1、新药的平安性及有效性新药的平安性及有效性v药理学研究药理学研究主要药效学主要药效学一般药理学一般药理学药代动力学药代动力学v毒理学研究毒理学研究2021/11/142毒理学研究毒理学研究急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性局部特殊毒性局部特殊毒性免疫毒性免疫毒性遗传毒性遗传毒性生殖毒性生殖毒性致癌性致癌性依赖性依赖性复方制剂复方制剂2021/11/1432021/11/144具体问题具体分析具体问题具体分析品种特点品种特点最大限度暴露毒性如果临床上存在某些方面的平安最大限度暴露毒性如果临床上存在某些方面的平安性担忧时那么应进展该方面的非临床平安性研究性担忧时那么应进展该方面的非临床平安性研究执行执
2、行GLP毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡重在重在“评价评价药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性说明书：说明书：“严进、严进、“宽进宽进一般原那么一般原那么2021/11/145何谓具体问题具体分析？何谓具体问题具体分析？研究内容重点研究内容重点研究阶段性研究阶段性试验设计试验设计结果评价结果评价 CASE要素 CASE评价产品的设计思路分子构造作用机制、活性特点平安性担忧相关动物免疫原性临床适应症、用药人群临床用药周期已有相关平安性信息技术、经济可行性等等2021/11/146药理学研究药理学研究2021/11/147主要药效
3、学研究主要药效学研究体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须是整体的正常动物或模型动物是整体的正常动物或模型动物空白对照及阳性药物对照空白对照及阳性药物对照作用机制研究作用机制研究2021/11/148一般药理学一般药理学General Pharmacology研研究究 对主要药效学对主要药效学Primary Pharmacodynamic作用以外的广泛的药理学研究作用以外的广泛的药理学研究 次要药效学次要药效学Secondary Pharmacodynamic 平安药理学平安药理学Safety Pharmacology 中枢神经系统中枢神经系统 心血管
4、系统心血管系统 呼吸系统呼吸系统2021/11/149 追加的追加的 补充的补充的 可免做的可免做的一般药理研究的特殊情况一般药理研究的特殊情况2021/11/1410药物在体内的处置，药物在体内的处置，ADME的过程及特点的过程及特点吸收吸收Absorption分布分布Distribution代谢代谢Metabolism排泄排泄Excretion 药代动力学研究药代动力学研究2021/11/1411血药浓度时间曲线血药浓度时间曲线药代动力学参数的估算见后药代动力学参数的估算见后药物的吸收药物的吸收药物的分布药物的分布药物的排泄药物的排泄尿粪排泄尿粪排泄胆汁排泄胆汁排泄物料平衡物料平衡Mass
5、 Balance药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合代谢转化试验代谢转化试验对药物代谢酶活性的影响对药物代谢酶活性的影响具体研究工具体研究工程程2021/11/1412血药浓度时间曲线下面积血药浓度时间曲线下面积AUC 半衰期半衰期t1/2吸收速率常数吸收速率常数Ka消除速率常数消除速率常数Ke峰浓度峰浓度Cmax达峰时间达峰时间Tmax表观分布容积表观分布容积Vd去除率去除率CL生物利用度生物利用度F主要药代动力学参数主要药代动力学参数2021/11/1413药代动力学研究药代动力学研究动物动物剂量剂量屡次给药屡次给药药代动力学研究药代动力学研究组织分布研究组织分布研究生物样本的药物测定
6、方法生物样本的药物测定方法色谱法色谱法放射性核素标记法放射性核素标记法免疫学方法免疫学方法微生物学方法微生物学方法2021/11/1414药代动力学研究药代动力学研究方法学确证方法学确证选择性选择性灵敏度灵敏度准确度准确度精细度精细度重现性重现性稳定性稳定性标准曲线标准曲线质控样品质控样品2021/11/1415毒理学研究毒理学研究2021/11/1416一次或一次或24小时内屡次给予小时内屡次给予动物动物给药途径给药途径阴性对照组阴性对照组判断平安范围判断平安范围急性毒性急性毒性研究研究2021/11/1417急性毒性急性毒性研究研究F最大无反响剂量最大无反响剂量F未见反响剂量未见反响剂量N
7、OEL：No Observed Effect LevelF未见不良反响剂量未见不良反响剂量NOAEL：No Observed Adverse Effect LevelF最小毒性反响剂量最小毒性反响剂量F最大耐受量最大耐受量MTD：Maximal Tolerance DoseF最小致死剂量最小致死剂量MLD：Minimal Lethal DoseF半数致死量半数致死量LD50：Median Lethal Dose2021/11/1418急性毒性研究试验方法急性毒性研究试验方法最大耐受量法最大耐受量法最大给药量法最大给药量法半数致死量法半数致死量法固定剂量法固定剂量法上下法阶梯法，序贯法上下法阶梯
8、法，序贯法近似致死剂量法近似致死剂量法累积剂量设计法金字塔法累积剂量设计法金字塔法2021/11/1419相关动物相关动物给药途径给药途径剂量剂量毒代动力学毒代动力学药代研究在毒理学研究的延伸药代研究在毒理学研究的延伸阶段性阶段性以不同给药期限的长期毒性研究来以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入分别支持药物进入 期、期、期或期或期临床试验期临床试验生产生产 长期毒性长期毒性研究研究2021/11/1420支持临床疗程超过支持临床疗程超过2 周的药物周的药物II 期和期和III 期临床试验所需期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限动物长期毒性研究的最短给药期限2021/11/14
9、21检测指标检测指标 常规指标一般病症、体重、摄食量常规指标一般病症、体重、摄食量血液学指标血液学指标 ：1010项项血液生化学指标血液生化学指标 ：1212项非啮齿类项非啮齿类1616项项尿液分析指标：尿液分析指标：9 9项非啮齿类项非啮齿类体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查非啮体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查非啮 齿类齿类组织病理学检查组织病理学检查脏器系数：脏器系数：1212项项组织病理学检查：组织病理学检查：3030项非啮齿类项非啮齿类3333项项恢复期恢复期2021/11/1422局部用药特殊毒性研究局部用药特殊毒性研究刺激性刺激性给药部位的可逆性炎症改变给药部位的可逆性炎症改变过
10、敏性变态反响或超敏反响过敏性变态反响或超敏反响特异性免疫反响，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的特异性免疫反响，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的型，快发或速发过敏型，型，快发或速发过敏型，IgE介导介导型，细胞毒型或溶细胞型，型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导介导型，免疫复合物型或血管炎型，型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导介导型，迟发型或结核菌素型，型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导淋巴细胞介导光敏性光敏性光毒性光刺激性光毒性光刺激性光过敏性光变态反响光过敏性光变态反响 型变态反响型变态反响溶血性溶血性溶血及红细胞凝聚溶血及红细胞凝聚免疫性溶血免疫性溶血
11、型和型和 型过敏反响型过敏反响非免疫性溶血非免疫性溶血2021/11/1423刺激性刺激性制剂阴性对照皮肤刺激性注射给药部位刺激性眼刺激性其他途径给药部位刺激性2021/11/1424过敏性过敏性注射给药注射给药全身主动过敏试验全身主动过敏试验ASA皮肤被动过敏试验皮肤被动过敏试验PCA经皮给药经皮给药豚鼠最大化试验豚鼠最大化试验GPMTBuehler试验试验BT吸入给药吸入给药豚鼠吸入诱导豚鼠吸入诱导刺激试验刺激试验皮肤光毒性试验皮肤光毒性试验皮肤光过敏性试验皮肤光过敏性试验阳性和阴性对照阳性和阴性对照2021/11/1425溶血性溶血性体外试管法肉眼观察体外试管法肉眼观察分光光度法分光光度
12、法阴性对照阴性对照阳性对照视情况阳性对照视情况2021/11/1426免疫毒性研究免疫毒性研究评价潜在的免疫原性评价潜在的免疫原性 检测血清抗体滴度检测血清抗体滴度免疫复合物形成免疫复合物形成间接引起生物活性分子释放间接引起生物活性分子释放 病理毒性结合在长毒中观察病理毒性结合在长毒中观察淋巴器官称重淋巴器官称重血液学，血细胞分类计数血液学，血细胞分类计数免疫器官组织病理学检查免疫器官组织病理学检查2021/11/1427免疫毒性研究免疫毒性研究对免疫功能的影响对免疫功能的影响对脾抗体形成细胞对脾抗体形成细胞PFCPFC的影响体液免疫功能的影响体液免疫功能HMIHMI溶血空斑试验溶血空斑试验
13、对小鼠迟发性变态反响的影响对小鼠迟发性变态反响的影响DTHDTH，细胞免疫功，细胞免疫功能能CMICMI放免放免/DNFB/DNFB二硝基氟苯二硝基氟苯 淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原PHAPHA，ConAConA，LPSLPS，PWMPWM刺激成淋巴细胞化作用刺激成淋巴细胞化作用 NKNK细胞活性测定：乳酸脱氢酶细胞活性测定：乳酸脱氢酶LDHLDH释放法释放法 过敏反响过敏反响-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段2021/11/1428v鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 AmesAmes试验试
14、验v阴性及阳性对照阴性及阳性对照vS9S9代谢激活代谢激活 v中国仓鼠肺成纤维细胞中国仓鼠肺成纤维细胞CHLCHL染色体畸变试验染色体畸变试验v空白、溶剂、阳性对照空白、溶剂、阳性对照vS9S9代谢激活代谢激活v啮齿动物小鼠微核试验啮齿动物小鼠微核试验v阴性及阳性对照阴性及阳性对照遗传毒性致突变研究遗传毒性致突变研究2021/11/1429v段段 一般生殖毒性一般生殖毒性试验试验雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等雄性生育能力雄性生育能力v段段 致畸敏感期毒性致畸敏感期毒性试验试验胚胎毒性和潜在的致畸性胚胎毒性和潜在的致畸性v段段 围产期
15、毒性围产期毒性试验试验子代动物子代动物生殖毒性研究生殖毒性研究2021/11/1430致癌性研究致癌性研究 创新药创新药 v 短期致癌试验短期致癌试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验小鼠肿瘤诱发试验小鼠肿瘤诱发试验v 长期致癌试验长期致癌试验2021/11/1431具有精神神经作用的药物需要提供具有精神神经作用的药物需要提供 身体依赖性试身体依赖性试Q镇痛药、镇静催眠药镇痛药、镇静催眠药 催促试验催促试验 诱导试验诱导试验自然戒断试验或替代试验自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验精神依赖性试验自身给药自身给药药物依赖性研究药物依赖性研究2021/11/14321.1.
16、科学的，科学的，“case-by-case“case-by-case 的的设计思路设计思路2.2.通过药理作用来选择相关动物通过药理作用来选择相关动物3.3.可采用一种动物可采用一种动物4.4.免疫原性非常重要免疫原性非常重要5.5.遗传毒性通常不要求遗传毒性通常不要求6.6.代谢研究通常不要求代谢研究通常不要求7.7.两年的致癌性试验通常不要求两年的致癌性试验通常不要求8.8.没有仿制品？没有仿制品？1.1.大多数品种的研究内容相似大多数品种的研究内容相似2.2.通过代谢来选择相关动物通过代谢来选择相关动物3.3.要求采用啮齿和非啮齿类动要求采用啮齿和非啮齿类动物进展试验物进展试验 4.4.通常没有免疫原性通常没有免疫原性5.5.要求进展遗传毒性研究要求进展遗传毒性研究 6.6.要求进展代谢研究要求进展代谢研究 7.7.要求进展两年的致癌性试验要求进展两年的致癌性试验8.8.有仿制品有仿制品生物制品生物制品小分子化合物小分子化合物非临床平安性评价的主要不同非临床平安性评价的主要不同2021/11/1433 2021/11/1434
