1、治疗药物浓度监测医治疗药物浓度监测医学知识宣教学知识宣教治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是自本世纪60年代起，在临床药理学、药代动力学和临床化学基础上，结合现代分析检测技术，形成和发展的一门应用性边缘学科。治疗药物浓度监测医学知识宣教2其主要任务是通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。治疗药物浓度监测医学知识宣教3 药物是治疗疾病的主要手段之一。任何药物都不会在体内创造一新的生理、生化过程，而是通过调整疾
2、病过程中失调的内源性活性物质量或生理生化过程，杀灭抑制病原体等，达到治疗作用。显然，药物作用靶位浓度不足或过量，势必导致药物治疗的无效或产生新的不良作用，甚可导致药源性疾病的产生，乃至危及生命。治疗药物浓度监测医学知识宣教4因此，如何根据每个病人的具体情况，制定有效而安全的个体化药物治疗方案，长期以来一直是困扰临床医生的一个难题。虽然试图通过按体重、体表面积、不同年龄等方法，计算调整用药剂量，但由于影响药物体内过程的因素众多，具体病人情况千差万别，因此仍未能很好地解决这一问题。治疗药物浓度监测医学知识宣教5本世纪60年代末药代动力学的发展成熟，使人们得以用简练的数学公式表达药物在体内随时间的量
3、变规律。而60年代末和70年代初，相继报告了普鲁卡因胺和地高辛药物效应与血药浓度的关系，形成了以血药浓度为客观依据，调整剂量指导临床用药的设想。治疗药物浓度监测医学知识宣教6随着科学技术的发展，各种高灵敏度、特异性的检测方法的引入，使仅微量存在的药物检测得以进行。另一方面，越来越多的药物的有效血药浓度范围及中毒浓度也相继确定。以血药浓度为客观依据，运用药代动力学理论指导制定合理用药方案的优越性，日益为广大临床医生接受和采用，从而促进了TDM的发展。目前，TDM在欧美等发达国家，已成为临床化学实验室的主要常规工作之一。国内一些有条件的医院也从80年代起，逐步开展了这一工作。治疗药物浓度监测医学知
4、识宣教7近年来，世界卫生组织（WHO）及我国卫生部药物不良反应监测中心的统计资料均显示，因用药不当而致死者远远高于同期死于各种传染病的人数。而用药不当死亡者中，大多是剂量不当所致。可以说随着医疗技术整体水平的提高，在TDM的指导下制定和调整个体化的合理用药方案，是药物治疗学发展的必然趋势。另一方面，也应看到TDM工作的开展，使历来主要为诊断服务的临床化学实验室工作，开辟了积极参与临床药物治疗的广阔新领域。治疗药物浓度监测医学知识宣教8第一节 概论 一、药物在体内的基本过程 l、生物膜对药物的转运 主动转运 被动转运 扩散 滤过 易化扩散 2、吸收 3、分布 4、生物转化 5、排泄 二、血药浓度
5、与药物效应治疗药物浓度监测医学知识宣教9第二节 药代动力学基础及其有关参数的应用 药代动力学的概念 一、药动学模型 二、单室模型一级消除动力学：l、单剂静脉注射；2、恒速静脉滴注；3、血管外单剂用药；4、多次用药。三、二室模型一级消除动力学 l、模式图和药-时关系 2、药代学参数计算 四、非线性动力学治疗药物浓度监测医学知识宣教10第三节 合理使用治疗药物监测应考虑的基本因素 出于经济上的考虑，并非所有治疗药物均要进行TDM。一般认为，对存在下列药效学、药动学或其他原因，并且其治疗作用、毒性反应呈血药浓度依赖性，而治疗血药浓度范围和中毒水平已确定的药物，并且存在下列药剂学或药动力学原因的，应考
6、虑进行TDM。一、药效学原因 二、药动学原因治疗药物浓度监测医学知识宣教11第四节 治疗药物监测标本及预处理 治疗药物监测标本：血清、血浆 唾液 尿液、CSF治疗药物浓度监测医学知识宣教12 取样时间 1、监测、调整用药方案时：稳态浓度后取样 2、急性药物中毒时：立即取样 3、治疗效果观察时：根据临床需要治疗药物浓度监测医学知识宣教13样品预处理 1、去蛋白：沉淀离心法 色谱法 超滤法 超速离心法 2、提取 液-液提取 液固提取 3、化学衍生物化学反应 光谱法发光基团 色谱法显色基团治疗药物浓度监测医学知识宣教14第五节 药物浓度测定常用技术 一、光谱法 二、色谱法：HPLC 三、免疫化学法治
7、疗药物浓度监测医学知识宣教15第六节 需测定药物浓度进行监测的主要药物 一、强心甙类 二、抗癫病药 三、环孢素A 四、茶碱 五、治疗情感性精神障碍药 六、抗心律失常药 七、氨基甙类抗生素END治疗药物浓度监测医学知识宣教16药物的体内过程包括吸收（血管内给药除外）、分布、生物转化和排泄四过程。在这些过程中都涉及细胞膜、细胞内器膜等生物膜对药物的转运。从基本结构上讲，生物膜均是由镶嵌有蛋白质的双层流动态类脂质分子构成，其间有直径约0.6nm的小孔。生物膜对药物的转运方式根据是否耗能，分做主动转运和被动转运两类返回治疗药物浓度监测医学知识宣教17 主动转运生物膜可通过其间镶嵌的某些特异性载体蛋白，
8、消耗能量转运某些药物。主动转运的最大特点是可逆浓度差进行，并在经同一载体转运的药物间存在竞争性抑制。在药物转运上，主动转运仅限于极少数本身即为内源性活性物质，或与内源性物质有极相近结构的药物。返回治疗药物浓度监测医学知识宣教18 被动转运包括所有不消耗能量，仅能顺浓度差进行的跨膜转运。被动转运包括扩散、滤过和易化扩散三种。由于不能耗能，被动转运均不能逆浓度差进行。除易化扩散外，亦不存在竞争性抑制。返回治疗药物浓度监测医学知识宣教19扩散：指穿过生物膜的双层类脂质分子进行的药物跨膜被动转运。影响药物扩散速度的因素除膜两侧的浓度差外，主要为药物脂溶性高低。虽然药物本身的化学结构已决定了其脂溶性，但
9、由于多数药物均为弱酸或弱碱性物质，在一定pH溶液中会发生不同程度的解离。由于对同一物质而言，其解离态脂溶性总是低于分子态。因此，生理情况下膜两侧存在pH差异时（如细胞内、外液间），必然在膜两侧产生以10的指数方次变化的解离程度差异。从理论上讲，只有分子态的药物脂溶性高，才能以扩散方式被动扩散，因此膜两侧有无浓度差仅是指分子态药物而言。当膜两侧存在pH差异时，分子态被动扩散平衡，膜两侧包括解离态的总药物浓度却可有较大不同。返回治疗药物浓度监测医学知识宣教20滤过：指通过小孔进行的被动转运。由于生物膜上的小孔直径过小，只有少数分子量小于100的药物如尿素、乙醇等，可以此方式进行。但毛细血管内皮细胞
10、间呈疏松连结，存在8nm左右的间隙，除少数大分子蛋白药物外，允许绝大多数药物自由通过。因此，药物通过毛细血管的吸收、分布，以及通过肾小球排泄时，滤过为主要的转运方式。返回治疗药物浓度监测医学知识宣教21易化扩散：借助膜上特异的载体但不耗能的被动转运方式，此种方式在药物转运中极少见。返回治疗药物浓度监测医学知识宣教22吸收（absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程。血管内给药不存在吸收。血管外注射给药时，药物主要通过毛细血管内皮细胞间隙，以滤过方式迅速进入血液。其吸收速度主要受注射部位血管丰富程度和药物分子大小影响。口服药物的吸收大多通过胃、肠道粘膜以被动扩散方式进行。返回治疗药
11、物浓度监测医学知识宣教23分布（distribution）是药物随血液循环输送至各器官、组织，并通过转运进入细胞间液、细胞及细胞器内的过程。必须指出，药物在体内的分布可达到动态平衡，但往往并不是均匀（浓度相等）的。只有分布到靶器官、组织或细胞的药物，才能产生药理效应。而以被动转运方式分布的药物，其靶位浓度与血药浓度往往是成比例的返回治疗药物浓度监测医学知识宣教24 机体对药物进行的化学转化、代谢称生物转化（biotransformation）。不能简单地将生物转化视为药理活性的灭活。事实上，有些药物必须经生物转化才生成具药理活性的代谢物。如可待因需在肝脏脱甲基代谢为吗啡，才能发挥镇咳止痛作用。
12、但生物转化总的结果是使药物极性升高，有利排泄。药物的生物转化主要在肝细胞微粒体混合功能氧化酶（肝药酶）的催化下进行，主要反应类型、该酶系的组成及催化过程，都与肝细胞对内源性物质的生物转化相同返回治疗药物浓度监测医学知识宣教25 排泄（excretion）是药物及其代谢物排出体外的过程。药物的生物转化和排泄统称为消除（elimination）。药物排泄的主要途径为经肾脏随尿排出。游离的原型药物和代谢物均可通过肾小球毛细血管壁小孔隙滤入原尿中，也有少数弱酸、弱碱药可在近曲小管上皮细胞，以主动转运方式分泌入原尿中。原尿液中的原型药物仍可以被动扩散等方式被肾小管重吸收，此时尿液pH通过对药物解离度的影
13、响，明显改变原尿液中药物被重吸收的量。返回治疗药物浓度监测医学知识宣教26安全范围狭窄，治疗指数低一些药物的治疗浓度范围和最小中毒浓度十分接近.以控制疾病发作或复发为目的的用药 此类用药的目的不是治疗已存在的疾病，而是巩固疗效或控制发作、复发，因此大多需长达数月或数年的长期用药不同治疗目的需不同血药浓度 某些药物随治疗目的不同，所需有效血药浓度将发生改变药物过量 中毒多数药物过量中毒，依其特殊的毒性反应表现作出诊断不难。但对少数药物毒性反应表现和该药用以治疗的病症难以区分时，必须依赖于血药浓度检测帮助确诊返回治疗药物浓度监测医学知识宣教28治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换首过消除强及生
14、物利用度差异大的药物存在影响药物体内过程的病理情况需长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药5.当药物治疗无效或未达预期疗效时，通过TDM可排除病人是否未按医嘱用药，或服用了假冒伪劣药品，或对该药产生耐受性所致。返回治疗药物浓度监测医学知识宣教29 在药物的体内过程中，血浆中的药物（血药）起了中央枢纽的作用，可视做药物体内变化的一面镜子，因此有关药动学的资料几乎均是通过对血药的研究获取的。另一方面，绝大多数药物在达到分布平衡后，虽然不是均匀分布，但血药浓度和靶位药物浓度成比例，故也和效应间存在量效依存关系。现已建立了不少药物的治疗血药浓度范围及中毒水平的群体资料，并且血液也易于采集。由于以上
15、原因，血液是TDM工作中最常使用的标本。以血液为TDM标本时，测定血浆或血清中的药物均可，因为药物不和血浆纤维蛋白结合，许多药物的对比研究也证实了血浆和血清中的浓度相等。为避免抗凝剂与药物间可能发生的化学反应及对测定过程的干扰，TDM工作中通常以血清为检测标本返回治疗药物浓度监测医学知识宣教301、唾液可无损伤地采集，为病人乐意接受。2、用以反映靶位药物浓度较总血药浓度更适合。(!)是由血浆中未与蛋白质结合的游离药物，尤其是 高脂溶性的分子态游离药物，以被动扩散的方式进入 (2)唾液中蛋白量甚少，并且为粘蛋白、淀粉酶、免疫 球蛋白等不与药物结合的蛋白质，因此唾液中的药 物几乎均以游离态存在，并
16、和血浆中游离药物浓度关 系密切3、唾液pH的波动将导致与稳定的血浆pH间的差值变动，从而改变药物在两种体液间产生不稳定的解离度和分配比4、唾液分泌量及成分受机体功能状态影响，若处于高分泌状态，将产生大量稀薄唾液，一些扩散慢的药物将难以和血药达分布平衡返回治疗药物浓度监测医学知识宣教311、随着尿液生成过程中的浓缩，尿药浓度逐渐升高，大多远远高出血药浓度，因此易于测定2、尿液pH改变对其中的药物解离度的影响所致被动 扩散重吸收的变化3、尿液pH随饮食成分、水电解质和酸碱平衡状态的 改变而变化，可有较唾液pH更大的波动4、对用作治疗泌尿道感染的药物，及可产生肾小管损 害的药物，检测尿药浓度则有其特
17、殊意义返回治疗药物浓度监测医学知识宣教32TDM常用的血清（浆）、唾液或尿液等都或多或少地含有蛋白质，并对多种测定方法构成干扰，还可造成仪器污染、损害.返回治疗药物浓度监测医学知识宣教33优点：最为简便快捷，并且结合提取的要求，选用合适的酸、碱和有机溶剂，与提取同步进行，故最常选用缺点：由于药物和血浆蛋白的结合，大多是通过离子键、氢键、VanderWaals引力等较弱的作用力形成。当使蛋白质变性沉淀时，这种结合也同时被破坏，释放出药物，若需要单独测定游离药物浓度时，不能采用此法，返回治疗药物浓度监测医学知识宣教34温和但较繁杂、耗时，或需要昂贵仪器，难以在临床常规检测中推广应用返回治疗药物浓度
18、监测医学知识宣教35 为了尽可能选择性地浓缩待测组分，以提高检测的灵敏度，并改善检测方法的特异性，减少干扰，除免疫化学法外，TDM使用的多数检测方法均需进行提取。提取方法有液-液提取和液-固提取两种返回治疗药物浓度监测医学知识宣教36原理：由于大多数药物都是有机化合物，并有不少为弱酸、弱碱。它们在pH不同的溶液中，将发生程度不等的解离。因此，应选用对待测物溶解度高、与所用标本不相混溶也不发生乳化的有机溶剂，并根据待测物的酸碱性和pKa，酸化或碱化样本，使待测物尽可能多地以脂溶性高的分子态存在，从而主要分配到有机溶剂中，这类方法由于样本和提取介质均为液相，故称液-液提取。返回治疗药物浓度监测医学
19、知识宣教37 液-固提取又称固相柱提取，是近年发展的一种提取方法。可根据待测物的理化性质选用一合适的常压短色谱柱，TDM中常用疏水性填料柱。待标本（多经去蛋白处理）通过该柱后，以适当强度的溶剂洗脱，选择性收集含待测组分的洗脱液部分，即可达到较理想的提取目的。也可用强度不同的溶剂分次洗脱，仅收集洗脱待测组分。此类提取柱已有数种商品化生产，可供选用。本法虽比液-液提取繁琐，但回收率及提取特异性均高是其优点。返回治疗药物浓度监测医学知识宣教38用光谱法和色谱法检测药物时，可根据待测物的化学结构和检测方法的要求，通过化学衍生化反应，特异性地引入显色（可见光分光法）、发光（紫外、荧光、磷光）基团，提高检
20、测的灵敏度和特异性返回治疗药物浓度监测医学知识宣教39多数药物或代谢物本身在紫外光区即存在吸收峰，一些药物或代谢物受激发后，本身即可发射荧光；而另外一些药物还可通过特异的显色反应用分光法检测缺点：存在灵敏度低、特异性差的缺点，特别是易受代谢物干扰。优点：但光谱法操作简便，所需仪器一般临床实验室都具备，检测成本低，便于推广。对治疗血药浓度水平较高，经适当方法改良光谱法能满足临床需要的药物，现阶段仍不失为一可采用的方法返回治疗药物浓度监测医学知识宣教40又称层析法。系通过层析作用，使样品中理化性质不同的组分得以分离，若再配以适当的检测器，则可同时完成定性、定量工作。特异性高，可同时检测同一样本中的
21、不同组分，是色谱法的共同优点，这在TDM中尤有意义薄层色谱法（TLC）灵敏度及重复性仍低于其他色谱法，除用于毒物的检测外，在TDM工作中较少应用。气相色谱法（GC）高效液相色谱法（HPLC）正是GC和HPLC这类先进可靠的检测方法的应用，促进了TDM的形成和发展。特别是HPLC已成为TDM的重要检测技术，并常用作评估其他方法的参考方法。两法所用仪器都昂贵尚难普及。返回治疗药物浓度监测医学知识宣教41不少药物都是半抗原或抗原，所以可引起过敏反应。若能制备这些药物相应的特异性抗体，即可根据抗原-抗体反应的特异性，应用免疫化学法检测这些药物优点：免疫化学法灵敏度极高，大多可达ng甚至pg检测水平，可满足所有药物TDM的要求；该法所需标本量少，一般均不需预处理，操作简便，并可制成商品化试剂盒；还可利用一般生化、荧光自动分析仪进行自动化操作。这些都是免疫化学法的优点。缺点：TDM中免疫法存在的主要问题是，特异性易受干扰。返回治疗药物浓度监测医学知识宣教42
