1、恶性肿瘤和血栓静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症 （VTEVTE）主要的致死性疾病之一主要的致死性疾病之一n每年每年VTEVTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多4 45 5倍倍1,21,2n在美国每年肺栓塞症（在美国每年肺栓塞症（PEPE）导致约三十万人死亡）导致约三十万人死亡1 1nVTEVTE住院患者致死率住院患者致死率1 1=12%=12%nPE:PE:老年患者中年死亡率达老年患者中年死亡率达 39%39%3 3nDVT:DVT:老年患者中年死亡率达老年患者中年死亡率达 21%21%3 3PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病也许是住院患者
2、中最有可能预防的致死性疾病41.ACS.Breast cancer facts and figures.2001.2.Anderson,et al.Arch Intern Med 1991.3.Kniffin WD Jr,et al.Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.4.Clagett,et al.Chest 1995;108:312S-334S.恶性肿瘤和血栓2血栓形成血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手肿瘤患者的隐形杀手 恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：肺栓塞的检出率恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：肺栓塞的检出率4555%4555%，脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也
3、，脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也 非少见。非少见。恶性肿瘤和血栓3恶性肿瘤患者易患恶性肿瘤患者易患VTEVTE的因素的因素Rudolf Virchow(1821-1902)静脉血淤积静脉血淤积血小板异常血小板异常肿瘤病人的肿瘤病人的高凝状态高凝状态血管壁损伤血管壁损伤 Virchows理论理论恶性肿瘤和血栓4恶性肿瘤和血栓5 病例，男，病例，男，4646岁，主要为低热、咳血两周。岁，主要为低热、咳血两周。经经CTCT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)NSCLC)。给予健泽及顺泊化疗（给予健泽及顺泊化疗（GCGC方案）共进行二方案）共进行二 个疗程。
4、停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。经上呼吸机治疗无效死亡。恶性肿瘤和血栓6恶性肿瘤和血栓7恶性肿瘤和血栓8 临床诊断：化疗后肺感染，临床诊断：化疗后肺感染，左心衰竭。左心衰竭。恶性肿瘤和血栓9恶性肿瘤和血栓10恶性肿瘤和血栓11恶性肿瘤和血栓12 进行局部解剖进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。死因：肺静脉栓塞。恶性肿瘤和血栓13不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率血栓发生率（血栓发生率（%）恶性脑膜瘤（恶性脑膜瘤（n=75）24.0宫颈癌（宫颈癌（n=75）（DDP+EPO+放疗）放疗）22.6前列
5、腺癌（前列腺癌（n=30）17.0宫颈癌（宫颈癌（n=53）（DDP+EPO+放疗）放疗）13.0卵巢癌（卵巢癌（n=47）10.6生殖细胞肿瘤（生殖细胞肿瘤（n=179）8.4非霍奇金淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.6霍奇金病（霍奇金病（n=177)6.0肺癌（肺癌（n=537）4.4宫颈癌（宫颈癌（n=72）（DDP+放疗）放疗）2.7 注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者恶性肿瘤和血栓14恶性肿瘤合并恶性肿瘤合并VTEVTE死亡率大幅升高死亡率大幅升高Levitan N,et al.Medicine 1999;78:285入院后入院后183天内的死亡机率天内
6、的死亡机率 0 20 40 60 80 100 120 140 160 1800.200.401.000.800.60DVT/PE 和恶性肿瘤和恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤单纯单纯DVT/PE非恶性肿瘤非恶性肿瘤Number of Daysrobability of Death恶性肿瘤和血栓15恶性肿瘤和血栓16恶性肿瘤和血栓17肿瘤类型与肿瘤类型与VTEVTE肺栓塞发生率 北京协和医院曾回顾北京协和医院曾回顾20022008年间年间43,967例实体恶性肿瘤住院患者例实体恶性肿瘤住院患者 120例例(0.27%)发生肺栓塞发生肺栓塞nMa SQ,Lin Y,Ying HY,et al.Solid
7、 malignancies complicated with pulmonary embolism:clinical analysis of 120 patients.Chin Med J,2010;123(1):29-33.恶性肿瘤和血栓18发病机制发病机制高凝状态高凝状态血液淤滞血液淤滞血管壁损伤血管壁损伤肿瘤相关肿瘤相关促凝因子促凝因子细胞因子细胞因子促凝反应促凝反应肿瘤相关肿瘤相关卧床卧床体弱体弱瘤栓瘤栓肿瘤压迫肿瘤压迫肿瘤相关肿瘤相关直接侵蚀直接侵蚀中心静脉置管中心静脉置管抗癌损伤内皮抗癌损伤内皮C C因子损伤内皮因子损伤内皮恶性肿瘤和血栓19癌症手术患者癌症手术患者VTEVTE发生
8、率高达发生率高达4040癌症患者相关VTE风险因素危险因素VTE发生率癌症手术2040中心静脉导管321无行动能力14化疗810激素治疗2Hillen Ann Oncol 2000 恶性肿瘤和血栓20预防与治疗：临床问题预防与治疗：临床问题n住院患者是否应该接受针对住院患者是否应该接受针对VTEVTE的预防性抗凝治疗？的预防性抗凝治疗？n门诊、可活动患者是否应该在全身化疗的同时进行预防性门诊、可活动患者是否应该在全身化疗的同时进行预防性抗凝治疗？抗凝治疗？n手术患者是否需要围手术期手术患者是否需要围手术期VTEVTE预防？预防？n恶性肿瘤患者出现恶性肿瘤患者出现VTEVTE，最佳的可以预防，最
9、佳的可以预防VTEVTE复发的治疗药复发的治疗药物？物？n恶性肿瘤患者没有出现恶性肿瘤患者没有出现VTEVTE，是否需要接受抗凝药物治疗，是否需要接受抗凝药物治疗以提高生存？以提高生存？Lyman GH,et al.J Clin Oncol 25:5490-5505.恶性肿瘤和血栓21ENDORSE研究研究全球全球VTE预防现状预防现状MedicalSurgical52%at risk for VTE(50%receive ACCPrecommended prophylaxis)64%at risk for VTE59%receive ACCP recommended prophylaxis4
10、2%at risk for VTE40%receive ACCP recommended prophylaxisn68,183例患者；例患者；32个国家，个国家，358个医疗机构个医疗机构n入组时间入组时间2006.8.22007.1.4恶性肿瘤和血栓22PROTECHT研究：化疗患者的血栓预防研究：化疗患者的血栓预防n那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险 2个组中各发生个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者起发生在肺癌患者(那屈肝素组那屈肝素组4%，安慰剂组，安慰剂组8.8。NNT=
11、22.7%)事件发生率P=0.033P=0.177P=NS恶性肿瘤和血栓23低分子肝素对普外科手术患者进行低分子肝素对普外科手术患者进行VTEVTE预防预防n那屈肝素与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较n4498名病人，多中心、随机、双盲试验n33.5%伴有癌症n那屈肝素(0.3 mL 每天一次)vs.安慰剂，至少7天Pezzuoli G et al.Int Surg 1989;74:205-10 术后出血较安慰剂组少(p 0.01)0.36%0.80%0.09%0.18%患者(%)010.50.09%0.36%p 0.05p 100次/分 +1.5 有DVT的体征 +3PE可能
12、性评估(3级)总分 低 01 中等 26 高 7 PE可能性评估(2级)总分 PE可能性小 04 PE可能性大 4易患因素 年龄65岁 +1 既往DVT或PE病史 +3 1个月内有过外科手术或骨折病史 +2 恶性肿瘤 +2易患因素 既往DVT或PE病史 +1.5 最近接受过手术或有卧床病史 +1.5 肿瘤 +1恶性肿瘤和血栓39诊断标准PE临床可能性低中高排除肺梗塞 肺动脉造影正常+D-二聚体阴性(高敏感检测法)+-肺通气-灌注扫描正常+多排CT正常+明确诊断肺梗塞 肺动脉造影提示PE+肺通气-灌注扫描阳性+下肢静脉超声式近端DVT+多排CT提示PE+注：注：+有确诊价值；有确诊价值；-无确诊
13、价值；需进一步检查；诊断价值有争议可考虑进一步检查。无确诊价值；需进一步检查；诊断价值有争议可考虑进一步检查。恶性肿瘤和血栓40目前主要抗凝药物目前主要抗凝药物n普通肝素普通肝素n需监测APTT，血小板计数n长期应用肝素可能会导致骨质疏松n低分子肝素低分子肝素n无需常规监测无需常规监测n生物利用度接近生物利用度接近90n严重出血并发症较少，较安严重出血并发症较少，较安全全n维生素维生素 K 拮抗剂拮抗剂n需常规监测INR值n易受许多药物及富含维生素K食物的影响nXa因子抑制剂磺达因子抑制剂磺达肝癸钠肝癸钠n高度选择性X因子间接抑制剂n安全性优良恶性肿瘤和血栓41抗凝药物作用的靶点抗凝药物作用的
14、靶点X因子因子Xa因子因子II因子因子IIa因子因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白IX因子因子VII因子因子Xa因子抑制剂因子抑制剂低分子肝素低分子肝素普通肝素普通肝素维生素维生素K拮抗剂拮抗剂维生素维生素K拮抗剂拮抗剂恶性肿瘤和血栓42CLOT：低分子量肝素长期治疗低分子量肝素长期治疗VTEVTE优于口服抗凝药优于口服抗凝药6个月期间，低分子量个月期间，低分子量肝素治疗癌症患者肝素治疗癌症患者VTE复发显著低于口复发显著低于口服抗凝药，并且无出服抗凝药，并且无出血危险血危险结果结果达肝素达肝素n=336VKAn=336p 值值主要出血19(5.6%)12(3.6%)0.27任何出血46
15、(13.6%)62(18.5%)0.093Lee AYY et al.N Engl J Med.2003;349:146-153恶性肿瘤和血栓43利伐沙班显著减少了有症状复发性利伐沙班显著减少了有症状复发性VTEVTE事件事件Key OutcomeHR95%CIEinstein-DVTSymptomatic recurrent VTE events0.68*0.44-1.04Net Clinical benefit0.670.47-0.95Total mortality0.670.44-1.02Cardiovascular events0.790.36-1.71Einstein-Extensi
16、onSymptomatic recurrent VTE events0.184*N/ANet clinical benefit,%3.51.9-6.7*优效性检验优效性检验P=0.076；非劣效性检验；非劣效性检验p0.0001*p0.0001n不良反应不良反应nEinstein-DVT研究中，两组的出血性事件没有显著差异研究中，两组的出血性事件没有显著差异Buller HR，ASH Annual Meeting 2010 abstract 187.恶性肿瘤和血栓45FAMOUS试验：低分子量肝素的抗肿瘤作用试验：低分子量肝素的抗肿瘤作用随机选取未患有VTE的肿瘤患者（N=385）LMWH，s
17、.c,每天1次5000IU/d 12个月安慰剂 12个月n此外，此外，Klerck等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者分别随机注射等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者分别随机注射nadroparin或安慰剂，共治疗或安慰剂，共治疗6周周，平均随访，平均随访1年。考察年。考察LMWH对没有对没有患静脉血栓的晚期癌症患者生存时间的影响。患静脉血栓的晚期癌症患者生存时间的影响。J Clin Oncol 23:2130-2135,2005 n结果显示：注射结果显示：注射LMWH组患者的生存期平均为组患者的生存期平均为8个月，注射安慰剂组患个月，注射安慰剂组患者的生存期平均为是者的生存期平均为是6.6个
18、月，两组具有统计学显著差异。个月，两组具有统计学显著差异。第第12个月个月终点评价：终点评价：Kaplan-Meier 法法 55 Vs 36J Clin Oncol 2004;10:19441948.恶性肿瘤和血栓46低分子量肝素抗肿瘤的多重机制低分子量肝素抗肿瘤的多重机制 LMWH 抑制肿瘤细胞起源的内皮细胞，抑制其细胞外 信号调节激酶（ERK）传导途径下游的磷酸化，干扰 细胞的增殖 LMWH可显著降低bcl-2/bcl-xL二聚体的抗凋亡活性，从而诱导肿瘤细胞的凋亡 LMWH可以与b成纤维生长因子（bEGF）相互作用，发挥强大的 抗血管生成作用 LMWH可通过抑制乙酰肝素酶、抑制选择素等
19、机制抑制 肿瘤的浸润和转移恶性肿瘤和血栓47中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTEVTE的预防和治疗专家共识的预防和治疗专家共识n一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）天）n可选普通肝素（可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠钠n如选华法林长期用药，应有至少如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR2。恶性肿瘤和血栓48中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTEVTE的预防和治
20、疗专家共识的预防和治疗专家共识nDVTDVT肿瘤患者应接受肿瘤患者应接受3-63-6个月以上的低分子肝素或华法林治个月以上的低分子肝素或华法林治疗疗n合并合并PEPE的患者应接受的患者应接受6-126-12个月以上的治疗个月以上的治疗恶性肿瘤和血栓49中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTEVTE的预防和治疗专家共识的预防和治疗专家共识n推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTEVTE的预防治疗的预防治疗n肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长
21、期抗凝治疗肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗恶性肿瘤和血栓50抗凝相关风险抗凝相关风险n肿瘤常同时存在肿瘤常同时存在VTEVTE复发和出血风险，抗凝剂应用复杂复发和出血风险，抗凝剂应用复杂n肿瘤所致出血（如血小板减少，肿瘤侵犯血管），并非所肿瘤所致出血（如血小板减少，肿瘤侵犯血管），并非所有出血是抗凝强度所致有出血是抗凝强度所致1,21,2。n华法林治疗窗窄，其活性受多种药影响华法林治疗窗窄，其活性受多种药影响恶性肿瘤和血栓51预防与治疗：抗凝药物的使用预防与治疗：抗凝药物的使用药物名称药物名称VTE预防预防VTE治疗治疗逆转药物逆转药物普通普通肝素肝素5000IUQ8h；IU负荷剂量
22、：负荷剂量：80IU/kg维持剂量：维持剂量：18IU/kg/hI.V.by drip鱼精蛋白鱼精蛋白低分子低分子肝素肝素那屈肝素那屈肝素0.4mlQd；I.H0.01ml/kgQ12h；I.H.依诺肝素依诺肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H达肝素达肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合人工合成戊糖成戊糖磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5mgQd；I.H.50-100kg:7.5mg,Qd100kg:10mg,QdrhFVIIa维生素维生素K拮抗剂拮抗剂华法林华法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于长期治疗预防复发用于长期治疗预防复发rhFVIIa凝
23、血酶原复合物凝血酶原复合物恶性肿瘤和血栓52减少不良事件，提高患者生活质量减少不良事件，提高患者生活质量恶性肿瘤和血栓53新的抗凝血药的药代动力学特性新的抗凝血药的药代动力学特性 药药 物物 代代 谢谢 半衰期半衰期 剂剂 量量 监监 测测 阿加曲班阿加曲班 100%肝肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3.baselinePTT 比伐卢定比伐卢定 75%蛋白蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5.baselinePTT 25%肾水解肾水解 0.125mg/kg/hr磺达肝癸钠磺达肝癸钠 100%肾肾 18hrs 0.1mg/kg once daily
24、 0.5-1mg/L 4hours post-dose 恶性肿瘤和血栓54治疗治疗DVTDVT的新抗凝药物的新抗凝药物凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂非口服用药非口服用药 lepirudin*desirubin*bivalirudin*argatroban*经口服用药经口服用药 DabigatranXa抑制剂抑制剂 非口服用药非口服用药 Fondaparinux*经口服用药经口服用药 Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b LY517717 PRT054021*FDA批准 2008.10恶性肿瘤和血栓55涉及癌症患者涉及癌症患者VTEVTE防治的国外指南防治的国外指南n美
25、国胸科医师学会指南（美国胸科医师学会指南（ACCPACCP指南）指南）n美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南（南（ASCOASCO指南）指南）n欧洲临床肿瘤学会指南（欧洲临床肿瘤学会指南（ESMOESMO指南）指南）n美国国立综合癌症网络指南（美国国立综合癌症网络指南（NCCNNCCN指南）指南）Lyman GH,et al.published online ahead of print October 29,2007.J Clin Oncol.2007;25.doi:10.1200/JCO.2007.14.1283.恶性肿瘤和血栓56 18万平方米万平方米 1200张床张床 血液肿瘤血液肿瘤800床床恶性肿瘤和血栓57 谢谢 谢！谢！恶性肿瘤和血栓58
