1、类风湿关节炎及其治疗类风湿关节炎及其治疗2012.12.202012.12.20北京大学药学院临床药学系北京大学药学院临床药学系82801701-23682801701-236自身免疫病自身免疫病不同系统疾病自身免疫病举例结缔组织疾病皮肌炎,硬皮病,类风湿关节炎,系统性红斑狼疮神经肌肉疾病重症肌无力，多发性硬化，脱髓鞘疾病内分泌性疾病慢性甲状腺炎，青少年型糖尿病，原发性肾上腺皮质萎缩消化系统疾病恶性贫血与萎缩性胃炎,慢性非特异性溃疡性结肠炎,慢性活动性肝炎泌尿系统疾病自身免疫性肾小球肾炎,肺肾出血性综合征血液系统疾病自身免疫性溶血性贫血,特发性血小板减少性紫癜,特发性白细胞减少症主要内容主要内
2、容类风湿关节炎的临床基础类风湿关节炎的临床基础类风湿关节炎的治疗：类风湿关节炎的治疗：类风湿关节炎的常用治疗药物类风湿关节炎的常用治疗药物 类风湿关节炎的药物治疗类风湿关节炎的药物治疗类风湿关节炎的临床基础类风湿关节炎的临床基础流行病学与疾病特点流行病学与疾病特点病因与发病机制病因与发病机制临床表现临床表现实验室检查和辅助检查实验室检查和辅助检查诊断标准诊断标准严重危害人类健康的严重危害人类健康的“5D”5D”典型代表典型代表残残 疾疾 D Disabilityisability痛痛 苦苦 D Discomfortiscomfort死死 亡亡 D Deatheath经济损失经济损失D Doll
3、ar lostollar lost药物中毒药物中毒D Drug toxicityrug toxicity类风湿关节炎类风湿关节炎Rheumatoid arthritis,RA是一种常见的以慢性破坏性关节病变为特是一种常见的以慢性破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫病征的全身性自身免疫病发病率发病率22-60/1022-60/10万，可发生于任何年龄，万，可发生于任何年龄，发病高峰在发病高峰在30-5030-50岁，女性多发。岁，女性多发。类风湿关节炎类风湿关节炎 疾病特点：疾病特点：1 1、潜在多关节变形、潜在多关节变形 侵犯多个关节，常以手足小关节起病侵犯多个关节，常以手足小关节起病 呈对称
4、性呈对称性2 2、广泛的关节外表现、广泛的关节外表现病因与发病机制病因与发病机制抗原驱动、抗原驱动、T T细胞介导及遗传相关的自身免疫病细胞介导及遗传相关的自身免疫病中心环节：感染因素和自身免疫反应中心环节：感染因素和自身免疫反应 感染因素：感染因素：最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助借助菌体蛋白与类风湿关节炎自身蛋白的交叉免疫反应而致病菌体蛋白与类风湿关节炎自身蛋白的交叉免疫反应而致病结核杆菌结核杆菌:65KD热休克蛋白的一段热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同骨中的一种糖蛋白序列相同 奇异变形杆菌奇异变形杆菌:菌体表
5、面抗原与菌体表面抗原与HLA-DR4及及型胶原型胶原1链有相同序列链有相同序列EB病毒、细小病毒、其他（巨细胞病毒、肝炎病毒病毒、细小病毒、其他（巨细胞病毒、肝炎病毒)病因与发病机制病因与发病机制易感性因素：易感性因素：遗传性遗传性 HLA-DQHLA-DQ 内分泌因素内分泌因素 环境因素环境因素 寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟、精神刺激寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟、精神刺激临床表现临床表现全身表现：全身表现：疲乏、无力、低热、纳差、体重减轻、疲乏、无力、低热、纳差、体重减轻、四四肢麻木、手指发凉、贫血等症状肢麻木、手指发凉、贫血等症状临床表现临床表现关节表现关节表现 1 1、疼痛及压痛：持续性
6、和对称性疼痛及压痛：持续性和对称性 2 2、肿胀、肿胀 3 3、晨僵晨僵 4 4、关节畸形关节畸形 5 5、骨质疏松、骨质疏松类风湿关节炎的关节受累的分布类风湿关节炎的关节受累的分布环杓关节环杓关节 10%肩锁关节肩锁关节 50%颞颌关节颞颌关节 30%近端指间和掌近端指间和掌指关节指关节90%颈椎颈椎 40%肩关节肩关节 60%胸锁关节胸锁关节 30%髋关节髋关节50%肘关节肘关节 50%膝关节膝关节 80%腕关节腕关节 80%跖趾关节跖趾关节 90%踝和距骨下关节踝和距骨下关节 80%临床表现临床表现晨僵：晨僵：是反映全身炎症严重程度的指标是反映全身炎症严重程度的指标 休息时水肿液蓄积在炎
7、性组织中迁延不愈休息时水肿液蓄积在炎性组织中迁延不愈或反复发作者，侵犯至关节软骨及周围组或反复发作者，侵犯至关节软骨及周围组织致关节脱位畸形，典型的指间关节屈曲织致关节脱位畸形，典型的指间关节屈曲呈呈“钮扣花钮扣花”样。样。类风湿关节炎晚期的关节畸形类风湿关节炎晚期的关节畸形手纽扣花样畸形：近端指间关节屈曲，远手纽扣花样畸形：近端指间关节屈曲，远端指间关节过伸端指间关节过伸类风湿关节炎晚期的关节畸形类风湿关节炎晚期的关节畸形天鹅颈样畸形天鹅颈样畸形:远端指间关节屈曲远端指间关节屈曲,近端指间近端指间关节过伸关节过伸临床表现临床表现关节外病变：关节外病变：1 1、类风湿结节类风湿结节2 2、血管
8、炎：重症、血管炎：重症RARA患者患者3 3、心脏损害、胸膜和肺损害、心脏损害、胸膜和肺损害4 4、肾损害、肾损害5 5、神经系统损害、神经系统损害6 6、淋巴结病、淋巴结病7 7、其他、其他类风湿结节类风湿结节实验室检查和辅助检查实验室检查和辅助检查1 1、血清及细胞学检查、血清及细胞学检查2 2、滑液、滑液3 3、影像学检查、影像学检查4 4、关节镜及针刺活检、关节镜及针刺活检1 1、血清及细胞学检查、血清及细胞学检查特异性抗体：特异性抗体：类风湿因子类风湿因子RFRF，抗核周因子抗核周因子,抗角蛋白抗体抗角蛋白抗体,抗瓜氨抗瓜氨酸合成蛋白抗体酸合成蛋白抗体（ACPA抗体）抗体）,RA33
9、抗体抗体 RF RF阳性者多伴关节外表现阳性者多伴关节外表现HLA-DRHLA-DR急性时相反应物：急性时相反应物：C-C-反应蛋白、血沉反应蛋白、血沉血液学改变：血液学改变：贫血；病情活动时可有血小板升高贫血；病情活动时可有血小板升高2 2、滑液、滑液多呈炎性特点多呈炎性特点早期患者滑液内单个核细胞占多数早期患者滑液内单个核细胞占多数补体补体C3C3水平多下降水平多下降滑液内可测出滑液内可测出RFRF、免疫复合物等、免疫复合物等3 3、影像学检查、影像学检查X X线：线：典型：关节肿胀、关节面模糊典型：关节肿胀、关节面模糊/毛糙毛糙 关节周围的骨质疏松关节周围的骨质疏松 晚期：关节间隙变窄，
10、普遍性骨质疏松晚期：关节间隙变窄，普遍性骨质疏松CT:CT:分辨关节间隙能力优分辨关节间隙能力优MRIMRI：对早期发现关节破坏很有帮助：对早期发现关节破坏很有帮助 发病发病4 4个月即可通过个月即可通过MRIMRI发现关节破坏发现关节破坏 的迹象的迹象4 4、关节镜及针刺活检、关节镜及针刺活检关节镜：微创手术，对诊断和治疗均有价关节镜：微创手术，对诊断和治疗均有价值值针刺活检：用于诊断针刺活检：用于诊断诊断标准诊断标准RARA诊断标准诊断标准(ARA,1987)(ARA,1987)1 1、晨僵至少、晨僵至少1h(1h(持续持续 6w)6w)2 2、3 3个或以上关节肿痛个或以上关节肿痛(持续
11、持续 6w)6w)3 3、腕、掌指关节或近端指间关节肿、腕、掌指关节或近端指间关节肿(持续持续 6w)6w)4 4、对称性关节炎、对称性关节炎(持续持续 6w)6w)5 5、皮下结节、皮下结节 6 6、类风湿因子阳性、类风湿因子阳性7 7、手、手X X线平片改变线平片改变具备以上具备以上4 4条或以上者可确诊为条或以上者可确诊为RARA20102010年年ACR/EULARACR/EULAR关于关于RARA新的分类新的分类标准标准适用人群适用人群 至少有一个关节明确表现为滑膜炎（肿胀）至少有一个关节明确表现为滑膜炎（肿胀）滑膜炎无法用其他疾病解释RA分类标准评分系统（各项总和分类标准评分系统（
12、各项总和6分可以诊断分可以诊断RA）关节受累关节受累血清学（至少需要血清学（至少需要1条）条）1个大关节0 RF和ACPA均阴性 0 210个大关节1 RF和/或ACPA低滴度阳性 2 13个小关节小关节（伴或不伴大关节受累）2 RF和/或ACPA高滴度阳性高滴度阳性 3 410个小关节小关节（伴或不伴大关节受累）3 10个关节（至少一个小关节小关节受累）5 急性时相反应物（至少需要急性时相反应物（至少需要1条）条）症状持续时间症状持续时间 CRP和ESR正常 0 6周 0 CRP或ESR异常 1 6周 1 类风湿关节炎的治疗类风湿关节炎的治疗1 1、一般治疗、一般治疗2 2、药物治疗、药物治
13、疗3 3、免疫净化、免疫净化4 4、干细胞移植、干细胞移植5 5、外科治疗、外科治疗 正规内科治疗无效正规内科治疗无效 严重关节功能障碍严重关节功能障碍一般治疗u功能锻炼：促进关节功能恢复功能锻炼：促进关节功能恢复u心理治疗心理治疗肿胀明显者肿胀明显者注意休息注意休息关节制动关节制动风湿关节炎常用治疗药物风湿关节炎常用治疗药物治疗药物治疗药物非甾体抗炎药非甾体抗炎药缓解病情抗风湿药及免疫抑制剂缓解病情抗风湿药及免疫抑制剂糖皮质激素糖皮质激素植物药植物药非甾体抗炎药非甾体抗炎药NSAIDsNSAIDsNon-steroid anti-inflammatory drugs传统一线抗风湿药传统一线抗
14、风湿药抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而发挥作用应过程而发挥作用抗炎、止痛、消肿、退热抗炎、止痛、消肿、退热起效快，能在短时间内缓解症状，不能阻起效快，能在短时间内缓解症状，不能阻止疾病的发展止疾病的发展NSAIDs主要药物：主要药物：常用的常用的NSAIDS:扶他林扶他林,萘普生萘普生,布洛芬布洛芬倾向性倾向性COX2抑制剂抑制剂:萘丁美酮萘丁美酮(瑞力芬瑞力芬),尼尼美舒利美舒利,依托度酸依托度酸选择性选择性COX2抑制剂抑制剂:西乐葆西乐葆(Celecoxib,塞塞来昔布来昔布),依托考昔依托考昔(Etoricoxib)NSAIDsNSAID
15、s药物的选择药物的选择基于以下因素选择：基于以下因素选择：不良反应不良反应费用费用服药是否方便、作用持续时间服药是否方便、作用持续时间根据不良反应选择药物根据不良反应选择药物不同药物耐受性因人而异不同药物耐受性因人而异服用最大剂量服用最大剂量1212周后判断疗效周后判断疗效效果不佳可换另一种效果不佳可换另一种NSAIDsNSAIDs药物药物避免口服两种以上的避免口服两种以上的NSAIDsNSAIDs根据不良反应选择药物根据不良反应选择药物对具有发生严重胃肠不良反应危险因素的患者：对具有发生严重胃肠不良反应危险因素的患者：小剂量泼尼松代替小剂量泼尼松代替NSAIDsNSAIDs用高选择性的用高选
16、择性的COX-2COX-2抑制剂抑制剂使用使用NSAIDsNSAIDs与胃黏膜保护药的联合治疗与胃黏膜保护药的联合治疗根据服用方法、持续时间选择药根据服用方法、持续时间选择药物物短效类：短效类：阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛中效类：中效类：酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、塞来昔布酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、塞来昔布长效类：长效类：萘丁美酮、美洛昔康萘丁美酮、美洛昔康缓解病情抗风湿药缓解病情抗风湿药与免疫抑制剂与免疫抑制剂 又叫慢作用药又叫慢作用药 Slow-acting antirheumatic drugs SAARDs类风湿关节炎的病程发展严重性严重性 0病程病程(年年)51
17、015202530炎症炎症残疾残疾放射线放射线Kirwan JR.J Rheumatol.1999;26:720-725.缓解病情抗风湿药缓解病情抗风湿药DMARDsDMARDsDisease modifying antirheumatic drugsDisease modifying antirheumatic drugs传统二线治疗药物传统二线治疗药物及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏起效缓慢起效缓慢，用药，用药1616月后才出现明显的临床月后才出现明显的临床疗效疗效对疼痛的缓解作用较差对疼痛的缓解作用较差常有各种不同毒副作用，应密切观察，定常有各种不
18、同毒副作用，应密切观察，定期进行实验室检查期进行实验室检查常用常用DMARDsDMARDs药物药物柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶抗虐药：氯喹、抗虐药：氯喹、羟氯喹羟氯喹金制剂金制剂青霉胺青霉胺细胞毒药物：细胞毒药物：甲氨蝶呤甲氨蝶呤、来氟米特来氟米特、硫唑、硫唑嘌呤、环磷酰胺、笨丁酸氮芥嘌呤、环磷酰胺、笨丁酸氮芥其他：其他：米诺环素米诺环素新型治疗药物：环孢素、霉酚酸酯、生物新型治疗药物：环孢素、霉酚酸酯、生物制剂制剂柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶sulfasalazine,SSZ舒腹捷、长建宁，维柳芬舒腹捷、长建宁，维柳芬口服不易吸收的磺胺药口服不易吸收的磺胺药在肠微生物作用下分解成代谢物，较长时在肠微生物作用
19、下分解成代谢物，较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用抑制作用同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成质白三烯的合成柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶SSZSSZ减轻关节局部炎症和晨僵，使血沉和减轻关节局部炎症和晨僵，使血沉和C C反应反应蛋白下降，减缓滑膜的破坏蛋白下降，减缓滑膜的破坏小剂量开始治疗，逐渐递增至小剂量开始治疗，逐渐递增至23g/d23g/d 第第1 1周周0.51g/d0.51g/d，分，分2 2次口服次口服 用药后用药后1313月可起效月可起效柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶SSZSSZ常见：常见：胃肠道反
20、应：恶心、呕吐、腹泻胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻 中枢神经系统：头痛、抑郁中枢神经系统：头痛、抑郁少见：少见：造血系统损害造血系统损害 治疗头治疗头3 3个月监测血常规个月监测血常规/2W/2W，以后每月复查，以后每月复查皮疹、肝损害皮疹、肝损害不良反应：不良反应：通常耐受性良好通常耐受性良好抗疟药抗疟药antimalarials氯喹和羟氯喹（氯喹和羟氯喹（HCQHCQ）抑制抗原加工和呈递，致炎症部位抑制抗原加工和呈递，致炎症部位CDCD4+4+下下调，抑制淋巴细胞功能等调，抑制淋巴细胞功能等缓解关节疼痛、肿胀，减轻关节的组织结缓解关节疼痛、肿胀，减轻关节的组织结构损伤构损伤适用于适用于RAR
21、A早期或非活动期早期或非活动期氯喹和氯喹和羟氯喹羟氯喹口服吸收迅速，服药口服吸收迅速，服药3434月达到稳态血药浓月达到稳态血药浓度度半衰期：羟氯喹半衰期：羟氯喹40d40d，氯喹，氯喹569d569d主要从肾脏排除主要从肾脏排除尿液酸化时可增加排泄率（尿液酸化时可增加排泄率（4-4-氨基喹啉类氨基喹啉类）氯喹和氯喹和羟氯喹羟氯喹氯喹疗效稍优于羟氯喹氯喹疗效稍优于羟氯喹 羟氯喹副作用小（羟氯喹副作用小（1/31/3）起效较慢，治疗起效较慢，治疗2424月后见效月后见效用法：小剂量开始，用法：小剂量开始，1212周增至足量周增至足量氯喹和氯喹和羟氯喹羟氯喹不良反应不良反应常见：胃肠道反应：恶心、
22、呕吐常见：胃肠道反应：恶心、呕吐皮疹皮疹眼部损害眼部损害 蓄积毒性蓄积毒性 角膜蓄积（角膜蓄积（50%50%）视网膜病变（高剂量、长期服用）视网膜病变（高剂量、长期服用）服药期间至少每服药期间至少每6 6个月做个月做1 1次眼底检查次眼底检查 加用促排泄药：氯化铵、大量维生素加用促排泄药：氯化铵、大量维生素C C等等金制剂金制剂gold compoundsgold compounds疗效肯定，机制不明疗效肯定，机制不明抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原诱导的抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原诱导的炎症反应炎症反应对早期对早期RARA疗效较好，抑制或缓解疗效较好，抑制或缓解RARA病程病程 对活动期也有
23、较好的疗效对活动期也有较好的疗效金制剂金制剂gold compoundsgold compounds水溶性注射剂：水溶性注射剂：硫代苹果酸金钠硫代苹果酸金钠 硫代葡萄糖金硫代葡萄糖金脂溶性口服制剂：脂溶性口服制剂：金诺芬（瑞得）金诺芬（瑞得）起效缓慢：起效缓慢：注射金注射金3636个月出现疗效个月出现疗效 口服金口服金4646个月出现疗效个月出现疗效金制剂金制剂gold compoundsgold compounds注射剂：注射剂：不良反应多不良反应多（35%35%患者因患者因ADRADR而停药）而停药）最常见：皮疹、口炎最常见：皮疹、口炎 严重：肾毒性（肾小球肾炎）严重：肾毒性（肾小球肾炎）
24、血液系统毒性血液系统毒性 肝损害、结肠炎肝损害、结肠炎 肺损害，神经毒性肺损害，神经毒性每每2424周检查血尿常规周检查血尿常规 每每1212月检查一次肝功能月检查一次肝功能金制剂金制剂gold compoundsgold compounds口服制剂：口服制剂：不良反应较注射剂少不良反应较注射剂少 最常见：最常见：剂量相关的稀便、腹泻剂量相关的稀便、腹泻 其他：其他：皮疹、口炎皮疹、口炎 造血系统毒性、肝肾损害造血系统毒性、肝肾损害肝肾疾病和血液病患者慎用金制剂肝肾疾病和血液病患者慎用金制剂青霉胺青霉胺D-penicillamine,DPAD-penicillamine,DPA使类风湿因子所含
25、的二硫键断裂而解聚，使类风湿因子所含的二硫键断裂而解聚，使类风湿因子滴度下降使类风湿因子滴度下降抑制淋巴细胞转化、抗体生成减少抑制淋巴细胞转化、抗体生成减少抑制单胺氧化酶活性抑制单胺氧化酶活性缓解关节症状、对关节外表现也有较好疗缓解关节症状、对关节外表现也有较好疗效效青霉胺青霉胺DPA金属离子螯合剂金属离子螯合剂口服吸收迅速，吸收受食物影响口服吸收迅速，吸收受食物影响游离青霉胺游离青霉胺T T1/21/20.6h0.6h，结合青霉胺，结合青霉胺T T1/21/240h40h起效晚，停药后药效维持时间长起效晚，停药后药效维持时间长青霉胺青霉胺DPA不良反应：较多不良反应：较多恶心、呕吐恶心、呕吐
26、皮疹、皮肤瘙痒皮疹、皮肤瘙痒口腔溃疡口腔溃疡味觉丧失味觉丧失/感觉金属异味感觉金属异味肾损害肾损害造血系统损害造血系统损害 服药开始服药开始6 6月内，每月月内，每月2 2次血尿常规；以后次血尿常规；以后每月每月1 1次，每次，每1313月检查肝功能月检查肝功能老年患者慎用、肾功能不全者禁用老年患者慎用、肾功能不全者禁用甲氨蝶呤甲氨蝶呤methotrexate，MTX二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和复制复制国内外治疗国内外治疗RARA的首选药物之一的首选药物之一改善临床指标，延缓受累关节的骨侵蚀进改善临床指标，延缓受累关节的骨侵蚀进展展甲氨蝶呤甲氨蝶呤M
27、TX口服吸收影响因素多，空腹服药口服吸收影响因素多，空腹服药吸收后主要经肾脏排泄吸收后主要经肾脏排泄血中血中MTXMTX消失，在滑膜腔内、骨中仍有高消失，在滑膜腔内、骨中仍有高浓度的浓度的MTXMTX起效相对较快，用药起效相对较快，用药3838周后起效，周后起效，6 6个月个月后达最大疗效后达最大疗效甲氨蝶呤甲氨蝶呤MTXMTX的安全性的安全性不良反应：不良反应：肝转氨酶增高肝转氨酶增高恶心、呕吐，口炎、腹泻恶心、呕吐，口炎、腹泻少见：可逆性骨髓抑制、肺炎、脱发、畸少见：可逆性骨髓抑制、肺炎、脱发、畸胎胎 定期监测血常规和肝肾功能定期监测血常规和肝肾功能 小剂量恰当使用甲氨蝶呤较安全小剂量恰当
28、使用甲氨蝶呤较安全来氟米特来氟米特 leflunomide，LEF爱若华爱若华抗代谢性免疫抑制剂抗代谢性免疫抑制剂主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)(DHODH)和酪氨酸激酶活性，抑制嘧啶通路，干扰和酪氨酸激酶活性，抑制嘧啶通路，干扰DNADNA合成合成口服吸收后转化为活性代谢物口服吸收后转化为活性代谢物A771726,A771726,半衰半衰期期11-1611-16天天来氟米特来氟米特MTXMTX的补充治疗的补充治疗不能耐受不能耐受MTXMTX或者属于或者属于MTXMTX禁忌时，来氟禁忌时，来氟米特可作为米特可作为MTXMTX的替代的替代单用单用MTXMT
29、X无效的顽固性无效的顽固性RARA病例合用病例合用MTXMTX和和来氟米特来氟米特来氟米特来氟米特主要不良反应：主要不良反应：胃肠道反应：恶心、腹泻胃肠道反应：恶心、腹泻体重减轻体重减轻过敏反应过敏反应短暂性肝转氨酶升高短暂性肝转氨酶升高可逆性脱发可逆性脱发少见：血象改变少见：血象改变剂量增加，疗效和副作用均增加剂量增加，疗效和副作用均增加硫唑嘌呤硫唑嘌呤抑制嘌呤的代谢，抑制淋巴细胞增殖抑制嘌呤的代谢，抑制淋巴细胞增殖疗效与注射金制剂、环磷酰胺相似疗效与注射金制剂、环磷酰胺相似用法：用法：1.0mg/kd.d 1.0mg/kd.d，逐渐加量至，逐渐加量至 2.02.5mg/kd.d2.02.5
30、mg/kd.d用药用药2323个月起效，最大疗效需用药个月起效，最大疗效需用药6 6个月个月以上以上毒副作用大毒副作用大环磷酰胺环磷酰胺CTXCTX、笨丁酸氮芥、笨丁酸氮芥烷化细胞毒制剂烷化细胞毒制剂治疗严重的进展性治疗严重的进展性RARA患者有效患者有效严重的毒性作用：严重的毒性作用：病情恶化、感染病情恶化、感染用于进展性且对保守性治疗无效的患者用于进展性且对保守性治疗无效的患者 或者伴有威胁生命的并发症的患者或者伴有威胁生命的并发症的患者 如：类风湿脉管炎如：类风湿脉管炎RARA患者患者米诺环素米诺环素抑制基质金属蛋白酶的合成和活性，金属抑制基质金属蛋白酶的合成和活性，金属蛋白酶参与蛋白酶
31、参与RARA的软骨降解的软骨降解轻度抑制滑膜轻度抑制滑膜T T细胞增殖和细胞因子的生成细胞增殖和细胞因子的生成治疗治疗RARA的辅助药物的辅助药物100MG,Bid100MG,Bid不良反应：胃肠道反应，眩晕、光敏感不良反应：胃肠道反应，眩晕、光敏感 较少：较少：肝毒性、狼疮样综合症肝毒性、狼疮样综合症新型治疗药物新型治疗药物免疫抑制剂：免疫抑制剂：环孢素环孢素 霉酚酸酯霉酚酸酯生物制剂：生物制剂：TNF-TNF-抑制剂抑制剂 IL-1 IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂免疫抑制剂免疫抑制剂-环孢素环孢素改善改善RARA症状、延缓关节软骨和骨质破坏的症状、延缓关节软骨和骨质破坏的进程进程不作为不作为
32、RARA常规治疗常规治疗用于难治性用于难治性RARA或常规药物治疗无效的病例或常规药物治疗无效的病例免疫抑制剂免疫抑制剂-霉酚酸酯霉酚酸酯抗代谢药物抗代谢药物降低降低RARA患者的患者的RFRF滴度、关节肿胀和疼痛程滴度、关节肿胀和疼痛程度度临床试验研究证明可用于临床试验研究证明可用于RA RA 的治疗的治疗生物制剂生物制剂全新的治疗全新的治疗RARA途径途径抑制抑制TNF-TNF-和和IL-1IL-1 主要药物：主要药物：可溶性可溶性TNFTNF受体：受体：依那西普依那西普EtanerceptEtanercept 抗抗TNF-TNF-抗体：抗体：英夫利昔单抗英夫利昔单抗InfliximabI
33、nfliximab 阿达木单抗阿达木单抗AdalimumabAdalimumab IL-1 IL-1受体拮抗剂：受体拮抗剂：IL-1RaIL-1Ra Anakinra(Kineret)Anakinra(Kineret)生物制剂生物制剂-依那西普依那西普Etanercept依那西普依那西普Etanercept:益塞普益塞普重组人重组人TNF受体受体P75-IgG1Fc融合蛋白融合蛋白,有更好有更好的耐受性和非免疫原性的耐受性和非免疫原性可竞争性结合可竞争性结合TNF,可中和可中和TNF 的体内活性的体内活性,也可与淋巴毒素也可与淋巴毒素结合而抗炎结合而抗炎目前疗效最为肯定的生物制剂目前疗效最为肯
34、定的生物制剂生物制剂生物制剂-依那西普依那西普Etanercept推荐方法推荐方法:0.4 mg/kg（最大（最大25mg）,每周每周2次次,皮下注射皮下注射单独使用能有效控制病情单独使用能有效控制病情与与MTX相比相比,疗效相当疗效相当,但病情改善更迅速但病情改善更迅速,头头4个个月内有更多的病人达月内有更多的病人达ACR20、ACR50和和ACR70,副作用较少副作用较少Etanercept+MTX治疗治疗RA病人的研究病人的研究:不仅安不仅安全全,而且比单用疗效更好而且比单用疗效更好生物制剂生物制剂-英夫利昔单抗英夫利昔单抗InfliximabInfliximab英夫利昔单抗英夫利昔单抗
35、InfliximabInfliximab:类克类克人人/鼠嵌合单抗，仅鼠嵌合单抗，仅保留小鼠免疫球蛋白保留小鼠免疫球蛋白的可变区的可变区可变区部分及细胞膜上的可变区部分及细胞膜上的TNF 结合结合,阻断阻断炎症反应炎症反应推荐用法推荐用法：静脉给药：静脉给药,初始剂量为初始剂量为3mg/kg,然后第然后第2和和6周给药周给药(3-5mg/kg),以后每周以后每周给药次给药次,只有部分疗效者可增量至只有部分疗效者可增量至10mg/kg或间隔缩短到每或间隔缩短到每4周周1次次生物制剂生物制剂-英夫利昔单抗英夫利昔单抗InfliximabInfliximab联合甲氨蝶呤使用，降低产生人抗嵌和体联合甲
36、氨蝶呤使用，降低产生人抗嵌和体抗体抗体Infliximab+MTX治疗对治疗对MTX耐药的耐药的RA患患者有效者有效北美洲和欧洲进行的北美洲和欧洲进行的InfliximabMTX联联合治疗的多中心临床试验提示对晚期合治疗的多中心临床试验提示对晚期RA有有效效生物制剂生物制剂-阿达木单抗阿达木单抗AdalimumabAdalimumab抗人抗人TNF人源化单克隆抗体人源化单克隆抗体,人单克隆人单克隆D2E7 重重链和轻链经二硫键结合的二聚物链和轻链经二硫键结合的二聚物可特异性地与可特异性地与TNF-结合，并阻断其与结合，并阻断其与p55 和和p75 细胞表面细胞表面TNF 受体的相互作用，还对由
37、受体的相互作用，还对由TNF 诱导或调节的生物应答起调控作用，使诱导或调节的生物应答起调控作用，使造成白细胞位移的粘连分子水平发升改变造成白细胞位移的粘连分子水平发升改变推荐用法：推荐用法：24 mg/m2，每，每2周周1次，皮下注射次，皮下注射Tocilizumabp38丝裂原活化蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)脾酪氨酸激酶脾酪氨酸激酶(Syk)Janus激酶激酶(JAK)的抑制剂的抑制剂口服的口服的生物制剂！生物制剂！新型生物制剂新型生物制剂缓解病情抗风湿药小结缓解病情抗风湿药小结 药物药物 起效起效(月月)剂量剂量 给药途径给药途径 不良不良反应反应柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶 1-30.
38、5-1.0g Bid-Tid皮疹皮疹,胃肠不耐受胃肠不耐受,偶骨髓抑制偶骨髓抑制口服口服来氟米特来氟米特 1-3 10-20 mg Qd 腹泻腹泻,瘙痒瘙痒,转氨酶升高转氨酶升高,脱发脱发,皮疹皮疹口服口服 羟羟氯喹氯喹 2-4 0.2g Bid头晕头晕,头痛头痛,皮疹皮疹,视网膜毒性视网膜毒性,心心肌损害肌损害口服口服甲氨蝶呤甲氨蝶呤 1-27.5-20 mg Qw胃肠道症状胃肠道症状,口腔炎口腔炎,皮疹皮疹,脱发脱发,骨髓抑制骨髓抑制,肝毒性肝毒性,肺肺间质变间质变口服口服肌注肌注静注静注缓解病情抗风湿药小结缓解病情抗风湿药小结金诺芬金诺芬4-63 mg Qd-Bid腹泻常见腹泻常见 口腔
39、炎口腔炎,皮疹皮疹,骨髓抑骨髓抑制制,血小板减少血小板减少,蛋白尿蛋白尿硫唑嘌呤硫唑嘌呤2-350-150 mg Qd骨髓抑制骨髓抑制,肝毒性肝毒性,发热发热,胃肠胃肠道症状道症状,肝功异常肝功异常青霉胺青霉胺3-6250-750 mg Qd皮疹皮疹,口腔炎口腔炎,味觉障碍味觉障碍,蛋白蛋白尿尿,骨髓抑制骨髓抑制口服口服口服口服口服口服 药物药物 起效起效(月月)剂量剂量 给药途径给药途径 不良不良反应反应缓解病情抗风湿药小结缓解病情抗风湿药小结Etanercept 数天数天-12周周 25 mg,2/周周Infliximab+MTX 数天数天-4周周,3-10 mg 1/4-8周周米诺环素米
40、诺环素 1-3月月 100 mg 2/日日环孢素环孢素A 2-4月月 2.5-4 mg/(kg.d)药物药物 起效起效 维持剂量维持剂量DMARDs DMARDs 药物选择药物选择轻至中度病情者轻至中度病情者（病程早期、病情低度多（病程早期、病情低度多动，不伴有不良预后因素）首选：动，不伴有不良预后因素）首选：HCQSSZ HCQSSZ HCQ HCQ不需要实验室监测（眼底检查）不需要实验室监测（眼底检查）SSZ SSZ定期血象检查定期血象检查 16 16月内出现明显疗效，否则更换治疗方案月内出现明显疗效，否则更换治疗方案MTXMTX可作为首选可作为首选DMARDsDMARDs 特别是特别是R
41、FRF阳性和有侵蚀性病变或关节外表阳性和有侵蚀性病变或关节外表现等的患者现等的患者DMARDs DMARDs 药物选择药物选择重度病情者重度病情者（病情活动且伴有不良预后因（病情活动且伴有不良预后因素）：素）：初始治疗：初始治疗：MTX MTX或来氟米特或联合治疗或来氟米特或联合治疗 抗体治疗抗体治疗难治性、顽固性难治性、顽固性：联合联合DMARDs/DMARDs/抗体制剂抗体制剂 CsA CsA糖皮质激素糖皮质激素传统三线治疗药物传统三线治疗药物抗炎、免疫抑制作用抗炎、免疫抑制作用治疗治疗“双刃剑双刃剑”用法得当可有效减轻炎症、缓解病情用法得当可有效减轻炎症、缓解病情 否则引起明显不良反应否
42、则引起明显不良反应滥用？不用？滥用？不用？糖皮质激素在糖皮质激素在RARA治疗中作用的再认识治疗中作用的再认识可靠、有效和迅速的药物可靠、有效和迅速的药物:缓解疼痛和晨僵缓解疼痛和晨僵优于优于NSAIDs三大原则三大原则早期使用早期使用:病程病程2年年小剂量使用小剂量使用:2.5-10mg/d掌握适应症掌握适应症推推 荐荐专家专家一致性一致性推荐推荐等级等级1 在早期在早期RA(或疑似或疑似RA)的患者，应用口服的患者，应用口服GC治疗，治疗，条件为：条件为：应用低或中等剂量应用低或中等剂量 活动性疾病的患者活动性疾病的患者 NASIDs和和/或局部治疗无效后或局部治疗无效后 联合联合DMAR
43、D做化疗做化疗 在特定阶段应用，在特定阶段应用，如等待如等待DMARD完全起效时完全起效时起桥起桥梁作用梁作用，但当临床病情允许时，应逐渐减量或停用但当临床病情允许时，应逐渐减量或停用 85.9A2 当口服当口服GC用来控制确诊用来控制确诊RA时（或疑似时（或疑似RA），必须），必须 在用药开始前听从风湿病专家意见在用药开始前听从风湿病专家意见83.2D3 当口服当口服GC用来控制确诊用来控制确诊RA时（或疑似时（或疑似RA），），在长在长期治疗中剂量不能超过每日期治疗中剂量不能超过每日0.1mg/kg，如果剂量不能如果剂量不能使症状得到充分控制，应考虑使症状得到充分控制，应考虑DMARD药物
44、药物74.1A糖皮质激素在糖皮质激素在RARA治疗中作用的再认识治疗中作用的再认识Joint Bone Spine,2010,推推 荐荐专家专家一致性一致性推荐推荐等级等级4.当达到当达到RA病情完全缓解时，病情完全缓解时，停止停止GC是是主要的治疗目标主要的治疗目标90.3D5.当口服当口服GC治疗治疗RA多关节炎时，多关节炎时，剂量不剂量不超过每日超过每日0.5mg/kg，一或两周后快速减量；一或两周后快速减量；如果治疗无效或再次出现关节炎，必须改如果治疗无效或再次出现关节炎，必须改变变DMARD用药方案用药方案89.4C6.在单关节炎在单关节炎RA患者或少关节炎患者中，患者或少关节炎患者
45、中，可应用关节内可应用关节内GC治疗治疗98.0AJoint Bone Spine,2010,激素在激素在RARA治疗中地位治疗中地位糖皮质激素用法糖皮质激素用法口服小剂量治疗口服小剂量治疗关节腔内注射关节腔内注射大剂量静脉冲击大剂量静脉冲击小剂量糖皮质激素治疗小剂量糖皮质激素治疗用法：用法：相当于泼尼松相当于泼尼松2.510mg/d2.510mg/d 当症状得到稳定控制后开始减量当症状得到稳定控制后开始减量 缓慢减量缓慢减量显著减轻关节肿胀和压痛显著减轻关节肿胀和压痛改善患者精神状态改善患者精神状态长期口服小剂量糖皮质剂量可延缓长期口服小剂量糖皮质剂量可延缓RARA的骨的骨质损害进展速度质损
46、害进展速度关节腔内注射糖皮质激素治疗关节腔内注射糖皮质激素治疗滑膜炎症状较重、受累关节少、糖皮质激滑膜炎症状较重、受累关节少、糖皮质激素全身治疗有禁忌的患者素全身治疗有禁忌的患者关节腔内注射关节腔内注射长效长效糖皮质激素糖皮质激素注射剂量根据关节大小而定注射剂量根据关节大小而定 4 4w4w，负重关节至少，负重关节至少812812周周大剂量静脉冲击大剂量静脉冲击降低滑液中多形核细胞、淋巴细胞、免疫降低滑液中多形核细胞、淋巴细胞、免疫复合物和复合物和C C反应蛋白水平反应蛋白水平重症重症RARA患者需要得到迅速控制时患者需要得到迅速控制时甲泼尼龙静脉冲击：甲泼尼龙静脉冲击：1g/d 1g/d3
47、3 可使病情缓解可使病情缓解376376周周 无长期疗效，不延缓病情无长期疗效，不延缓病情糖皮质激素治疗的不良反应糖皮质激素治疗的不良反应针对长期口服糖皮质激素：针对长期口服糖皮质激素：常见不良反应常见不良反应严重不良反应：严重不良反应：免疫抑制免疫抑制 水钠潴留水钠潴留 惊厥、低血压，心律失常惊厥、低血压，心律失常 消化性溃疡或穿孔等消化性溃疡或穿孔等特别注意：特别注意：骨质疏松骨质疏松植物药植物药常用药物：常用药物：雷公藤雷公藤 白芍总苷白芍总苷 正清风痛宁正清风痛宁对缓解关节肿痛、晨僵有较好作用对缓解关节肿痛、晨僵有较好作用长期缓解病变的作用尚待进一步研究长期缓解病变的作用尚待进一步研究
48、类风湿关节炎的药物治疗类风湿关节炎的药物治疗RARA治疗目标治疗目标 防止和控制关节破坏防止和控制关节破坏 阻止功能丧失阻止功能丧失 减少疼痛减少疼痛治疗策略治疗策略传统传统“金字塔金字塔”治疗策略治疗策略 一线药物一线药物二线药物二线药物三线药物三线药物联合疗法策略联合疗法策略传统金字塔途径传统金字塔途径其他实验性药物其他实验性药物和其他细胞毒性和其他细胞毒性制剂制剂羟氯喹、金制剂羟氯喹、金制剂教育、休息、锻炼；社会服务；水杨酸盐或其他教育、休息、锻炼；社会服务；水杨酸盐或其他NSAIDNSAID青霉胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤青霉胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤代表病情恶化代表病情恶化传统传统“金字塔金字
49、塔”途径途径基于基于“RARA是一种缓慢进展的良性疾病而不是一种缓慢进展的良性疾病而不构成生命威胁构成生命威胁”假说假说问题：问题：1 1、多数、多数RARA并不是良性疾病并不是良性疾病2 2、NSAIDNSAID具有明显的毒副作用具有明显的毒副作用3 3、DMARDDMARD的毒性并没有想象的那样大的毒性并没有想象的那样大4 4、金字塔途径对疾病进展中的关节功能、临金字塔途径对疾病进展中的关节功能、临床和放射学表现影响不大床和放射学表现影响不大 American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthrittis Gui
50、delines.American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthrittis Guidelines.Guidelines for the management of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 2002;46;328Guidelines for the management of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 2002;46;328传统传统“金字塔金字塔”途径途径5 5、病理生理研究结果显示：病理生理研究结果显示：类风湿性关节
