1、301医院医院 老年心血管病研究所老年心血管病研究所卢才义卢才义2009-12-12ACS抗凝治疗最新进展抗凝治疗最新进展30%15%13%3.8%3.9%036912151821242730331986年年死亡率死亡率（%）2006年年CCU前时代前时代CCU时代时代 n=838n=2885再灌注时代再灌注时代 20年年2026年年1.2%未来未来20年年?除颤除颤血流动力学监测血流动力学监测-blocker卧床休息卧床休息GISSI-1溶拴溶拴 n=5852ASSEN4直接直接PCIAPEX-MI直接直接 PCIn Anti-ischaemic agents -nitrates -Beta
2、 blockers -CCBn Anti-platelet agents ASA Clopidogrel IIb/IIIa Inhibitorsn Anticoagulants UFH LMWHs Fondaparinux Bivalirudinn reperfusion strategy Fibrinolytic RevascularisationACC/AHA 指南指南 2002 UA/NSTEMI 2004 STEMIACCP VII 指南指南 2004 PCI 指南指南 2003 ESC2004 ACC/AHAESC 指南指南2002 NSTE-ACS国外最新指南国外最新指南n我国我国
3、ACS抗凝治疗现状抗凝治疗现状 n依诺肝素药物机制和药代动力学依诺肝素药物机制和药代动力学n依诺肝素在依诺肝素在ACS抗凝中的应用抗凝中的应用n依诺肝素在依诺肝素在UA/NSTEMI药物保守治疗患者中的应用药物保守治疗患者中的应用n依诺肝素在依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用溶栓治疗中的应用n依诺肝素在依诺肝素在PCI患者中的应用患者中的应用n依诺肝素依诺肝素与与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用拮抗剂的联合应用n依诺肝素在特殊人群中的应用依诺肝素在特殊人群中的应用n依诺肝素的治疗建议依诺肝素的治疗建议nUFHn依诺肝素n磺达肝癸钠n比伐卢定依诺肝素是唯一被依诺肝素是唯一被列入列入ESC
4、和和ACC/AHA指南的低分子肝素指南的低分子肝素I IIa IIb IIIAn接受溶栓药再灌注治疗的患者应在接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗内进行抗凝治疗 n延长延长UFH治疗时间可使治疗时间可使HIT发生危险增高，发生危险增高，如抗凝时间如抗凝时间48h，建议予非建议予非UFH抗凝方案抗凝方案nUFH抗凝方案抗凝方案:u 初始治疗：静推初始治疗：静推UFH60U/kg（最大剂量（最大剂量4000U）继继 以以12U/kg/h静注（最大剂量静注（最大剂量1000U/h），调整剂量），调整剂量控制控制APTT在在1.5-2.0倍；已有数据不支持无持续抗凝倍；已有数据不支持无持
5、续抗凝适应证的患者延长适应证的患者延长UFH静注静注u PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者治疗者 术中需额外静推术中需额外静推UFH，应考虑是否同时使用了应考虑是否同时使用了GP IIb/IIIa拮抗剂治疗拮抗剂治疗CCExTRACT-TIMI25-最新循证医学证据最新循证医学证据2006年年ACC公布：公布：研究设计研究设计（48个国家，个国家，674个中心，个中心，N20479）STEMI 6h 符合溶栓指征符合溶栓指征阿司匹林阿司匹林(ASA)医生根据情况选择溶栓剂医生根据情况选择溶栓剂(rTPA或或 SK等等)UFH 60 U/kg 负荷量负荷量
6、12 U/kg/h 维持维持 48h以上以上 依诺肝素依诺肝素l 75 y:30 mg 负荷量负荷量 皮下皮下 1.0 mg/kg q12h(Hosp)l 75 y:无负荷量无负荷量 皮下皮下 0.75 mg/kg q12h(Hosp)l肌酐清除率肌酐清除率 30:1.0 mg/kg q24 h双盲随机双盲随机30天随访天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要有效性终点：死亡或非致命性心梗 主要安全性终点：主要安全性终点：TIMI严重出血事件严重出血事件97%在溶栓治疗开始在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，内接受了研究药物治疗，平均住院平均住院10天天 8%33%26%TIMI
7、 25 研究研究 30天的疗效终点天的疗效终点TIMI 25 研究研究 30天的安全性终点天的安全性终点TIMI 25联合终点比较联合终点比较相对风险相对风险:0.83 0.83 p0.0001 p0.0001 依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素0 05 510101515202025253030天天0 03 36 69 912121515主要终点事件主要终点事件(%)相对风险相对风险:0.900.90p=0.08p=0.08 相对风险相对风险:0.770.77p0.0001p0.000148h48h 8days8days 9.9%9.9%12.0%12.0%4.7%4.7%5.2%5.2%7.
8、2%7.2%9.3%9.3%RRR17%RRR17%2 2 8 8 仅仅3 3例例失访失访主要终点事件：死亡主要终点事件：死亡/非致死性非致死性MIMIPCI亚组，依诺肝素带来显著获益亚组，依诺肝素带来显著获益天天051015202530051015UFH 10.9%依诺肝素依诺肝素 7.8%非致命性心梗复发非致命性心梗复发 (%)(%)RR 0.72p0.001依诺肝素显著降低非致命性心梗再发的风险依诺肝素显著降低非致命性心梗再发的风险天天死亡或心梗再发死亡或心梗再发(%)UFH 13.8%依诺肝素依诺肝素 10.7%051015202530RR 0.77 p=0.001051015依诺肝素
9、显著降低死亡和心梗再发的风险达依诺肝素显著降低死亡和心梗再发的风险达23 接受接受PCI手术时的中位时间：手术时的中位时间：UFH组组(n=2,404):109.2h 依诺肝素组依诺肝素组(n=2,272):121.7 h天天UFH 24.2%依诺肝素依诺肝素22.8%P=0.027P=0.006PCI(%)0510152025300510152025依诺肝素组需行依诺肝素组需行PCI术的时间延迟，术的时间延迟，且需要行且需要行PCI的患者显著少于的患者显著少于UFH组组推荐级别上升为推荐级别上升为 IA；依诺肝素依诺肝素是是惟一惟一被被推荐的推荐的LMWH并给出并给出了依诺肝素了依诺肝素的的
10、具体具体治疗方案治疗方案n依诺肝素抗凝方案依诺肝素抗凝方案u75岁者：岁者：30mg负荷量负荷量 iv，15min后后皮下皮下1.0mg/kg，q12hu75岁者岁者：不给负荷量，直接：不给负荷量，直接0.75mg/kg 皮下皮下，q12h u任何年龄任何年龄CrCl30ml/min者者:不给负荷量不给负荷量,1.0mg/kg皮下皮下，q24hn在住院期间应持续给依诺肝素维持剂量在住院期间应持续给依诺肝素维持剂量 8天天nPCI患者的抗凝治疗方案：患者的抗凝治疗方案：PCI术前依诺肝素治疗的患者，术中术前依诺肝素治疗的患者，术中继续使用依诺肝素继续使用依诺肝素（不交叉）；（不交叉）；如最后一次
11、皮下给药如最后一次皮下给药8h，无须，无须额外给依诺肝素；最后一次给药额外给依诺肝素；最后一次给药8h，需再给依诺肝素，需再给依诺肝素0.3mg/kg.ivI IIa IIb IIIA AB BA AI IIa IIb IIIA A初始的抗凝治疗：初始的抗凝治疗：LMWH or UFH保守治疗患者：依诺肝素（保守治疗患者：依诺肝素（8天或住院期）或天或住院期）或 UFH 48h有创性治疗：依诺肝素有创性治疗：依诺肝素 或或UFA 有很强的支持证据有很强的支持证据A AA AA A初始的抗凝治疗：初始的抗凝治疗：LMWH or UFH 2007年基于新公布的年基于新公布的ExTRACT-TIMI
12、 25试验，更新试验，更新 LMWH 治疗推荐治疗推荐n 明确明确LMWH仅指依仅指依诺肝诺肝素素n 依诺肝素取得与依诺肝素取得与 UFH 并列的地位，治疗并列的地位，治疗推荐升推荐升至至 I，A/B 类，类，n 对各类病人（老年对各类病人（老年/肾功能）给出了详细的给药建议肾功能）给出了详细的给药建议l 75岁岁:30 mg 负荷剂量负荷剂量IV，皮下，皮下1.0 mg/kg q12h（最多（最多8天或至出院）天或至出院）l75岁岁:无负荷剂量，皮下无负荷剂量，皮下 0.75 mg/kg q12h（最多（最多8天或至出院）天或至出院）l 肌酐清除率（肌酐清除率（CrCl）30mL/min:皮
13、下皮下1.0 mg/kg q24 hn 对对PCI 病人按用药时机给出了详细的给药建议病人按用药时机给出了详细的给药建议 2004年基于年基于STEMI已完成的试验，已完成的试验，LMWH与安慰剂和与安慰剂和UFH相比：相比：n LMWH能减少晚期缺血事件，改善术后冠脉通畅率，用于能减少晚期缺血事件，改善术后冠脉通畅率，用于替代替代 UFHn 在老年及肾功能不全等出血高危人群中，使用在老年及肾功能不全等出血高危人群中，使用LMWH会增加出血会增加出血风风险，不主张使用险，不主张使用04/07 ACC/AHA UA/NSTEMI指南要点比较指南要点比较I IIa IIb IIIB Bn所有所有N
14、STE-ACS患者均应接受抗凝治疗患者均应接受抗凝治疗n抗凝药物选择：抗凝药物选择：UFH、LMWH、磺达肝癸钠和比伐磺达肝癸钠和比伐卢定，药物选择视初始治疗而定卢定，药物选择视初始治疗而定n紧急紧急PCI策略时，推荐立即给以策略时，推荐立即给以 UFH(I/C)，Enoxaparin(IIa/B)or bivalirudin(I/B)n在非紧急情况下、包括早期在非紧急情况下、包括早期PCI和保守治疗策略，和保守治疗策略，Enoxparin 因其疗效因其疗效/安全比不如安全比不如Fondaparinux,故只故只推荐用于出血风险较低者推荐用于出血风险较低者A AB BB Bn 尽管欧尽管欧/美
15、指南推荐的力度有差别，但从指南可以看出：美指南推荐的力度有差别，但从指南可以看出：在在NSTE-ACS 患者的抗凝治疗中，患者的抗凝治疗中，LMWH 取代取代UFH 的趋势已确定的趋势已确定n LMWH 的推荐仅限于依诺肝素，的推荐仅限于依诺肝素，大量研究证明：对大量研究证明：对 NSTE-ACS病人，病人，不论不论 PCI与否，与否，依诺肝素都能依诺肝素都能降低降低患者的患者的死亡死亡/再梗相对风险再梗相对风险 10%以上以上2007/ACC/AHA和和ESC指南的更新内容指南的更新内容 nPCI患者抗凝患者抗凝 比伐卢定可能也可以用于初始接受比伐卢定可能也可以用于初始接受UFH治疗的患者治
16、疗的患者 2007年指南更新对比伐卢定的建议年指南更新对比伐卢定的建议I IIa IIbC C I IIa IIb IIIn磺达肝癸钠（肌酐磺达肝癸钠（肌酐3.0mg/dl）：初始剂量）：初始剂量2.5mg iv 随后随后2.5mg，皮下，皮下qd；住院期间给维持剂量；住院期间给维持剂量 8天天nPCI患者的抗凝治疗方案患者的抗凝治疗方案:初始接受磺达肝癸钠治疗初始接受磺达肝癸钠治疗者，额外静脉给具有抗者，额外静脉给具有抗 IIa 活性的抗凝药，并考虑是否活性的抗凝药，并考虑是否应用了应用了GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂n不推荐单一用磺达肝癸钠作为支持不推荐单一用磺达肝癸钠作为支持PCI治
17、疗的抗凝药治疗的抗凝药物，因为增加导管内血栓的发生危险物，因为增加导管内血栓的发生危险 C CC CB B依诺肝素在急性冠状动脉综合征依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识抗凝治疗的中国专家共识低分子肝素低分子肝素以及超低分子肝素以及超低分子肝素普通肝素普通肝素ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa使使Xa失活的活性更强，失活的活性更强，而且而且对凝血因子对凝血因子IIa的作的作用较小，用较小，依诺肝素依诺肝素抗抗 Xa/抗抗IIa比比34:1使使IIaIIa失活至少需要失活至少需要1818个糖单位个糖单位,抗抗XaXa/抗抗IIaIIa比比=1:1=1:11.0 mg
18、/kg s.c.稳态稳态 0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.002468101214161820时间时间(h)抗抗Xa活性活性(IU/mL)s.c.注射注射s.c.注射注射Sanchez-Pena P,et al.Br J Clin Pharmacol.2005;60:364-73患者患者（%）23.8%P=0.026依诺肝素依诺肝素（n=1 953）UFH（n=1 957）相对风险降低相对风险降低（RRR）TIMI 11B 研究中研究中，依诺肝素治疗的显著优势在治疗，依诺肝素治疗的显著优势在治疗48h 就显示出来，就显示出来，发生终点事件（死亡发生终点事件（死亡
19、/心肌梗死心肌梗死/紧急血运重建）的相对危险降低紧急血运重建）的相对危险降低23.8%。Circulation.1999;100:1593-1601.1年时：依诺肝素早期疗效可持续至少一年年时：依诺肝素早期疗效可持续至少一年ESSENCE研究和研究和TESSMA研究研究中，无论保守治疗或中，无论保守治疗或PCI治疗，依诺肝治疗，依诺肝素较素较UFH显著降低显著降低1年时主要复合终点事件发生年时主要复合终点事件发生Am J Cardiol.2002;90:477-482.J Am Coll Cardiol.2000;36:693-8.10%保守治疗患者相对风险降低保守治疗患者相对风险降低10%保
20、守治疗患者相对风险降低保守治疗患者相对风险降低ESSENCE研究研究TESSMA研究研究死亡死亡/MI/紧急血运重建紧急血运重建（n=6646;P=0.008）死亡死亡/MI/再发心绞痛再发心绞痛（n=2915;P=0.022）临床净获益终点临床净获益终点:死亡死亡/再发心梗再发心梗/严重出血严重出血多项临床研究（多项临床研究（27,000例患者）的荟萃分析：获益终点的结果表明，依例患者）的荟萃分析：获益终点的结果表明，依诺肝素疗效优于普通肝素诺肝素疗效优于普通肝素临床净获益终点：死亡临床净获益终点：死亡/再发心梗再发心梗/严重出血严重出血-15-7-6-20-15-10-505事件事件/10
21、00 患者患者非致命性心梗非致命性心梗紧急血运重建紧急血运重建死亡死亡TIMI 非致命性出血非致命性出血（不增加非致命性颅内出血）（不增加非致命性颅内出血）4Antman EM,et al.N Engl J Med.2006;354:1477.Sanchez-Pena P,et al.Br J Clin Pharmacol.2005;60:364-73.02468抗抗Xa(IU/mL)时间时间(小时小时)2.52.01.51.00.503.0依诺肝素依诺肝素 0.5 mg/kg i.v.（如果时间延长，在（如果时间延长，在2h 追加追加 0.25 mg/kg）5（第（第1条线）条线），50（第
22、（第2条线），条线），95（第（第3条线）条线）的病人的病人抗抗Xa因子活性曲线因子活性曲线意向治疗人群意向治疗人群(N=3,528)Montalescot G,et al.N Engl J Med 2006;355:1006-17依诺肝素依诺肝素 0.5 mg/kg(n=1,070)依诺肝素依诺肝素 0.75 mg/kg(n=1,228)UFH(n=1,230)p=0.051p=0.015.96.58.5012345678910轻微出血或大出血轻微出血或大出血患者患者(%)p=0.007p=0.004p=0.30p=0.5357%1.24.82.85.31.25.9 大出血大出血 轻微出血轻
23、微出血n建议：患者年龄 75 岁:不给静脉负荷量，皮下给0.75 mg/kg，q12h n肌酐清除率CrCl 30 的患者：不给静脉负荷量，皮下给1.0 mg/kg，q24 h n拔鞘时间：如果使用血管缝合器，则术后可立即拔管n如不使用血管缝合器，则在最后一次皮下给药6h后（静脉给药4h后）拔管NSTEMINSTEMI/UAP患者患者(SYNERGY 研究研究)择期择期PCI患者患者(STEEPLE研究研究)在在1mg/kg 皮下皮下 q12h治疗基础上治疗基础上一般患者一般患者给药剂量为：给药剂量为：0.5mg/kg i.v.手术时间长的复杂患者手术时间长的复杂患者给药剂量：给药剂量：0.7
24、5mg/kg i.v.在在1mg/kg皮下皮下q12h联合联合溶栓治疗的基础上溶栓治疗的基础上STEMI患者患者（EXTRACT 研究的研究的PCI 亚组分析亚组分析）当末次皮下给药当末次皮下给药8h内内进行进行PCI,无需额外追加剂量无需额外追加剂量当末次皮下给药超过当末次皮下给药超过8h8h进行进行PCIPCI，则需则需静脉给药一次，静脉给药一次，剂量为剂量为0.3mg/kg 肝素诱发血小板减少症肝素诱发血小板减少症(HIT)l 肝素肝素/PF4 抗体介导的免疫反应诱发血小板减少和血栓形成抗体介导的免疫反应诱发血小板减少和血栓形成l 普通肝素发生率普通肝素发生率 15%，低分子肝素明显低于
25、，低分子肝素明显低于UFHl 用药后用药后 614d 发生，之前使用肝素者会提前发生发生，之前使用肝素者会提前发生l 停药后停药后 37d血小板可渐恢复正常，但抗体可持续血小板可渐恢复正常，但抗体可持续100dl 临床表现：血小板减少、血栓形成，但很少发生出血临床表现：血小板减少、血栓形成，但很少发生出血l 血栓形成：多发生在大血管，包括动脉和静脉内血栓，血栓形成：多发生在大血管，包括动脉和静脉内血栓，如如深静脉、肺静脉、外周动脉、脑动脉、冠状动脉等深静脉、肺静脉、外周动脉、脑动脉、冠状动脉等，也可也可发生在小动脉发生在小动脉 n 诊断依据诊断依据 u应用肝素后出现的血小板减少和血栓形成应用肝素后出现的血小板减少和血栓形成uAHPF4（+）n 治疗治疗l停用所有肝素停用所有肝素l不能输血小板制剂，除非引发大出血或致命性出血不能输血小板制剂，除非引发大出血或致命性出血 l血小板正常前，不用血小板正常前，不用“华法令华法令”（肢体坏疽和皮肤坏死）（肢体坏疽和皮肤坏死）l可选择以下药物防治血栓形成可选择以下药物防治血栓形成 GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂 直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）去纤酶去纤酶肝素诱发血小板减少症肝素诱发血小板减少症(HIT)低分肝素诱发的肾功能不全低分肝素诱发的肾功能不全
