1、糖尿病慢性并发症糖尿病慢性并发症微血管病变微血管病变大血管病变大血管病变眼底病变心肌病神经病变糖尿病足周围血管病缺血性脑血管病冠心病肾 病微血管病变微血管病变大血管病变大血管病变眼底病变肾 病神经病变眼底病变肾 病心肌病神经病变眼底病变肾 病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病周围血管病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病缺血性脑血管病周围血管病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病冠心病缺血性脑血管病周围血管病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病大血管病变大血管病变微血管病变微血管病变大血管病变大血管病变微血管病变微血管病变肾 病大血管病变大血管病变微血管病变微血管病变肾 病眼底病变肾 病神经
2、病变眼底病变肾 病心肌病神经病变眼底病变肾 病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病周围血管病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病缺血性脑血管病周围血管病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病冠心病缺血性脑血管病周围血管病糖尿病足心肌病神经病变眼底病变肾 病大血管病变大血管病变大血管病变大血管病变大血管病变大血管病变大血管病变大血管病变肾 病2007年版中国年版中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南糖尿病并发症的流行病学糖尿病并发症的流行病学中国医学科学院学报,2002,24:447-451.糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变成年人致盲的首要原因糖尿病肾病糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病心
3、血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒卒 中中危险性增加2-4倍3糖尿病神经病变糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5外周血管病变外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5,.2003;26(.1)99S102。2,.2003;26(.1)94S98.3 ,.J 1990;120:672676.4&.1997.5,.2003;26(.1)78S79大血管病变大血管病变缺血性心脏病缺血性心脏病中风中风周围血管病变周围血管病变凝血功能障碍凝血功能障碍血脂异常血脂异常吸烟吸烟高血压高血压微血管病变微血管病变眼睛眼睛肾脏肾脏神经神经心肌心肌足足高血糖高血糖 W :a ,
4、2010,9:511，F,M.;.2010 29;107(9):1058-1070.2，M,M.;.1989;39(4):493-53，,.;J .2005;36(1):33-354，I,C,.(2004).J 495:2172245，J,.(1998).J 358:213220血管病变的病理生理基础血管病变的病理生理基础 血小板功能受损血小板功能受损高血糖高血糖血小板内蛋白激血小板内蛋白激酶酶C血小板钙平衡紊血小板钙平衡紊乱乱血小板表面糖蛋白血小板表面糖蛋白()表达表达内皮源性抗凝因子、前列环素生成内皮源性抗凝因子、前列环素生成血小板形态、分泌功能紊血小板形态、分泌功能紊乱乱血小板与血小板与
5、 因子、因子、连接连接凝血倾向凝血倾向6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-磷酸果糖磷酸果糖3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛1，3-二磷酸甘油醛二磷酸甘油醛 多元醇途径多元醇途径己糖胺途径己糖胺途径途径途径途径途径O2-xXxxx磷酸甘油醛脱氢酶山梨醇山梨醇果糖果糖 抗氧化剂的抗氧化剂的产生受到抑制产生受到抑制沉积于神经纤维沉积于神经纤维神经毒性神经毒性 强氧化剂强氧化剂产生产生氧化自由基氧化自由基糖尿病血管糖尿病血管并发症并发症共价修饰共价修饰胞核胞核/胞浆胞浆蛋白质蛋白质基因基因转录水平转录水平共价修饰共价修饰纤溶酶原激活纤溶酶原激活抑制物抑制物-11基因表达基因表达转录转录因子因子1血管内皮型血管内皮型一
6、氧化氮合一氧化氮合成酶（）成酶（）亚型激活亚型激活糖尿病血管并发症糖尿病血管并发症血糖血糖（亚型和亚型和亚型）亚型）1 胶原胶原纤维蛋白形成纤维蛋白形成1纤维蛋白纤维蛋白溶解溶解炎性基因炎性基因表达表达(P)H氧化酶氧化酶血管通透血管通透性增加性增加血流异常血流异常毛细毛细血管堵塞血管堵塞血管堵塞血管堵塞氧化应激氧化应激葡萄糖氧化分解葡萄糖氧化分解 糖基化和氧化脂蛋白糖基化和氧化脂蛋白灭活灭活糖基化修饰抗氧化酶：糖基化修饰抗氧化酶：（过氧化氢酶）（过氧化氢酶）产生氧化自由基产生氧化自由基与血管内皮细胞受体与血管内皮细胞受体（）结合（）结合 产生产生 -单核细胞激活单核细胞激活/黏附黏附-聚集聚
7、集高血糖高血糖糖基化糖基化途径在糖尿病血管并发症中的作用途径在糖尿病血管并发症中的作用超氧化物歧化酶高血糖 2(辅酶1还原型/还原型黄素腺嘌呤二核甘酸)跨膜电位差复合体电子传递过氧化中间代谢产物半衰期 ,64,2004细胞浆细胞浆高血糖ROS PARP细胞核细胞核磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH AGEAGE形成形成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性 血管并发症血管并发症多元醇通路多元醇通路 活性活性 PKCPKC激活激活 NF-kB NF-kB 线粒体线粒体 糖尿病患者中，肾 脏病的发生率为30-40%美国肾脏病杂志美国肾脏病杂志2007年年2月数据月数据美国数据美国数据 糖尿病慢性并发症之一糖尿病慢
8、性并发症之一1.林善琰,糖尿病肾病发病机制研究进展,中华内科杂志2001年11月第40卷第11期2.王耀珍等,糖尿病肾病发病机制的研究进展,中国药学与临床2008年1月第8卷第1期3.闵锐等,糖尿病肾病发病机制研究新进展,药品评价2010年第7卷第1期角膜：干眼症虹膜：虹膜炎晶状体：白内障视网膜、玻璃体：视网膜、玻璃体：糖尿病对眼部的影响糖尿病对眼部的影响是糖尿病最常见并发症，高发病率、高致盲率、高复发率苏艳兰.中国医药指南,2012,10(6)29-30的发生率与糖尿病病程相关，美国数据显示：&,2011,.52,.8,.2005;4(4)：221-32.姜燕荣.中华糖尿病杂志,2004,1
9、2(4):231-231.王倩倩.中华临床医师杂志（电子版）,2012,6(3):685-687.期、期、期 新生血管形成、神经胶质增生及玻璃体出血 视网膜牵拉 I期,期,期 静脉扩张、静脉串珠样改变、微血管瘤、视网膜内出血 水肿及硬性渗出、视网膜内微血管异常、棉絮斑 非增殖性非增殖性增值性增值性姚毅.糖尿病眼底病防治指南J.继续医学教育,2005,19(11):33-43正常眼底右眼彩色片非增殖性彩色片微血管瘤、出血、硬性渗出、棉絮斑姚毅.糖尿病眼底病防治指南J.继续医学教育,2005,19(11):33-43正常眼底右眼彩色片增殖性彩色片视网膜新生血管、视乳头新生血管姚毅.糖尿病眼底病防治
10、指南J.继续医学教育,2005,19(11):33-43可发生在增殖性和非增殖性可发生在增殖性和非增殖性是导致视力下降的主要原因之一是导致视力下降的主要原因之一黄斑水肿黄斑水肿姚毅.糖尿病眼底病防治指南J.继续医学教育,2005,19(11):33-43重视的筛查重视的筛查及早发现病变及早发现病变及早治疗！及早治疗！1 2010 33(1)S1161 20102.姚毅.糖尿病眼底病防治指南J.继续医学教育,2005,19(11):33-43随访主要观察指标随访主要观察指标糖尿病神经病变包括局灶性神经病变、弥漫性神经病变和自主神经病变，糖尿病诊断10年内常有明显的临床糖尿病神经病变发生中华医学会
11、糖尿病学分会：中国糖尿病防治指南（2007年版）q代谢异常方面：代谢异常方面：q 多元醇代谢异常：山梨醇增多，导致钠水潴留，细胞肿胀坏死。多元醇代谢异常：山梨醇增多，导致钠水潴留，细胞肿胀坏死。q 氧化应激：造成神经损伤。氧化应激：造成神经损伤。q神经血供障碍方面：神经血供障碍方面：q 血管结构改变血管结构改变：毛细血管基底膜增厚。：毛细血管基底膜增厚。q 血管舒张功能下降：血管舒张功能下降：扩血管因子与缩血管因子的比例下降，使血扩血管因子与缩血管因子的比例下降，使血q 管扩张能力降低，神经组织血供减少。管扩张能力降低，神经组织血供减少。q 血液流变学异常血液流变学异常：血液粘稠度增加、血小板
12、聚集性加强：血液粘稠度增加、血小板聚集性加强1.陈灏珠.实用内科学 第12版.人民卫生出版 2005：1031.背景：背景：始于始于19771977年的研究已经显示了年的研究已经显示了2 2型糖尿型糖尿病患者经强化血糖治疗能够获得比常规治疗更病患者经强化血糖治疗能够获得比常规治疗更低的微血管并发症的风险。低的微血管并发症的风险。目的：目的：了解在研究之后的了解在研究之后的1010年里，继续控制血糖对这年里，继续控制血糖对这些患者是否能够对大血管有长期的获益。些患者是否能够对大血管有长期的获益。,.10 2 J.N J,2008,359:1577-1589后续研究后续研究后续研究后续研究在分析结
13、果时，作者提出了在分析结果时，作者提出了“高血糖记忆高血糖记忆”导致患者并发导致患者并发症发生风险的增加症发生风险的增加疾病发生早期血糖控制欠佳，即便后疾病发生早期血糖控制欠佳，即便后期血糖控制较好，疾病后期糖尿病并发症也会增加。期血糖控制较好，疾病后期糖尿病并发症也会增加。,.10 2 J.N J,2008,359:1577-1589高血糖记忆的概念高血糖记忆的概念“高血糖记忆”指之前高血糖水平使糖尿病患者在以后血糖水平相对较低时，对损害具有更强的易感性。.第64届美国糖尿病协会()年度奖获得者高血糖记忆的概念赋予糖尿病治疗的几点启示高血糖记忆的概念赋予糖尿病治疗的几点启示糖尿病患者存在高血
14、糖记忆机制，尤其是早期血糖控制不佳的糖尿病患者。糖尿病治疗，降糖只是一个方式和过程而非目的，通过综合治疗最终减少糖尿病各种并发症的发生，提高患者生活质量，降低死亡率才是糖尿病治疗追求的目标。羟苯磺酸钙用于糖尿病微血管病的防治超过羟苯磺酸钙用于糖尿病微血管病的防治超过4040年年羟苯磺酸钙于上世纪七十年代投入临床用于糖尿病微血管病的防治。1997年，羟苯磺酸钙被载入欧洲药典；1998年，羟苯磺酸钙被载入英国药典；M.,J ,1989,39(9):493 O,J ,1989,39:1555 M,J,1998,51(11):5931，F,M.;.2010 29;107(9):1058-1070.2，
15、M,M.;.1989;39(4):493-53，,.;J .2005;36(1):33-354，I,C,.(2004).J 495:2172245，J,.(1998).J 358:213220研究背景：病理改变造成功能障碍，增加渗透性研究目的：证实羟苯磺酸钙对早期患者渗透性的影响 通过荧光光度测定法每6个月测定，每3个月评估副作用进而评价药物的安全性 .2006;244(12)：1591-600106/minP0.002治疗组渗透性明显降低20082008年羟苯磺酸钙治疗的荟萃分析年羟苯磺酸钙治疗的荟萃分析荟萃分析的目的和资料来源荟萃分析的目的和资料来源荟萃分析的目的：荟萃分析的目的：评估羟苯
16、磺酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的有效性和安全性。评估羟苯磺酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的有效性和安全性。资料来源：资料来源：图书馆临床对照试验库图书馆临床对照试验库数据库数据库中国生物医学文献数据库中国生物医学文献数据库中文科技期刊全文数据库中文科技期刊全文数据库,.:A J.J ,2008,8(1):34-41荟萃分析包括的临床试验荟萃分析包括的临床试验16项随机、对照临床研究试验共入选样本903例 临床随机或半随机对照试验；糖尿病诊断符合研究进行时公认的糖尿病诊断标准(1980，1997或01999)；专业眼科医师行眼底检查或眼底血管荧光造影后诊断为；使用羟苯磺酸钙作为研究药物。,
17、.:A J.J ,2008,8(1):34-41分析目的：评估羟苯磺酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变（）的有效性和安全性分析包括的临床试验：16份（半）随机对照试验，共903例患者评价指标：治疗临床症状和眼底病变总有效率治疗的视网膜出血情况治疗的视力情况眼底微血管瘤病变、眼底毛细血管闭塞情况、眼压李峻.羟苯磺酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的系统评价J.循证医学,2008,8(1):34-41.羟苯磺酸钙可以明显改善的临床症状和眼底病变；改善视网膜出血；改善视力；羟苯磺酸钙安全性高，无明显不良反应20082008年羟苯磺酸钙治疗的荟萃分析年羟苯磺酸钙治疗的荟萃分析结论结论,.:A J.J ,2
18、008,8(1):34-41（李峻.羟苯磺酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的系统评价J.循证医学,2008,8(1):34-41.）n有效延缓发生和发展n和培哚普利联合治疗，更有效减少蛋白尿n和缬沙坦联合治疗n更有效纠正肾脏血流动力学异常n羟苯磺酸钙减少早期糖尿病肾病患者的白蛋白排泄，延缓糖尿病肾病的进展42例早期糖肾患者，随机分为2组，每组21人，控制血糖、血压治疗组羟苯磺酸钙500，对照组，治疗12周董静,梁翠格,于桂娜等.羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病的疗效观察.山东大学学报,2008,46(1):80P0.01尿白蛋白排出量 24hn抑制小球系膜细胞外基质合成转化生长因子-（1）抑制小球系膜
19、细胞外基质蛋白积聚n刺激系膜细胞中水解金属蛋白酶活性n促进细胞外基质的水解n发挥抗纤维化的作用n动物实验证明1:n加速肾小球的炎症n肾小球硬化症的发展n抑制的表达能减轻肾脏病变尿白蛋白排出量 24h83.5927.09P0.01羟苯磺酸钙减少早期糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄，延缓糖尿病肾病的进展羟苯磺酸钙减少早期糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄，延缓糖尿病肾病的进展42例早期糖肾患者，随机分为2组，每组21人，控制血糖、血压羟苯磺酸钙500，对照组，治疗12周董静,梁翠格,于桂娜等.羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病的疗效观察.山东大学学报,2008,46(1):80P0.05P0.05董静,梁翠格,于桂娜
20、等.羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病的疗效观察.山东大学学报,2008,46(1):80羟苯磺酸钙降低血浆纠正肾血流动力学异常，减轻肾脏损伤。羟苯磺酸钙通过促进血管内皮细胞合成或释放保护肾脏作用。()()n抑制抑制11和蛋白激酶和蛋白激酶C C的表达的表达;n降低血浆及肾皮质的内皮素；降低血浆及肾皮质的内皮素；n抑制选择素的表达；抑制选择素的表达；n抑制金属蛋白酶组织抑制因子抑制金属蛋白酶组织抑制因子1 1 的表达和的表达和型胶原过度积累，上调基质金属蛋白酶型胶原过度积累，上调基质金属蛋白酶9/9/金属蛋白酶组织抑金属蛋白酶组织抑制因子制因子1 1 比值；比值；n下调高糖状态下高表达的肾小球细胞间黏附
21、分子和血管细胞黏附分子，从而改善其介导的内皮细胞与单核下调高糖状态下高表达的肾小球细胞间黏附分子和血管细胞黏附分子，从而改善其介导的内皮细胞与单核/炎症细胞和淋巴细胞的黏附，阻止炎症细胞游走到肾小球炎症细胞和淋巴细胞的黏附，阻止炎症细胞游走到肾小球刘新明，刘晓城，刘慎微 羟苯磺酸钙对2 型糖尿病大鼠肾脏改变的影响J 山西医科大学学报，2005，36(1):3335徐双双，刘晓城 羟苯磺酸钙对2 型糖尿病大鼠肾脏的保护作用J 医药导报，2005，24(7):573575刘慎微，徐艳梅，刘晓城 羟苯磺酸钙对糖尿病大鼠肾脏表达选择素的影响J 医药导报，2006，25(7):610612症状症状组别组
22、别显效显效有效有效无效无效有效率有效率肢体疼痛肢体疼痛治疗组治疗组139678.6678.66*对照组对照组871353.60麻木发凉麻木发凉治疗组治疗组1011775.0075.00*对照组对照组861450.00感觉减退或过敏感觉减退或过敏治疗组治疗组128871.4071.40*对照组对照组791257.10治疗组对照组 P0.01曾志红,刘龙斌.羟苯磺酸钙胶囊治疗周围神经病变观察.实用糖尿病杂志,2007,3(3):38羟苯磺酸钙能改善患者临床症状羟苯磺酸钙能改善患者临床症状56例糖尿病周围神经病变患者，控制血糖、血压，随机分为2组，各28例，羟苯磺酸钙500，对照组，治疗8周。治疗组
23、（46例）对照组（40例）症状 显效 有效 无效 总有效率 显效 有效 无效 总有效率%下肢肿胀下肢肿胀 85.2 9.3 5.5 94.5 65.1 12.3 22.6 77.4下肢疼痛下肢疼痛 85.2 9.3 5.5 94.5 9.5 15.4 25.1 74.9肌肉痉挛肌肉痉挛 94.7 2.5 2.8 97.2 65.7 9.0 25.3 74.7沉重感沉重感 91.0 7.2 1.8 98.2 68.7 9.1 22.3 77.7感觉异常感觉异常 85.3 12.4 2.3 97.7 68.5 12.2 21.3 80.7腿不宁腿不宁 85.5 9.2 5.3 94.7 63.1
24、9.0 27.9 72.1可元能明显改善下肢微循环病变引起的各种症状可元能明显改善下肢微循环病变引起的各种症状63例2型糖尿病合并糖尿病足患者，治疗组46人，对照组40人，控制饮食，血糖，血压。羟苯磺酸钙500甲钴胺 复方丹参片+甲钴胺，治疗60天。周薇霞，俞亚光.可元胶囊治疗糖尿病足临床研究J.实用中西医结合临床,2007,12(7):27治疗组 对照组，P0.05总结总结1.长期高血糖环境导致高血糖记忆。2.糖尿病的治疗，应通过包括保护微血管等综合治疗手段，减少糖尿病各种并发症的发生。3.羟苯磺酸钙针对糖尿病并发症发病机制，降低“三高”，抗氧化应激，是预防和治疗糖尿病微血管并发症的首选用药
25、。上海朝晖药业有限公司上海朝晖药业有限公司 生产生产江苏万邦医药营销有限公司江苏万邦医药营销有限公司 总经销总经销l静脉曲张综合症的治疗：l原发性静脉曲张疼痛、腰痛、肌肉疼痛性痉挛、感觉异常、手足发绀、紫癜性皮炎l静脉曲张状态慢性静脉功能不全（），静脉炎及表浅性血栓性静脉炎，血栓后综合症，静脉曲张性溃疡，妊娠性静脉曲张l与微循环障碍伴发静脉功能不全的治疗：l痔疮综合症l静脉曲张性溃疡l静脉剥离和静脉硬化法的辅助治疗：l术后综合症，水肿及组织浸润的治疗适应症适应症微血管病变的治疗：微血管病变的治疗：糖尿病性微血管病变：视网膜病变、肾小球硬化症、神经病变糖尿病性微血管病变：视网膜病变、肾小球硬化症、神经病变非糖尿病性微血管病变非糖尿病性微血管病变动脉硬化、高血压和肝硬变相关的微循环障碍动脉硬化、高血压和肝硬变相关的微循环障碍 本品即使长期服用也耐受良好，偶有不良反应本品即使长期服用也耐受良好，偶有不良反应主要为胃肠道不适、恶心、食欲下降；主要为胃肠道不适、恶心、食欲下降；其次为疲乏无力，眩晕；其次为疲乏无力，眩晕；偶有发热，出汗，脸部红热；偶有发热，出汗，脸部红热；高过敏体制者禁用。高过敏体制者禁用。微血管修护专家微血管修护专家NoImage谢谢大家！
