1、 陆丽陆丽 教授教授第六章第六章 脂代谢紊乱脂代谢紊乱病理生理学脂代谢紊乱第一节第一节 概述概述第二节第二节 高脂蛋白血症高脂蛋白血症第三节第三节 低脂蛋白血症低脂蛋白血症病理生理学脂代谢紊乱脂代谢的核心是血脂代谢脂代谢的核心是血脂代谢血脂血脂肠道吸收脂类肝肠合成脂类脂库动员释放构成生物膜氧化供能转化为其他物质协助维生素吸收 保持体温防机械压力病理生理学脂代谢紊乱概概 述述脂代谢紊乱是指各种遗传性或获得性因素引起血液及其它组织器官中脂类及其代谢产物异常的病理过程。脂蛋白是脂质成分在血液中存在、转运及代谢的形式。血浆脂蛋白代谢紊乱是脂代谢紊乱的主要形式，可引起一些严重危害人体健康的疾病。病理生理
2、学脂代谢紊乱一、脂蛋白的组成、分类和功能一、脂蛋白的组成、分类和功能病理生理学脂代谢紊乱组组 成成 载脂蛋白（apolipoprotein）甘油三酯（triglycerides）磷脂（phospholipide）胆固醇（cholesterol）胆固醇酯（cholesterol ester）各类脂蛋白含有的蛋白质、胆固醇、甘油三酯、磷脂等成分比例和含量不同，使得其密度、颗粒大小、分子量、带电荷强度各不相同病理生理学脂代谢紊乱分类和原理分类和原理 分类：密度梯度超速离心法分类：密度梯度超速离心法 原理：各脂蛋白密度不同（脂类和蛋白质含量各原理：各脂蛋白密度不同（脂类和蛋白质含量各异）异）超速离心超
3、速离心密度不同而漂浮或沉降病理生理学脂代谢紊乱类类 型型 乳糜微粒（乳糜微粒（chylomicron,CM）将甘油三酯（脂肪）从肠脏带往肝脏、骨骼肌和脂肪组织。极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein,VLDL）将（新合成的）甘油三酯从肝脏带往脂肪组织。低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein,IDL）将胆固醇从肝脏带到身体细胞中。低密度脂蛋白有时也叫做“坏胆固醇”脂蛋白。高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（high
4、 density lipoprotein,HDL）从身体组织中收集胆固醇并将它们带回肝脏。高密度脂蛋白有时也叫做“好胆固醇”脂蛋白密度 颗粒病理生理学脂代谢紊乱二、脂蛋白的正常代谢二、脂蛋白的正常代谢病理生理学脂代谢紊乱（一）脂蛋白代谢相关蛋白（一）脂蛋白代谢相关蛋白 脂蛋白颗粒中的蛋白质起到运载脂质的作用而被命名为载脂蛋白（apolipoprotein，apo）主要作用：运载脂质 作为配体与脂蛋白受体结合 是多种脂蛋白代谢酶的调节因子病理生理学脂代谢紊乱（一）脂蛋白代谢相关蛋白（一）脂蛋白代谢相关蛋白 种类：20多种 apoA：apoA、apoA、apoA、apoA apoB：apoB48、
5、apoB100 apoC：apoC、apoC、apoC、apoC apoD apoE Apo（a）在肝脏和小肠粘膜细胞中合成病理生理学脂代谢紊乱其他相关蛋白其他相关蛋白 胆固醇酯转运蛋白（cholesterol ester transfer protein,CETP）磷脂转运蛋白（phospholipid transfer protein,PLTP）微粒体甘油三酯转运蛋白（microsomal triglyceride transfer protein,MTP）作用：将甘油三酯和胆固醇酯在脂蛋白间转移病理生理学脂代谢紊乱（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关受体：LD
6、L受体（LDL receptor，LDLR）LDL受体相关蛋白（LDL receptor related protein，LRP）apoE受体 VLDL受体和清道夫受体（scavenger receptor，SR）病理生理学脂代谢紊乱（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关的酶：卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyltransferas，LCAT）脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）肝脂酶（hepatic lipase，HL）羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl co
7、enzyme A reductase，HMG-CoAR）酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（acyl-coenzyme A：cholesterol acyltransferase，ACAT）病理生理学脂代谢紊乱（三）脂蛋白代谢相关的途径（三）脂蛋白代谢相关的途径 外源性代谢途径 内源性代谢途径 胆固醇逆转运 病理生理学脂代谢紊乱外源性代谢途径外源性代谢途径脂蛋白脂肪酶（脂蛋白脂肪酶（LPL）位于血管内皮细胞膜上）位于血管内皮细胞膜上病理生理学脂代谢紊乱内源性代谢途径内源性代谢途径甘油三酯和胆固醇被载脂蛋白甘油三酯和胆固醇被载脂蛋白B-100组装起来组装起来形成极低密度脂蛋白颗粒。形成极低密度脂蛋白颗
8、粒。病理生理学脂代谢紊乱胆固醇逆转运病理生理学脂代谢紊乱正常脂蛋白代谢过程示意图正常脂蛋白代谢过程示意图病理生理学脂代谢紊乱三、脂代谢紊乱的分型三、脂代谢紊乱的分型病理生理学脂代谢紊乱（一）高脂蛋白血症（一）高脂蛋白血症由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和运输，因此，高脂血症也表现为高脂蛋白血症；我国一般以成人空腹12至14h 血总胆固醇（Total Cholesterol，TC）6.22mmol/L（240 mg/dl），TG 2.26mmol/L（200mg/dl）为高脂血症的标准。病理生理学脂代谢紊乱（一）高脂蛋白血症（一）高脂蛋白血症1.病因分型 原发性：先天性基因缺陷所致，如LDLR基
9、因缺陷 继发性：全身系统性疾病所致，如：糖尿病、甲状腺功能减退、肾病综合征等及长期使用某些药物（利尿药、降压药、性激素等）病理生理学脂代谢紊乱（一）高脂蛋白血症（一）高脂蛋白血症1.病因分型 2.表型分型 按各种血浆脂蛋白升高的程度不同而进行分型，目前多采用1970年世界卫生组织修订的分类系统，将高脂蛋白血症分为、a、b、共六型。病理生理学脂代谢紊乱表型分型中各型高脂蛋白血症特点表型分型中各型高脂蛋白血症特点 表型表型脂质变化脂质变化脂蛋白变化脂蛋白变化易患疾病易患疾病相当于简易分型相当于简易分型TC或正常，或正常，TGCM胰腺炎胰腺炎高甘油三酯血症高甘油三酯血症aTCLDL冠心病冠心病高胆固
10、醇血症高胆固醇血症bTC，TGVLDL，LDL冠心病冠心病混合型高脂血症混合型高脂血症TC，TG-VLDL冠心病冠心病混合型高脂血症混合型高脂血症TGVLDL冠心病冠心病高甘油三酯血症高甘油三酯血症TC，TGCM，VLDL胰腺炎胰腺炎混合型高脂血症混合型高脂血症病理生理学脂代谢紊乱（一）高脂蛋白血症（一）高脂蛋白血症3.简易分型 （1）高胆固醇血症：血清TC升高，相当于WHO分型的a型；（2）高甘油三酯血症：血清TG升高，相当于WHO分型的、型；（3）混合型高脂血症：血清TC、TG均升高，相当于WHO分型的b、。病理生理学脂代谢紊乱（二）低脂蛋白血症（二）低脂蛋白血症目前对低脂蛋白血症没有统一
11、的判断标准，一般认为血浆TC低于3.1mmol/L（120 mg/dl）为有临床意义的判断标准。分类原发性：主要由基因突变所致，包括低-脂蛋白血症和低-脂蛋白血症。继发性低脂蛋白血症：继发于其他疾病。病理生理学脂代谢紊乱第一节第一节 概述概述第二节第二节 高脂蛋白血症高脂蛋白血症第三节第三节 低脂蛋白血症低脂蛋白血症病理生理学脂代谢紊乱一、病因及影响因素一、病因及影响因素病理生理学脂代谢紊乱1.遗传性因素 LDLR基因异常 是家族性高TC的主要原因 LPL基因异常 脂蛋白脂酶，血液中的主要脂解酶，也是清除TG的限速酶病因及影响因素病因及影响因素病理生理学脂代谢紊乱1.遗传性因素 apoB100
12、基因异常 是LDL颗粒上的主要载脂蛋白，也是LDLR的主要配体，功能：介导LDL的降解和清除 apoE基因异常 在CM 和IDL的清除中起关键作用病因及影响因素病因及影响因素病理生理学脂代谢紊乱引起严重高胆固醇血症的单基因突变引起严重高胆固醇血症的单基因突变 常染色体显性遗传常染色体显性遗传家族性高胆固醇血症 LDLR LDL清除减少伴（Familial Hypercholesterolemia，FH）LDL产生增加家族性载脂蛋白B100缺陷症 apoB LDL清除减少（Familial defective apoB-100，FDB）家族性高胆固醇血症3 PCSK9 LDL清除减少（Famil
13、ial Hypercholesterolemia 3，FH3）常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性高胆固醇血症 ARH LDL清除减少（Autosomal recessive hypercholesterolemia，ARH）谷固醇血症 ABCG5或ABCG8 LDL排泄减少伴（Sitosterolemia）LDL清除减少疾病 突变基因 简明发病机制高脂蛋白血症除小部分是由全身性疾病所致外，大部分是脂蛋白代谢相关基因突变与环境因素相互作用引起。病理生理学脂代谢紊乱2.不合理的饮食：胆固醇，饱和脂肪酸，糖3.疾病 糖尿病 肾疾病 甲状腺功能减退症病因及影响因素病因及影响因素病理生理学脂代
14、谢紊乱4.不健康的生活方式 酗酒 缺乏运动：运动可增加LPL的活性，升高HDL水平，降低肝脂酶的活性5.其他 年龄，应激，吸烟等病因及影响因素病因及影响因素病理生理学脂代谢紊乱二、发病机制二、发病机制病理生理学脂代谢紊乱（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增加加 1.饮食脂质含量高 u促使肝脏TC含量增加，LDL受体合成减少u外源性途径合成CM增加u内源性途径合成VLDL增加 2.饮食饱和脂肪酸含量高u降低细胞表面LDL受体活性u增加含apoB脂蛋白的产生 3.肠道脂质摄取增加 病理生理学脂代谢紊乱（二）内源性脂质合成增加（二）内源性脂质合成增加部位：肝脏，合
15、成增加的机制：（1）摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，肝脏胆固醇合成限速酶HMGCoA还原酶活性增加，胆固醇合成增加；（2）血液中胰岛素及甲状腺素增多时，能诱导肝HMGCoA还原酶表达增加，胆固醇合成增加；（3）血液中胰高血糖素及皮质醇减少时，其对HMGCoA还原酶的活性抑制作用减弱，胆固醇合成增加；（4）肥胖或胰岛素抵抗等因素导致脂肪动员时，大量游离脂肪酸释放进入血液循环，肝脏以其为底物合成VLDL增加。病理生理学脂代谢紊乱（三）脂质转运或分解代谢异常（三）脂质转运或分解代谢异常1.CM和VLDL转运与分解代谢异常 （1）LPL活性降低或不能表达正常：CM和VLDL降解减少，血浆甘油三酯水平升高；
16、（2）apoC表达减少或功能异常：LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得CM和VLDL水平上升；（3）apoE基因多态性：apoE2与受体的结合力差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代谢障碍。病理生理学脂代谢紊乱（三）脂质转运或分解代谢异常（三）脂质转运或分解代谢异常2.LDL转运与分解代谢异常（1）LDL受体基因突变；（2）载脂蛋白B基因突变；（3）LDL受体表达或活性降低；（4）VLDL向LDL转化增加。病理生理学脂代谢紊乱LDLR基因突变类型与脂代谢特点基因突变类型与脂代谢特点突变类型 特点型突变 细胞膜上无LDL受体存在型突变 LDLR合成后不能转运到高
17、尔基体修饰，细胞膜上LDLR明显减少型突变 LDLR不能与LDL结合型突变 LDLR与LDL结合后不能内移型突变 LDLR不能与LDL分离而循环使用病理生理学脂代谢紊乱（三）脂质转运或分解代谢异常（三）脂质转运或分解代谢异常3.HDL介导胆固醇逆转运异常 参与胆固醇逆向转运的主要蛋白有：ABCA1、LCAT、CETP和B族型清道夫受体（Scavenger Receptor Class B Type I，SR-BI）等。编码这些蛋白的基因突变常导致胆固醇逆转运障碍。病理生理学脂代谢紊乱三、对机体的影响三、对机体的影响病理生理学脂代谢紊乱（一）（一）病理生理学脂代谢紊乱 概念：概念：一种与一种与血
18、脂异常血脂异常及血管壁成分改变及血管壁成分改变有关的动脉疾病，主要累及有关的动脉疾病，主要累及弹性动脉弹性动脉和较多和较多弹性纤维的弹性纤维的肌性动脉肌性动脉，病变特征是血中脂质，病变特征是血中脂质在在动脉内膜动脉内膜沉积，引起内膜灶性纤维性增厚，沉积，引起内膜灶性纤维性增厚，病灶深部为由坏死组织和细胞外脂质池形成病灶深部为由坏死组织和细胞外脂质池形成的粥样物质（的粥样物质（粥样斑块粥样斑块=纤维帽纤维帽+脂质核脂质核）。）。（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化（atherosclerosis）动脉硬化动脉硬化：泛指动脉变硬，而形态特征上又有区别：泛指动脉变硬，而形态特征上又有区别的一组疾病的
19、一组疾病包括：动脉粥样硬化；动脉中层钙化；小动脉硬化包括：动脉粥样硬化；动脉中层钙化；小动脉硬化病理生理学脂代谢紊乱病理生理学脂代谢紊乱冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化 分型分型动脉粥样硬化病灶分型示意图动脉粥样硬化病灶分型示意图（改编自（改编自Stary et al.Circulation 1995.Stary et al.Circulation 1995.）病理生理学脂代谢紊乱不稳定斑块（不稳定斑块（unstable plaque）指脂质核较大、病变偏心、纤维指脂质核较大、病变偏心、纤维帽较薄、炎症细胞浸润较重、在受到帽较薄、炎症细胞浸润较重、在受到外力
20、作用时容易破裂的斑块，又称易外力作用时容易破裂的斑块，又称易损斑块，脆性斑块（损斑块，脆性斑块（vulnerable vulnerable plaqueplaque）。）。稳定斑块（稳定斑块（stable plaque）病理生理学脂代谢紊乱（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化分型分型病理生理学脂代谢紊乱（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化稳定斑块形态学特点：（1）细胞外脂质核体积相对小。（2）纤维帽厚而均匀。（3）局部有较多的胶原成分和较多的平滑肌细胞，而巨噬细胞较少。病理生理学脂代谢紊乱（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化易损斑块形态学特点：（1）具有偏心性的、相对体积大且质软的脂质核。（2
21、）纤维帽薄而不均匀，胶原含量和平滑肌细胞数量减少。（3）斑块内有大量炎性细胞聚集。（4）斑块内有大量的新生血管。病理生理学脂代谢紊乱AS病灶的形成与发展病灶的形成与发展四个阶段四个阶段病理生理学脂代谢紊乱2.动脉粥样硬化危险因素分类动脉粥样硬化危险因素分类可控危险因素 不可控危险因素不合理的饮食结构 遗传 高脂肪，高热量等 性别不健康的生活方式 年龄 吸烟、酗酒、缺乏运动、心理应激等 种族疾病 高脂血症、糖尿病、高血压、肥胖、高同型半胱氨酸血症、感染等 病理生理学脂代谢紊乱病理生理学脂代谢紊乱（1）病理生理学脂代谢紊乱A病理生理学脂代谢紊乱C.C.脂蛋白（脂蛋白（a a）和载脂蛋白）和载脂蛋白
22、B B100100增高增高 ApoBApoB100100：LDLLDL的主要组成部分的主要组成部分 介导介导LDLLDL的摄取的摄取 LPLP（a a）：）：与与LDLLDL结构类似结构类似 与与ApoBApoB100100相结合相结合B.B.三酰甘油增高三酰甘油增高 冠心病冠心病、LDLLDL、HDLHDL 高血压、肥胖、糖尿病高血压、肥胖、糖尿病 病理生理学脂代谢紊乱3.病理生理学脂代谢紊乱1973（1）病理生理学脂代谢紊乱病理生理学脂代谢紊乱内皮细胞内皮细胞血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞单核巨噬细胞单核巨噬细胞血小板血小板病理生理学脂代谢紊乱A.A.血管内皮细胞血管内皮细胞慢性和重复的血管
23、内皮细胞损伤是动脉粥慢性和重复的血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化病灶形成过程的始动环节。样硬化病灶形成过程的始动环节。作用：作用：屏障作用屏障作用凝血、抗凝和纤溶凝血、抗凝和纤溶调节血管张力调节血管张力炎症介质（炎症介质（CAM）调节细胞增殖调节细胞增殖病理生理学脂代谢紊乱内皮损伤在粥样硬化中的作用内皮损伤在粥样硬化中的作用病理生理学脂代谢紊乱病理生理学脂代谢紊乱B.B.血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞收缩型收缩型 (contractile phenotype)合成型合成型 (synthetic phenotype)SMCSMC的迁移和增生是的迁移和增生是ASAS的主要反应。的主要反应。病理生理学脂
24、代谢紊乱平滑肌细胞平滑肌细胞类型类型收缩型收缩型合成型合成型细胞形态细胞形态长梭形长梭形扁圆形扁圆形细胞构成细胞构成l肌丝肌丝l细胞器细胞器70%5-10%5-10%70%整合素整合素1121,31,51敏感的活性物质敏感的活性物质内皮素内皮素,CA,NO,AgII,PGE2趋化因子趋化因子,生长因子生长因子主要功能主要功能收缩和舒张收缩和舒张合成细胞基质合成细胞基质,迁移迁移存在时期存在时期正常成熟期正常成熟期胚胎期胚胎期,损伤修复期损伤修复期病理生理学脂代谢紊乱SMCSMC在动脉粥样硬化病灶形成中的作用在动脉粥样硬化病灶形成中的作用病理生理学脂代谢紊乱病理生理学脂代谢紊乱C病理生理学脂代谢
25、紊乱病理生理学脂代谢紊乱病理生理学脂代谢紊乱（2 2）炎症假说）炎症假说（Inflammatory hypothesis）炎症与炎症与ASAS的关系非常密切，参与了的关系非常密切，参与了ASAS启动、进展和继发病变的全过程。启动、进展和继发病变的全过程。病理生理学脂代谢紊乱病理生理学脂代谢紊乱4.病理生理学脂代谢紊乱严重冠状动脉粥样硬化严重冠状动脉粥样硬化（1 1）冠状动脉粥样硬化）冠状动脉粥样硬化 冠心病冠心病病理生理学脂代谢紊乱（2 2）主动脉粥样硬化）主动脉粥样硬化病理生理学脂代谢紊乱 脑卒中脑卒中病理生理学脂代谢紊乱（3 3）脑动脉粥样硬化）脑动脉粥样硬化 脑缺血、脑萎缩、脑缺血、脑萎
26、缩、”脑卒中脑卒中”（4 4）其他）其他 肾动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化 缺血性肾病、肾性高血压缺血性肾病、肾性高血压 肠系膜动脉粥样硬化肠系膜动脉粥样硬化 肠缺血、肠坏死肠缺血、肠坏死 四肢动脉粥样硬化四肢动脉粥样硬化 下肢运动障碍、足坏疽下肢运动障碍、足坏疽病理生理学脂代谢紊乱（二）（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alcholic fatty liver disease，NAFLD）是指明确排除酒精和其他肝损伤因素外发生的肝细胞内脂质过度沉积为主要特征的临床病理综合征，主要包括三种：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化。肝脏
27、中沉积的脂质主要是甘油三酯（triglyceride，TG）。病理生理学脂代谢紊乱（二）（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病病理生理学脂代谢紊乱（三）肥胖（三）肥胖肥胖是指由于食物能量摄入过多或机体代谢异常而导致体内脂质沉积过多，造成以体重过度增长为主要特征并可能引起人体一系列病理、生理改变的一种状态。肥胖时的脂质沉积以甘油三酯为主。病理生理学脂代谢紊乱（四）对大脑的影响（四）对大脑的影响高脂蛋白血症可能通过两种机制影响脑组织脂质代谢：（1）血脑屏障受损，通透性增加，使本来不能通过血脑屏障的血脂进入脑组织异常沉积。（2）血液中能通过血脑屏障且脂质合成必须的成分（如不饱和脂肪酸）进入脑组织
28、增加，使得脑组织中脂质合成增加。病理生理学脂代谢紊乱（五）肾脏（五）肾脏高脂血症对肾脏的损伤表现在2个方面：肾动脉粥样硬化病变和肾小球损伤。肾脏细动脉硬化肾脏细动脉硬化病理生理学脂代谢紊乱四、防治的病理生理基础四、防治的病理生理基础病理生理学脂代谢紊乱（一）消除病因学因素（一）消除病因学因素1.防治原发病2.控制其他影响因素（1）合理饮食：减少脂质及其他能量物质的摄入。（2）适度地参加体力劳动和体育活动：增加能量消耗，改善脂质代谢。（3）戒除吸烟、酗酒等不良生活习惯。病理生理学脂代谢紊乱（二）控制血脂（二）控制血脂1.药物降脂2.基因治疗（三）防止靶器官损伤（三）防止靶器官损伤1.促进靶器官胆
29、固醇逆向转运2.保护靶器官病理生理学脂代谢紊乱第一节第一节 概述概述第二节第二节 高脂蛋白血症高脂蛋白血症第三节第三节 低脂蛋白血症低脂蛋白血症自学自学病理生理学脂代谢紊乱低脂蛋白血症低脂蛋白血症 原发性低脂蛋白血症：目前认为主要是基因突变等遗传因素引起。继发性低脂蛋白血症：影响因素众多，营养不良和消化不良、贫血、恶性肿瘤、感染和慢性炎症、甲亢、慢性严重肝胆和肠道疾病等均可引起低脂蛋白血症。病理生理学脂代谢紊乱1.脂质摄入不足2.脂质代谢增强（1）脂质利用增加。（2）脂质分解增强。3.脂质合成减少4.脂蛋白相关基因缺陷一、低脂蛋白血症主要发生机制一、低脂蛋白血症主要发生机制病理生理学脂代谢紊乱1.对血液系统的影响 2.对消化系统的影响 3.对神经系统的影响二、对机体的影响二、对机体的影响病理生理学脂代谢紊乱
