1、新证据下晚期结直新证据下晚期结直肠癌整体质量策略肠癌整体质量策略探讨探讨整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s 1990 2000s 2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,et al.Lancet 1998;2.Van Cutsem,et al.BJC 2004;3.Rothenberg,et al.JCO 20034.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Cunningham,et al.NEJM 2004;6.Van Cutse
2、m,et al.NEJM 20097.Van Cutsem,et al.JCO 2007;8.Van Cutsem,et al,JCO 2012;9.Grothey,Van Cutsem,et al.Lancet 2012整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物5-FU/LV/卡培他滨奥沙利铂/伊立替康贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普充分运用合理布局整体治疗策略二线治疗三线及以后治疗一线治疗 瑞戈非尼 mCRC患者整体布局之一线治疗选择ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素毒性灵活性生活质量/患者偏好社会经济因素一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征年龄体力状态器官功能合并症临床表现/肿
3、瘤负荷/肿瘤部位RAS突变状态BRAF突变状态患者特征不同患者给予不同治疗强度三药治疗 靶向 诱导+维持双药治疗 靶向 持续治疗 诱导+维持单药治疗 靶向治疗强度患者特征一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择 准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRASRAS检测EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412 1359 61117146EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412 1359 61117146KRASNRAS 不同分子分型指导不同靶向药物选择RAS WT47%RAS MT46%BRAF MT7%贝伐珠单抗/西妥昔单抗31.2m32
4、m（80405 OS相当）贝伐珠单抗高强度治疗Sorich,et al.Ann Oncol 2014一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征CRC中的突变状态有预后作用:野生型 RAS MT BRAF MTSinicrope.2015.以5-Fu为基础的辅助化疗的III期结直肠癌(n=737)0102030405060708090100012347311265236215197270233187163148140 28 22 18 15 13 13 33 27 26 23 19 19 59 5146 44 40 39243648605-yr DFS 率(95%CI)P-值无BRAFV600E&KRAS
5、,pMMR突变65.3%(65.3-70.6)REFKRAS,pMMR突变57.7%(60.3-73-9).0265BRAFV600E,pMMR突变49.2%(33.6-72.1).1770偶发 dMMR71.0%(56.4-89.1).2940家族性 dMMR70.9(60.1-83.6).1857月，自诊断起无事件生存,%P-值=.0142无论进行何种靶向治疗，BRAF突变的mCRC患者的预后都较差一线研究靶向药物全 WTBRAF MTOS 月(n)OS 月(n)COIN1西妥昔单抗20.1(n=581)8.8(n=102)OPUS/CRYSTAL2西妥昔单抗23.0#(n=730)12.
6、0#(n=70)PRIME3帕妥木单抗24.6#(n=446)9.9#(n=53)200501814(二线)帕妥木单抗17.1#(n=376)5.2#(n=45)AGITG MAX5贝伐珠单抗20.8(n=280*)8.6(n=33)TRIBE6,7贝伐珠单抗37.6#(n=93)14.9#(n=28)FIRE-38,9西妥昔单抗33.1(n=199)12.3(n=23)贝伐珠单抗25.0(n=201)13.7(n=25)*仅BRAF WT;RAS 和 BRAF WT.#所有治疗组的中位OS.1.Maughan.2011;2.Bokemeyer.2012;3.Douillard.2013;4.
7、Peeters.2014;5.Price.2011;6.Cremolini.2014;7.Loupakis.2015;8.Stintzing.2014;9.Stintzing.2015.FOLFOXIRI+Bevacizumab的强化方案可以部分改善BRAF MT mCRC的不良预后1.Cremolini.2014;2.Loupakis.2015.一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗 vs FOLFIRI+贝伐珠单抗的III期临床研究 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的获益与BRAF 或 RAS突变状态无关 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能为BRAF MT mCRC患者带来最长OS的机会FOLF
8、IRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗HR=0.77 n=508HR=0.78 n=236HR=0.57n=28HR=0.80 n=508HR=0.88 n=236HR=0.54n=28FOLFOXIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗ESMO 和 NCCN对于BRAF MT患者的推荐1.Van Cutsem.2014;2.NCCN Guidelines.2015.ESMO 认为1“BRAF突变患者不能从单独的抗-EGFR抗体或者其联合细胞毒药物方案获益的证据正在不断累积”“患者可能从更强化的治疗方案中获益,例如FOLFOXIRI/bev能使这部分预后较差的人群获益增大”NCCN认为2“V600E BRAF 突变
9、的患者的预后更差.目前没有足够的数据来指导在BRAF V600E突变患者的一线治疗中在化疗方案的基础上联合抗-EGFR药物的治疗。有限的可用数据表明当一线治疗进展后抗-EGFR单克隆抗体在V600E突变的患者中仍没有抗肿瘤活性。”更低（上升）女性发病率更高（下降）男性高TNM 分期肿瘤更大更多粘液型表现低TNM 分期肿瘤更小MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病更多活性免疫细胞促进免疫原性免疫学免疫活性降低，促进耐受性CIMP/MSI/BRAF阳性肿瘤占多数分子通路染色体不稳定性肿瘤占多数更差生存率更佳右半结肠左半结肠肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回
10、顾性，62个观察研究和7个追加支持文章BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型;MSI,微卫星不稳定性;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;1.Lee GH,et al.Eur J Surg Oncol 2015;41:300308右半40%左半60%一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗优于西妥昔单抗，OS获益显著1,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600).2,Venook AP,et al.2016 ASCO A
11、bstract 35043,Houts A,et al.Poster.ASCO GI.2016(abstr 550)FIRE-3(RAS WT)1CALGB 80405(KRAS WT)2RWD(KRAS WT)3(K)RAS WT左半结肠癌：两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势无p值P=0.01(K)RAS WT 左半单纯化疗中位OS20个月左右 31,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600).2,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 35043，Wang et al.Chinese
12、Journal of Cancer(2015)34:24药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征FIRE3 1CALGB 80405 280405研究显示在左半结肠中：KRAS WT左半结肠mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗OS获益近5个月，而PFS获益有限（12.4mo vs 11.2mo）右侧（R）定义为盲肠至结肠肝曲左侧（L）定义为结肠脾曲至直肠横位（T）定义为结肠肝曲至脾曲P=0.01HR=0.8236mo n=35631.4mo n=376是否与后续治疗、治疗顺序有关？Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 35042017版版NCCN重大更新：重
13、大更新：左右半结肠癌之争，终入指南左右半结肠癌之争，终入指南治疗特征方案毒性灵活性生活质量患者偏好社会经济因素治疗特征Published online 2016 Jan 14.转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识治疗特征维持治疗得到各大指南一致推荐2015 ESMO Guideline一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFSPFS：9.7个月PFS：10.4个月PFS：11.0个月PFS：12.2个月PFS：13.0个月一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征OS亚组分析 维持治疗组 观察组亚组 事件/N 事件/N HR(95%CI)对诱导治疗的反应CR/PR 141/1
14、82 156/184 0.77(0.57 1.04)SD 88/96 83/95 1.03(0.69 1.53)分组异时性转移 48/59 72/88 1.06(0.65 1.73)同时性转移/原发灶未切 108/123 93/107 1.03(0.72 1.49)同时性转移/原发灶切除 73/96 74/84 0.50(0.33 0.77)总体结果 229/278239/2790.85(0.71 1.02)亚组分析在99%CI,总体在95%CI 00.51.01.52.0Hazard ratio维持治疗组更优观察组更优贝伐珠单抗维持治疗的优势人群CAIRO3CAPOX-B维持治疗后PFS(%
15、)02040608010001224364860ALL WTPFS2 ANY MT观察维持观察维持8.8(7.6-12.3)14.0(10.1-18.1)8.9(7.1-11.4)12.0(10.1-13.7)校正HR(95%,Cl)维持 vs.观察ALL WTANY MT0.53(0.36-0.79)P0.62(0.47-0.81)0.54时间(月)中位至事件发生时间(月，95%,Cl)OS(%)02040608010001224364860ALL WTANY MT观察维持观察维持18.7(16.2-26.1)27.8(23.5-33.0)16.3(16.1-21.9)20.9(18.2-2
16、4.0)校正HR(95%,Cl)维持 vs.观察ALL WTANY MT0.63(0.41-0.96)P0.84(0.63-1.13)0.27时间(月)中位至事件发生时间(月，95%,Cl)OSRAS/BRAF状态 CR/PR、同时性转移/原发灶切除患者的获益可能最大 RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他滨-贝伐珠单抗维持治疗较观察显著改善PFS2/OS贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更好的耐受性贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关毒性比较100806040200基线6周3月6月9月EORTC GLOBAL QOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P0.0001贝伐珠单抗组西妥昔单抗组贝伐珠单抗组
17、西妥昔单抗组评分(0-100分，分数越高代表QOL越好)基线6周3月6月9月Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征PAP优化大幅降低经济负担,使更多患者获益 安维汀PAP方案（ITT）：*爱必妥一线PFS为11个月*安维汀维持治疗PFS月1213个月（CAIRO3、AIO0207）TML跨线PFS为5.7个月*安维汀月治疗费用3万，爱必妥7万（首剂高剂量）自付4个月，12万至第2次疾病进展PD1PD2（月）4爱必妥新PAP方案（RAS WT）：自付4个月，29万至第1次疾病进展月（月）1+3循环92213135.71+3循
18、环一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征mCRC患者的一线治疗决策需充分考虑三大特征化疗+贝伐珠单抗化疗+靶向药物再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况RAS WTRAS MTBRAF MT疾病控制治疗特征肿瘤特征右半左半化疗+贝伐珠单抗化疗+贝伐珠单抗化疗+西妥昔单抗FitUnfitUnfit(但可能获益）患者的临床分类疾病进展高强度治疗继续治疗暂停治疗维持治疗患者特征一线治疗综合三大特征，贝伐珠单抗一线治疗能为更多mCRC患者带来治疗获益 贝伐珠单抗耐受性更佳 PAP项目大幅降低患者经济负担 RAS野生型人群中，贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效相当 EGFR的使用需检测更多基因状态 肿瘤部位是新的考量因
19、素 贝伐珠单抗用于老年患者同样获益且安全性良好患者特征治疗特征肿瘤特征 mCRC患者的二线治疗选择抗血管生成治疗跨线/二线应用显示出一致的OS获益治疗终点ML181472(TML)VELOUR1RAISE3 药物FP为基础的化疗+贝伐珠单抗(n=409)FP为基础的化疗(n=411)FOLFIRI+阿栢西普(n=612)FOLFIRI+安慰剂(n=614)FOLFIRI+Ramucirumab(n=525)FOLFIRI+安慰剂(n=525)中位生存 (月)11.2(HR=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差异1.4mo1.44mo1.
20、6mo中位PFS (月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%1.Van Cutsem,et al.JCO 2012.2.Bennouna,et al.Lancet Oncol 20133.2015 ASCO GI Abstract 512SPIRITT研究：二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：PFS次要终点：缓解率,缓解持续时间,至进展时间,至缓解时间,疾病控制率,总生存既往接受过贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案治疗的KRAS野生mCRC患者(n=182)帕尼单抗 6 mg/k
21、g q2w+FOLFIRI(n=91)贝伐珠单抗 5或10 mg/kg q2w+FOLFIRI(n=91)PDPD R1.00.80.60.40.20.0时间(月)帕尼单抗+FOLFIRI 贝伐珠单抗+FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.4时间(月)1.00.80.60.40.20.0HR=1.01（0.68-1.50）HR=1.06（0.75-1.49）0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 320 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Prodige 18：二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单
22、抗跨线主要终点：4个月PFS次要终点：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活质量(EORTC QLQ-C30标准)既往一线含FU化疗(联合伊立替康或奥沙利铂)联合贝伐珠单抗的RAS野生型mCRC患者(n=133）FOLFIRI/MFOLFOX6+Cet(n=65)FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev(n=65)PDPD R贝伐珠单抗西妥昔单抗P4个月PFS(%)81.567.70.09mPFS(月)7.35.70.0714mOS(月)19.311.40.07091:1组织学或细胞学确认为结肠腺癌*CT:FOLFIRI or mFOLFOX6,cross over mCRC患者的三线治疗选择
23、BOND研究：西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗含伊立替康方案治疗失败的mCRC患者（n=329）西妥昔单抗+伊立替康（n=218）西妥昔单抗（n=111）主要研究终点:ORRCunningham D,et al.N Engl J Med 2004;351:337345西妥昔单抗+伊立替康(n=218)西妥昔单抗(n=111)p-value总缓解率(CR+PR)23%11%0.007疾病控制率56%32%0.001TTP(月)4.11.50.0001OS(月)8.66.90.4879.4%的患者接受过2次以上治疗Grothey etal，Lancet 2013;381:303122:1既往
24、经治疗的mCRC(n=760)*瑞戈非尼+BSC(n=505)安慰剂+BSC(n=255)RPDPD*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型)1.00.80.60.400.202468101214PFS 估计值024681012时间(月)HR=0.49(95%CI:0.420.58)p0.000001PFSOS 估计值1.00.80.60.400.2时间(月)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR=0.79(95%CI:0.660.94)p=0.0038OS5.06.41.71.9CORRECT研究：瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC初始不可切除mCRC整体治疗策略选择1L2L3L/4L RAS MTRAS WT原发灶右半结肠原发灶左半结肠其他治疗CT+贝伐珠单抗CT+贝伐珠单抗其他治疗CT+贝伐珠单抗CT+贝伐珠单抗其他治疗CT+贝伐珠单抗CT+西妥昔单抗CT+贝伐珠单抗总 结l 个体化治疗时代，一线治疗决策应充分考虑患者特征、肿瘤特征、以及治疗特征，来制定治疗方案l 贝伐珠单抗不受基因状态及肿瘤部位的影响，且一线维持并跨线的整体治疗策略能最大化mCRC患者的生存获益。l 通过现象看本质，肠癌分子分型下的精准治疗是必然趋势。谢 谢
