1、解放军总医院军医进修学院医学统计教研室姚晨1一、目的全面地、真实地、客观地、准确地全面地、真实地、客观地、准确地报告临床试验结果。报告临床试验结果。资料的可靠性资料的可靠性 药物的安全性、有效性药物的安全性、有效性2二、原则 用词准确、表达清晰用词准确、表达清晰 行文规范、符合要求行文规范、符合要求 层次清晰、便于审读层次清晰、便于审读 相互衔接、没有矛盾相互衔接、没有矛盾 排版美观、图文并茂排版美观、图文并茂3三、临床试验报告的结构(ICH E3)首页首页 临床试验报告简介临床试验报告简介 临床试验报告目录临床试验报告目录 术语的定义及缩略语表术语的定义及缩略语表 伦理学伦理学 临床试验的组
2、织管理临床试验的组织管理4 前言前言 试验目的试验目的 试验计划试验计划 研究对象研究对象 有效性评价有效性评价 安全性评价安全性评价 讨论与结论讨论与结论三、临床试验报告的结构(ICH E3)5 附图与附表附图与附表 参考文献参考文献 附录附录三、临床试验报告的结构(ICH E3)6四、存在问题 标题过于简单 缺乏背景资料或临床试验方案 对资料的可靠性缺乏说明 对失访病例缺乏解释 误用统计方法，误解统计术语 没有相应的统计分析计划书 不提供相应的统计分析报告7四、存在问题 在判断药物的有效性时未考虑因无效而退出试验的病例 在判断药物的安全性时未考虑因不良事件而退出试验的病例 对药物的安全性说
3、明不全面 与其他材料不一致，相互矛盾 没有参考文献8五、统计学与医学(1)医学 结果量化 定性化统计学 9统计学上的显著性统计学上的显著性 P 机会的大小机会的大小临床上的显著性临床上的显著性 生物学价值的大小生物学价值的大小五、统计学与医学(2)10统计分析统计分析 宏观宏观 是根据样本是根据样本(很多个体很多个体)作推断作推断医学实践医学实践 微观微观 是针对每个个体对症治疗是针对每个个体对症治疗五、统计学与医学(3)11五、统计学与医学(4)统计结论统计结论 概率性的概率性的 对研究总体作出推断结论对研究总体作出推断结论临床诊断结论临床诊断结论 经验性的经验性的 针对每个患者作出诊断结论
4、针对每个患者作出诊断结论医学研究结论医学研究结论 普遍性的普遍性的 对一种现象作出判断对一种现象作出判断 12五、统计学与医学(5)统计分析统计分析 靠的是数据、数学理论靠的是数据、数学理论临床诊断临床诊断 靠的是直觉、经验、医学理论靠的是直觉、经验、医学理论13五、统计学与医学(6)统计结论统计结论 需要正确的数据需要正确的数据医学结论医学结论 需要足够的证据需要足够的证据14Significant 的本义及假设检验结果的表述 Significant的本义是“有意义的”、“非偶然的”，常用于假设检验的结论中。当P，拒绝H0而接受H1时，称H1有“统计学意义”。对假设检验结果一般用下列方式表达
5、：P，拒绝H0，接受H1，差异有统计学意义；P，不拒绝H0，差异尚无统计学意义。15 水准在假设检验结论中的意义，就是说明按不超越多大误差为条件作结论。而不同的水准并不影响结论的具体内容 一般习惯上，将=0.05作为常用的检验水准，将=0.01作为较高要求的检验水准，将=0.001作为更高要求的检验水准。16统计学结论统计学结论 医学结论医学结论 最后决策最后决策 P0.05 无无临床意义临床意义 无无临床意义临床意义 P0.05 有临床意义有临床意义 扩大样本数扩大样本数五、统计学与医学(7)17体体重重均均数数标标准准差差最最小小值值 最最大大值值对对照照组组疗疗前前68.918.7942
6、5299(111 例例)疗疗后后68.958.79925199差差值值0.04500.9666-23前前后后比比较较t=0.4905P=0.6248试试验验组组疗疗前前68.977.78755592(114 例例)疗疗后后68.727.86795395差差值值-0.19300.9855-34前前后后比比较较 t=2.0921P=0.0387两两组组差差值值比比较较t=1.1372P=0.256718组别组别体重体重差值差值对照组对照组试验组试验组Total-4011-3000-2639-123416404947961271643255103112合计合计11111422519 研究某药物对脑梗
7、塞患者的作用，采用欧洲脑卒中评分(ESS)，试验组50例，ESS增加 37.9029.75；对照组50例，ESS增加 28.3727.91。试验组明显高于对照组，但两组经t检验差异不显著。20 研究某药物对脑梗塞患者的作用，采用欧洲脑卒中评分(ESS)，试验组与对照组各50例。试验组疗后比疗前ESS增加 37.9029.75；对照组ESS增加28.37 27.91。两组差异无统计学意义(t=1.6520，P=0.1017)。试验组的ESS增加比对照组多9.35分，有临床意义。但目前的检验效能只有37.9，要达到90的检验效能，估计各组需193例。21六、统计报告六、统计报告6.1 设计类型的描
8、述设计类型的描述6.2 数据管理与质量控制数据管理与质量控制6.3 基本情况描述基本情况描述6.4 平行组对照设计分析思路平行组对照设计分析思路6.5 疗效评价疗效评价6.6 安全性评价安全性评价22六、统计报告六、统计报告6.7 参数估计参数估计6.8 假设检验假设检验6.9 方差分析方差分析6.10 影响疗效的因素分析影响疗效的因素分析 -logistic回归回归6.11 影响疗效快慢的因素分析影响疗效快慢的因素分析 -Cox模型模型23随机分组：随机分组：简单随机、分层随机简单随机、分层随机设盲水平：设盲水平：双盲双盲、双盲双模拟双盲双模拟 单盲单盲、非盲非盲设计方法：设计方法：平行组平
9、行组、交叉设计交叉设计、析因设计析因设计、成组序贯设计成组序贯设计对照形式：对照形式：安慰剂对照安慰剂对照、阳性对照阳性对照 多剂量对照多剂量对照、空白对照空白对照研究目标：研究目标：优效优效、等效等效/非劣效非劣效6.1 设计类型的描述设计类型的描述24随机的含义随机的含义 抽样随机抽样随机。(代表性代表性)每一个符合条件的实验对象参加试验的机会相每一个符合条件的实验对象参加试验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。本中来。分组随机分组随机。(均衡性均衡性)每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。每个实验对象分配到不同处理组的机会相同
10、。实验顺序随机实验顺序随机。(平衡顺序的影响平衡顺序的影响)每个实验对象先后接受处理的机会相同。每个实验对象先后接受处理的机会相同。25(有关研究方法的描述有关研究方法的描述)通过临床病例对照研究探索*药物对*疾病的疗效、剂量、疗程和用药安全性。？病例对照研究(Case Control study)采用分层随机、双盲、安慰剂平行对照研究，探索*药物对*疾病的疗效和安全性。26 数据管理软件数据管理软件 双份输入双份输入 逻辑检查逻辑检查 质询表质询表 盲态核查盲态核查 揭盲揭盲6.2 数据管理与质量控制数据管理与质量控制276.3 基本情况描述基本情况描述(1)病例数、脱落数、剔除数的描述。病
11、例数、脱落数、剔除数的描述。指标缺失情况。指标缺失情况。分析数据集分析数据集(ITT,PP)的描述。的描述。28 采用随机、双盲、平行法将入选的采用随机、双盲、平行法将入选的219例患者分为两组，一组为试验组例患者分为两组，一组为试验组(108例例)，用药，用药*，一组为对照，一组为对照组组(111例例)，用药，用药*。(有关病例的描述有关病例的描述)29 本次临床试验按照设计方案，计划两组各观察本次临床试验按照设计方案，计划两组各观察100例，考虑到试验中可能有脱落，故各组实例，考虑到试验中可能有脱落，故各组实际备药际备药120份。份。试验各组随机化入组各试验各组随机化入组各120例，有例，
12、有16例因病人例因病人在试验中途退出，其中试验组脱落在试验中途退出，其中试验组脱落6例，对照例，对照组脱落组脱落10例，脱落率分别为：例，脱落率分别为：5.00和和8.33%。经盲态审核，试验组分别有经盲态审核，试验组分别有117和和108人符合人符合ITT和和PP人群，对照组分别有人群，对照组分别有116和和107人符合人符合ITT和和PP人群，具体病例详见清单。人群，具体病例详见清单。30入组病例及安全性、有效性分析人群 试验组（%）对照组（%）合计(%)随机入组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)
13、试验期间脱落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脱落原因 不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)失访2(1.67)7(5.83)9(3.75)其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析人群118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析人群 ITT117(97.50)116(96.67)233(97.08)PP108(90.00)107(89.17)215(89.58)31试验期间脱落病例清单 中心号药物号治疗分组入组时间中止试验时间脱落原因1096A组2002052620020721失访2023A组2002043020020529不良
14、事件2101A组2002042420020522不良事件。5156A组2002042320020618失访5160A组2002051420020802其它2112B组2002052220020607失访3048B组2002051720020518不良事件。5235B组2002050720020521失访32未进入ITT、PP人群者清单 中心号药物号治疗分组未入PP人群原因未入ITT人群原因19A组基线主要疗效指标缺失基线主要疗效指标缺失196A组未完成试验 218A组访视时间间隔过长 2101A组未完成试验 2183A组合并用药违背方案 3114A组未完成试验 576A组Cr133,符合排除标
15、准 219B组未完成试验 2112B组未完成试验无用药记录及用药后评570B组用药时间不足11周 5225B组访视时间间隔过长 336.3 基本情况描述基本情况描述(2)各指标的基本情况各指标的基本情况 定量资料：定量资料：均数、标准差、最小、最大值均数、标准差、最小、最大值 定性资料：定性资料：各类频数各类频数(阴性数、阳性数阴性数、阳性数)等级资料：等级资料：各等级频数各等级频数34平均年龄：平均年龄：60.4岁岁 年龄：年龄：60.4 7.9岁岁 年龄：年龄：60.4 7.9(minmax:3470)岁岁病程中位数病程中位数:M=3.65年年 病程病程:M(Q)=3.65(5.12)年年
16、 病程病程:M(Q)=3.65(5.12)年年 (minmax:2月月12年年)(定量资料的表达定量资料的表达1)35(定性资料的表达定性资料的表达1)指 标 试验组 对照组 性别：男性别：男 60 40 女女 55 45 诊断：心理性诊断：心理性 65 43 器质性器质性 7 7 混合性混合性 43 3536 (定性资料的表达定性资料的表达2)一个疗程治愈率：一个疗程治愈率：对照组对照组25%；试验组；试验组60%。一个疗程治愈率：一个疗程治愈率：对照组：对照组：25%(24/60)；试验组：试验组：60%(18/30)。37(等级资料的表达等级资料的表达)指 标 试验组 对照组 病情：轻病
17、情：轻 60 58 中中 38 40 重重 12 1038表1、入组病例人口学特征 ITTPP对照组试验组对照组试验组性别 男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合计31663066年龄 N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718
18、.16,69.7919.56,71.57身高 N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)166.97(7.47)167.42(8.13)166.80(7.54)167.42(8.13)median170.00169.50169.00169.50Min,Max152.00,176.00151.00,182.00152.00,176.00151.00,182.0039202530354045505560疗前疗后一月疗后二月试验组对照组(定量资料的图形表达定量资料的图形表达1)40试验组试验组对照组对照组(定量资料的图形表达定量资料的图形表达2)4101020304
19、050607080疗前疗前疗后疗后试验组对照组(定量资料的图形表达定量资料的图形表达3)4201020304050607080疗前疗后一月疗后二月试验组对照组(定量资料的图形表达定量资料的图形表达4)436.4 平行组对照设计分析思路平行组对照设计分析思路(1)试验组：疗前试验组：疗前 疗后疗后 =差值差值 同质性比较同质性比较 组间比较组间比较对照组：疗前对照组：疗前 疗后疗后 =差值差值446.4 平行组对照设计分析思路平行组对照设计分析思路(2)试验组：疗前试验组：疗前 疗后疗后1月月 疗后疗后2月月 疗后疗后3月月 0 差值差值1 差值差值2 差值差值3 同质性同质性 组间组间 比比
20、较较 比较比较对照组：疗前对照组：疗前 疗后疗后1月月 疗后疗后2月月 疗后疗后3月月 0 差值差值1 差值差值2 差值差值345同质性比较同质性比较 试验组与对照组疗前各指标的同质试验组与对照组疗前各指标的同质性比较：性比较：定量资料用定量资料用 t 检验检验,定性资料用定性资料用 2 检验检验,或或确切概率确切概率,等级资料用等级资料用Wilcoxon检验。检验。46各指标疗前与疗后的比较各指标疗前与疗后的比较各组各指标疗前与疗后的比较各组各指标疗前与疗后的比较:定量资料用配对定量资料用配对 t 检验检验 定性资料用定性资料用 2 检验检验,或或确切概率确切概率 等级资料用符号秩和检验等级
21、资料用符号秩和检验47各组各指标疗前与疗后差值的比较各组各指标疗前与疗后差值的比较各组各指标疗前与疗后差值的比各组各指标疗前与疗后差值的比较较:定量资料定量资料t检验检验 等级资料用等级资料用Wilcoxon检验检验48(平行组试验资料的检验结果的表达平行组试验资料的检验结果的表达1）组组 别别治疗前治疗前同质性比较同质性比较各组治疗各组治疗前后比较前后比较治疗后各组治疗后各组差值比较差值比较对照组对照组 t=1.77，P=0.0005试验组试验组t=0.7390P=0.4627 t=6.68，P=0.0001t=0.7390P=0.462749(平行组试验资料的检验结果的表达平行组试验资料的
22、检验结果的表达2）表表 各组各组矫正视力矫正视力治疗前后比较治疗前后比较治治 疗疗 后后组组 别别配对配对 t检验检验1周周2周周3周周4周周t3.193.424.624.40对照组对照组P0.00420.00260.00020.0005t5.345.846.986.68试验组试验组P0.00010.00010.00010.0001表表 两组两组矫正视力矫正视力(增加值增加值)比较比较治治 疗疗 后后疗前同质疗前同质性比较性比较1周周2周周3周周4周周t1.77071.65510.73901.09750.7311P0.08140.10290.46270.27670.4676506.5 疗效分析
23、疗效分析 多等级疗效指标多等级疗效指标 无效、好转、显效、接近治愈无效、好转、显效、接近治愈 Wilcoxon检验检验 两等级疗效指标两等级疗效指标 无效、有效无效、有效 2检验、检验、Fisher确切概率确切概率 516.5 疗效分析疗效分析 疗效的判断必须与试验方案一致疗效的判断必须与试验方案一致 疗效的比较应该考虑其他影响因素的疗效的比较应该考虑其他影响因素的干扰干扰 (年龄年龄,性别性别,病情病情,病程病程,中心效应等中心效应等)疗效分析应包含因病人认为无效而退疗效分析应包含因病人认为无效而退出试验的病例出试验的病例52(有效率的分析）有效率的分析）时间 组别 病例数 有效数 有效率%
24、确切概率 2周 试验药 112 35 31.25 0.376 安慰剂 115 29 25.22 4周 试验药 110 48 43.64 0.000 安慰剂 110 20 18.18 8周 试验药 106 69 65.09 0.000 安慰剂 102 31 22.83包括因病人认为无效而退出试验的病例数.536.6 安全性分析安全性分析 详细列出各安全性指标疗前正常但疗后异详细列出各安全性指标疗前正常但疗后异常的情况，并对其临床意义作出说明，分常的情况，并对其临床意义作出说明，分别比较变化率。别比较变化率。详细列出不良事件发生情况，分别比较治详细列出不良事件发生情况，分别比较治疗后各时期不良事件
25、发生率及严重程度。疗后各时期不良事件发生率及严重程度。统计不良事件时，应包含因不良事件而退统计不良事件时，应包含因不良事件而退出试验的病例。出试验的病例。54(不良反应详情表不良反应详情表)编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周 49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开始 3周112 43 女 2 试验药 呕吐 中 极可能 1周 停药后 139 68 男 3 试验药 疼痛 中 可能 开始 4周.55(不良事件发生率比较不良事件发生率比较)时间 组别 病例数 发生数 发生率%确切
26、概率 2周 安慰剂 112 12 10.71 0.029 试验药 110 3 2.73 4周 安慰剂 110 8 7.27 0.376 试验药 104 4 3.85 8周 安慰剂 105 7 6.25 0.338 试验药 102 3 2.94包括因不良事件而退出试验的病例数.566.7 观察数据的统计推断观察数据的统计推断-参数估计参数估计 估计值，估计值，95%CI (可信区间可信区间)例例11：三个疗程后，试验组比对照组平均降三个疗程后，试验组比对照组平均降低体重低体重6.25kg(95%CI:4.178.27kg)。57：检验统计量，检验统计量，P值值(确切值确切值)例例12:用药一个疗
27、程后，试验组的用药一个疗程后，试验组的ESS评评分的增加比对照组平均提高分的增加比对照组平均提高36.5分分(95%CI:18.554.5)，经经 t 检验两组检验两组有统计学差异有统计学差异(t=3.26,P=0.0018)。6.8 观察数据的统计推断观察数据的统计推断-假设检验假设检验586.9 多组比较的方差分析多组比较的方差分析 方差分析：方差分析：(ANOVA,Fishers F test)整体比较整体比较 (F值，值，P值值)两两比较：两两比较：(multiple comparison)整体比较有差异后进行两两比较整体比较有差异后进行两两比较(P值值)Tukey,SNK,Dunnc
28、an,Dunnett,Scheffe,LSD,bonferroni,sidak59 经方差分析，三组间差异有统计学意经方差分析，三组间差异有统计学意义义(F=4.28,P=0.0275);进一步作两两比较，进一步作两两比较，发现试验组与阳性对照组比较差异无统计发现试验组与阳性对照组比较差异无统计学意义学意义(P=0.859),而与安慰剂组比较差异而与安慰剂组比较差异有统计学意义有统计学意义(P=0.008)。(方差分析方差分析)60 Group Mean SD 与安慰剂比较与安慰剂比较 与对照组比较与对照组比较Placebo 204.3 21.0 Treatment Does 1:2 173.
29、20 20.8 0.043 0.021 Does 1:4 158.21 19.2 0.027 0.038 Does 1:8 112.43 18.7 0.001 0.105Control 121.00 16.2 61、（1/2)治疗前后平均每24小时排尿次数ITTPP试验对照试验对照0周N(Missing)106(0)106(0)102(0)101(0)mean(SD)12.36(3.19)12.31(3.97)12.46(3.20)12.05(3.43)median11.5011.5011.5011.50Min,Max8.00,27.008.00,31.508.00,27.008.00,30.
30、006周N(Missing)106(0)106(0)102(0)101(0)mean(SD)8.58(3.56)8.89(3.76)8.53(3.60)8.47(2.75)median7.508.007.508.00Min,Max3.50,35.501.00,31.503.50,35.501.00,18.506周相对0周变化N(Missing)106(0)106(0)102(0)101(0)mean(SD)-3.78(2.81)-3.41(3.10)-3.93(2.76)-3.58(3.08)median-4.00-3.00-4.00-3.50Min,Max-13.00,8.50-17.00,
31、3.50-13.00,8.50-17.00,3.50配对t值-13.8564-11.3262-14.3789-11.6823P0.00000.00000.00000.000062（2/2)平均每24小时排尿次数6周相对0周的变化的协方差分析结果ITTPPF值P值F值P值分组0.680.40910.200.6580基线48.00.000172.39.0001中心5.170.00055.400.0004试验差数均数及其95%可信区间-3.78(-4.28,-3.27)-3.85(-4.33,-3.36)对照差数均数及其95%可信区间-3.48(-3.98,-2.97)-3.69(-4.18,-3.
32、21)两组间差数均数及其95%可信区间-0.30(-1.01,0.41)-0.15(-0.84,0.53)注：均数及其95%可信区间采用最小二乘估计（已按模型调整）63 RR,OR,95%CI 并说明谁与谁比较！并说明谁与谁比较！多因素分析中要说明有无交互作用！多因素分析中要说明有无交互作用！6.10 影响疗效的多因素分析影响疗效的多因素分析-logistic回归回归64(logistic回归回归)以年龄、病程、病情严重程度和诊断类型作为协变量，以2周内性交次数作为分母，成功次数作为分子，用logistic回归分析方法比较试验组与安慰剂组的成功率。结果，OR=2.94(95%CI:1.813.
33、73)，z=3.4003，P=0.0007。可以认为试验组的成功率是安慰剂组的2.94倍。656.11 反应疗效快慢的多因素分析反应疗效快慢的多因素分析-生存分析生存分析 生存率或生存曲线生存率或生存曲线 RR及及 95%CI 并说明谁与谁比较！并说明谁与谁比较！多因素分析中要说明有无交互作用！多因素分析中要说明有无交互作用！失访率及失访人群分析失访率及失访人群分析66(Cox模型模型)经用SAS(V6.12)统计软件拟合Cox比例风险模型为：(t)=0(t)e 1.3718Group 可认为安慰剂组的病人比试验组的病人的死亡风险大3.94倍(95%CI:1.2112.78),2=5.2273
34、,P=0.0222。67(续例续例 15)68Kaplan-Meiersurvivalestimates,bygroupanalysistime0612182430364248546066720.000.250.500.751.00group1group2(反映两药止泻效果的反映两药止泻效果的kaplan-Meier图图)某进口药与国产药对急性腹泻的止泻效果比较69(反映两药物起效时间的分布反映两药物起效时间的分布)70 X，Y：随机变量；总体中关于某特性的可观测值。x，y：特殊值或观测值。F(x),G(x),：分布函数(在x处的值)。f(x),g(x),：连续随机变量的概率密度函数(在x处的
35、值)。k：组数。N：总体大小；批量；批大小。n：样本大小。R：样本的极差。统计学常用符号统计学常用符号-171 X：总体的算术平均 x ：样本的算术平均。E(X)，m：随机变量(X)的期望值(均值)，在某些情况，用m和作为指定的期望值。2：随机变量或总体的方差。：随机变量或总体的标准差。s2：样本的方差。s ：样本标准差。注：符号s2通常用来记距算术平均数的偏差平方和再被(n-1)所除得的商(以符号s记这个量的平方根)，它用作抽样总体的方差的估计量。统计学常用符号统计学常用符号-272统计学常用符号统计学常用符号-3 ：相关系数(两个随机变量之间的或总体的)。r：相关系数(样本的)。P(E)：事件E的概率。xp：随机变量X的p分位数。U，Z：标准正态变量。u，z：标准正态变量的特殊值。v：自由度。2：2 分布。既表示随机变量，也表示该变量特殊值或观测值。73 t：t分布。既表示随机变量，也表示该变量的特殊值或观测值。t()：自由度为的t变量 F：F分布。既表示随机变量，也表示该变量的特殊值或观测值。：检验水平，类风险。：类风险。统计学常用符号统计学常用符号-474研究报告的撰写人 有丰富的经验 有强烈的事业心和责任感 熟悉本研究的全过程 能够充分理解统计学结论75
