性应用的回顾性研究复旦大学肿瘤医院张群岭、郭晔等11聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子在软组织肉瘤化疗中作用的临床对照研究北京大学肿瘤医院高天试验结论一 接受标准剂量化疗的淋巴瘤患者
27、给予津优力预防保护，超过60%的患者未出现、度粒缺或者FN并且治疗耐受性良好试验结论二 预防软组织肉瘤化疗所致的中性粒细胞减少症，减少补充短效G-CSF的剂量，在软组织肉瘤化疗中具有良好的应用前景。83化疗后骨髓抑制后续临床研究后续临床研究更丰富的临床证据更丰富的临床证据84化疗后骨髓抑制后续临床研究后续临床研究更丰富的临床证据更丰富的临床证据85化疗后骨髓抑制更多的患者用药经验积累更多的患者用药经验积累 经过前期临床研究，津优力上市5年，近80000名患者接受津优力治疗，充分体现了津优力的疗效及安全性。86化疗后骨髓抑制专利技术，质量领先专利技术，质量领先-临床用药安全保证临床用药安全保证1
28、、技术领先 津优力为全球第二家上市的长效型重组人粒细胞刺激因子（美国Amgen公司的Neulasta为第一家），目前为国内第一家生产。2、生产工艺经过优化，产率高，工艺成熟、稳定可靠津优力从1997年开始进行科研开发，一直到2011年10月津优力获得药品注册批件、新药证书，历经14年，工艺成熟可靠。87化疗后骨髓抑制产品质量与国外同类产品的产品质量与国外同类产品的同质同质工艺一致采用rhG-CSF与PEG进行修饰反应得到原液，经梯度洗脱和最先进的进口全自动层析设备，获取高纯度的产品辅料一致辅料均为山梨醇、醋酸-醋酸钠缓冲液、吐温80PEG一致PEG分子量均为20000道尔顿，而且均来自同一生产
29、厂家，即日本油脂公司.药品安全性安全性没有区别，不良反应主要是轻度到中度的骨痛.发生率相当 津优力与Neulasta比较88化疗后骨髓抑制津优力津优力具有更长的有效期，药物稳定性好具有更长的有效期，药物稳定性好津优力有效期津优力有效期长达长达36个月个月 津优力具有36个月的有效期，显示津优力产品的稳定性高，产品纯度经过长时间存放后依然高于国家标准，充分展现了津优力的安全性国内同类产品 24个月津优力36个月高稳定性89化疗后骨髓抑制90化疗后骨髓抑制NCCN指南推荐指南推荐PEG-rhG-CSF临床用法临床用法 预防用药 适合化疗方案 有证据支持适用于三周化疗方案（1类证据）II期临床研究表明对于两周化疗方案也有效果 还没有足够的数据表明可以支持单周的 化疗方案，因此不推荐使用 在化疗给药结束后24-72h给予PEG-rhG-CSF(不推荐化疗当天给药)大部分临床试验化疗的第二天（the day after CT）预防（1类证据）剂量：每个周期一次6mg(体重45kg)注射时间问题：津优力说明书 化疗结束后48h 长效剂量问题：100ug/kg 与 6mg 固定剂量91化疗后骨髓抑制谢谢谢谢 THANK YOU FOR YOUR WATCHING92化疗后骨髓抑制
