1、糖尿病防治新进展糖尿病防治新进展糖尿病防治新进展内容提要内容提要糖尿病诊断与分型糖尿病诊断与分型高血糖的毒性作用高血糖的毒性作用胰岛素类似物胰岛素类似物-历史的再次飞跃历史的再次飞跃新药新策略层出不穷新药新策略层出不穷糖尿病防治新进展1985年年WHO糖尿病诊断标准糖尿病诊断标准糖尿病症状随机血糖糖尿病症状随机血糖11.1mmol/L，或，或空腹血糖空腹血糖7.8mmol/L，或，或75g葡萄糖负荷葡萄糖负荷(OGTT)后后2h血糖血糖11.1mmol/L无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确诊断确诊断注：注：典型症状包括多饮、多
2、尿，不明原因体重下降；典型症状包括多饮、多尿，不明原因体重下降；随机血糖指不用考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖；随机血糖指不用考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖；空腹状态指至少空腹状态指至少8小时没有进食热量小时没有进食热量糖尿病防治新进展1985年年WHO分型分型糖尿病糖尿病胰岛素依赖型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，I型）型）非胰岛素依赖型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，II型）型）非肥胖非肥胖肥胖肥胖营养不良相关糖尿病（营养不良相关糖尿病（MRDM）胰腺纤维钙化性糖尿病（胰腺纤维钙化性糖尿病（FCPD）蛋白质缺乏胰腺性糖尿病（蛋白质缺乏胰腺性糖尿病（FDPD）其他类
3、型其他类型胰腺疾病胰腺疾病内分泌疾病内分泌疾病药源性或化学药物引起药源性或化学药物引起胰岛素及其受体异常胰岛素及其受体异常某些遗传综合征某些遗传综合征其他其他葡萄糖耐量异常（葡萄糖耐量异常（IGT）妊娠糖尿病（妊娠糖尿病（GDM）糖尿病防治新进展1999年年WHO糖尿病诊断标准糖尿病诊断标准糖尿病症状随机血糖糖尿病症状随机血糖11.1mmol/L，或，或空腹血糖空腹血糖7.0 mmol/L，或，或75g葡萄糖负荷后葡萄糖负荷后2h血糖血糖11.1mmol/L无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确诊断确诊断注：注：典型症状包括多饮、
4、多尿，不明原因体重下降；典型症状包括多饮、多尿，不明原因体重下降；随机血糖指不用考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖；随机血糖指不用考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖；空腹状态指至少空腹状态指至少8小时没有进食热量小时没有进食热量糖尿病防治新进展1999年年WHO分型分型 1型糖尿病型糖尿病 免疫介导免疫介导 特发性特发性 2型糖尿病型糖尿病 其它特殊类型糖尿病其它特殊类型糖尿病 B细胞功能遗传性缺陷细胞功能遗传性缺陷 胰岛素作用遗传性缺陷胰岛素作用遗传性缺陷 胰腺外分泌疾病胰腺外分泌疾病 内分泌疾病内分泌疾病 药物和化学品所致糖尿病药物和化学品所致糖尿病 感染所致感染所致 不常见的免疫介导
5、糖尿病不常见的免疫介导糖尿病 其他与糖尿病相关的遗传综合征其他与糖尿病相关的遗传综合征 妊娠糖尿病妊娠糖尿病糖尿病防治新进展2010年年ADA糖尿病诊断标准糖尿病诊断标准糖化血红蛋白糖化血红蛋白A1c6.5%.试验应用经过试验应用经过NGSP认证，且由认证，且由DCCT试验标化方法在实验室内测定，或试验标化方法在实验室内测定，或空腹血糖空腹血糖7.0mmol/L，或，或75g葡萄糖负荷后葡萄糖负荷后2h血糖血糖11.1mmol/L，或，或患者有高血糖症状或高血糖危象，随机血糖患者有高血糖症状或高血糖危象，随机血糖11.1mmol/L注：如果没有明确的高血糖，前三条标准应通过重复检测来注：如果没
6、有明确的高血糖，前三条标准应通过重复检测来确定诊断。确定诊断。糖尿病防治新进展 FPGFPG从从7.8mmol/L7.8mmol/L降至降至7.0mmol/L7.0mmol/L诊断和筛查诊断和筛查时可用时可用FBGFBGIGTIGT空腹血糖空腹血糖标准下调标准下调增加了增加了IFGIFGWHO99 VSVS 85新标准与旧标准的差异新标准与旧标准的差异1 1糖尿病防治新进展 HbA1cHbA1c的加入的加入2 2次次HbA1cHbA1c6.56.5%可诊断可诊断IFGIFG切点下调切点下调至至5.65.6ADA VSVS WHO新标准与旧标准的差异新标准与旧标准的差异2 2HbA1cHbA1c
7、检测方检测方法及应用范法及应用范围有局限围有局限糖尿病防治新进展 尽量体现以病因尽量体现以病因学为基础的分型学为基础的分型取消了至今尚不取消了至今尚不能确认的营养不能确认的营养不良相关性糖尿病良相关性糖尿病（MROMMROM）取消了取消了IDDMIDDM和和NIDDMNIDDM分型分型,也不也不再把再把IGTIGT作为一个作为一个类型类型将纤维钙化性胰将纤维钙化性胰腺病置于新分型腺病置于新分型的胰外分泌病中的胰外分泌病中WHO99 VSVS 85新分型与旧分型的差异新分型与旧分型的差异1 1糖尿病防治新进展 取消了取消了2 2型糖尿型糖尿病的非肥胖及肥病的非肥胖及肥胖亚型胖亚型限定限定GDMG
8、DM指妊娠过指妊娠过程中初次发现的程中初次发现的任何程度的糖耐任何程度的糖耐量异常，不包括量异常，不包括妊娠前糖尿病妊娠前糖尿病保留了妊娠糖保留了妊娠糖尿病（尿病（GDMGDM）取消罗马数字取消罗马数字、，建议采用阿，建议采用阿拉伯数字表示拉伯数字表示1 1、2 2型糖尿病型糖尿病WHO99 VSVS 85新分型与旧分型的差异新分型与旧分型的差异2 2糖尿病防治新进展诊断新标准的解释诊断新标准的解释糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTTOGTT中中2 2小小时血糖值时血糖值空腹指至少空腹指至少8 8小时内无任何热量摄入小时内无任何热量摄入任意时间指一日内任何时
9、间，无论上次进餐时任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量间及食物摄入量OGTTOGTT指以指以7575克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服口服 (如用如用1 1分子结晶水葡萄糖，则为分子结晶水葡萄糖，则为82.582.5克克)糖尿病防治新进展口服口服OGTTOGTT试验试验早餐空腹取血早餐空腹取血(空腹空腹8-148-14小时后），取血后于小时后），取血后于5 5分钟内服完溶于分钟内服完溶于250-300ml250-300ml水内的无水葡萄糖水内的无水葡萄糖7575克（如用克（如用1 1分子结晶水葡萄糖，则为分子结晶水葡萄糖，则为82.582.5克）
10、克）试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床动，无需卧床从口服第一口糖水时计时，于服糖后从口服第一口糖水时计时，于服糖后3030分钟、分钟、1 1小时、小时、2 2小时及小时及3 3小时取血（用于诊断可仅取空小时取血（用于诊断可仅取空腹及腹及2 2小时血）小时血）糖尿病防治新进展口服口服OGTTOGTT试验试验血标本置于含血标本置于含0.1ml0.1ml氟化钠（氟化钠（6%6%）/草酸草酸钠（钠（3%3%）（烘干）抗凝管中，搓动混匀）（烘干）抗凝管中，搓动混匀后置于后置于0-40-4立即或尽早分离血浆及测定血糖（不应立即或尽早分离血浆及测
11、定血糖（不应超过超过3 3小时）小时）糖尿病防治新进展口服口服OGTTOGTT试验试验试验前试验前3 3日每日碳水化合物摄入量不少于日每日碳水化合物摄入量不少于150150克克试验前停用影响试验前停用影响OGTTOGTT的药物如避孕药、利尿的药物如避孕药、利尿剂、剂、-肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸3-73-7天，服用糖皮质激素者不作天，服用糖皮质激素者不作OGTTOGTT糖尿病防治新进展血糖测定血糖测定静脉血浆（含水静脉血浆（含水93%93%）糖值）糖值 静脉全血（含静脉全血（含水水73%73%）糖值糖值15%15%全血标本室温放置全血标本室温放置1 1小时，血
12、糖值下降小时，血糖值下降3-6%3-6%全血标本室温放置全血标本室温放置4 4小时，血糖值下降小时，血糖值下降10-30%10-30%全血标本全血标本0-40-4放置放置6 6小时，血糖值下降小时，血糖值下降0.3-3%0.3-3%立即离心后血浆标本室温放置立即离心后血浆标本室温放置6 6小时，血糖小时，血糖值下降值下降0%0%糖尿病防治新进展餐后血糖定义及状态餐后血糖定义及状态进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后1010分钟分钟左右自基础状态开始升高左右自基础状态开始升高正常人进餐后正常人进餐后1 1小时小时血糖达到峰值（血糖达到峰值（14
13、0140mg/dlmg/dl）；）；2 23 3小时回复至餐前水平小时回复至餐前水平食物中的碳水化合物在进餐后的食物中的碳水化合物在进餐后的5 56 6小时内仍然继续被吸小时内仍然继续被吸收收2 2型糖尿病患者型糖尿病患者,由于胰岛素分泌峰值延迟由于胰岛素分泌峰值延迟,加之胰高糖素、加之胰高糖素、肝糖利用及周围组织糖利用的异常，造成餐后血糖的持续肝糖利用及周围组织糖利用的异常，造成餐后血糖的持续升高升高,在餐后在餐后2 2小时小时达峰达峰糖尿病防治新进展糖尿病诊断注意点糖尿病诊断注意点在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须在另一日按诊断标准内病
14、诊断标准者必须在另一日按诊断标准内三个标准之一三个标准之一 复测核实。如复测未达糖尿复测核实。如复测未达糖尿病诊断标准，则需在随防中复查明确病诊断标准，则需在随防中复查明确急性感染、创伤、循环或其他应激情况下急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖可出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖尿病，须在应尿病，须在应 激过后复查激过后复查糖尿病防治新进展糖尿病前期糖尿病前期糖调节受损（糖调节受损（IGRIGR）糖尿病防治新进展2003年11月ADA修订IFG的诊断标准IFH 单纯性空腹高血糖单纯性空腹高血糖CHI-IFG 单纯性空腹血糖受损单纯性空腹血糖受损IFG+IGT
15、IPH单纯性单纯性负荷后负荷后高血糖高血糖I-IGT单纯性单纯性糖耐量糖耐量低减低减FPG(mmol/l)2hr PPG(mmol/l)7.06.17.8 11.1复复合合性性高高血血糖糖5.6糖尿病防治新进展糖调节受损（糖调节受损（IGRIGR）有两种状态：空腹血糖）有两种状态：空腹血糖受损（受损（Impaired Fasting Glucose,IFG)Impaired Fasting Glucose,IFG)及及糖耐量受损糖耐量受损(Impaired Glucose(Impaired Glucose Tolerance,IGTTolerance,IGT，原称糖耐量减退或糖耐量，原称糖耐量
16、减退或糖耐量低减低减)。IFGIFG及及IGTIGT可单独或合并存在可单独或合并存在糖尿病防治新进展IGRIGR（IFGIFG及及/或或IGTIGT）及糖尿病诊断标准）及糖尿病诊断标准（静脉血浆糖值）（静脉血浆糖值）空腹血浆糖空腹血浆糖(mmol/l)(mmol/l)2 2小时血浆糖小时血浆糖(mmol/l)(mmol/l)正常正常6.16.17.87.8IGRIGRIFG IFG 6.1-7.06.1-7.07.87.8IGTIGT6.16.17.8-11.17.8-11.1IFG+IGTIFG+IGT6.1-7.06.1-7.07.8-11.17.8-双体双体-六聚体六聚体Whitting
17、ham JL et al.Biochemistry 1998;37:115162条条B链链2029位氨基酸间相互作用形成双体位氨基酸间相互作用形成双体中性溶液中及锌离子中性溶液中及锌离子糖尿病防治新进展s 人胰岛素的氨基酸位点人胰岛素的氨基酸位点A-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor 1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰岛素的保留氨基酸自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸受体结合位点氨基酸糖尿病防治新进展胰岛素类似物胰岛素类似物速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（lisprolispro，优
18、泌乐），优泌乐）:B:B链链2828、2929位脯氨酸、赖氨酸的次位脯氨酸、赖氨酸的次序颠倒序颠倒门冬胰岛素门冬胰岛素(Aspart(Aspart，诺和锐，诺和锐)。B B链链2828位点的脯氨酸由天门冬氨酸替位点的脯氨酸由天门冬氨酸替代。代。赖谷胰岛素赖谷胰岛素(Glulisine),:Aventis,(Glulisine),:Aventis,用赖氨酸替代用赖氨酸替代B3B3位天冬酰胺位天冬酰胺,谷谷氨酸替代氨酸替代B29B29位赖氨酸位赖氨酸,长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 GlargineGlargine（甘精胰岛素）（甘精胰岛素）:胰岛素胰岛素A A链链2121位门冬氨酸换为甘氨酸位
19、门冬氨酸换为甘氨酸,并在并在B B链链C C末端加末端加2 2分子精氨酸分子精氨酸Detemir:Detemir:去除普通人胰岛素去除普通人胰岛素B30B30位的氨基酸，在位的氨基酸，在B29B29位点赖氨酸上连位点赖氨酸上连接一个游离脂肪酸链。经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。接一个游离脂肪酸链。经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。糖尿病防治新进展 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 很小的改变导致了快速起效很小的改变导致了快速起效速效胰岛素是使单体间的反应产生变异由此引起：速效胰岛素是使单体间的反应产生变异由此引起：解聚反应速度加快解聚反应速度加快:六聚体六聚体-双体双体-单体单体
20、更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散组织扩散糖尿病防治新进展速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密单体间单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离链相互接触部位的变异导致快速解离氨基酸氨基酸B28B29T50%人胰岛素人胰岛素ProLys2 hour门冬胰岛素门冬胰岛素 诺和锐诺和锐AspAspLysLys1 hour赖脯胰岛素赖脯胰岛素 LysPro1 hour120 29129 20糖尿病防治新进展Brange J,et al.Diabetes Care.1990;13:923-954.峰时峰时=40-
21、50 min峰时峰时=80-120 min常规人胰岛常规人胰岛素素门冬胰岛素门冬胰岛素(诺和锐诺和锐)毛细血管膜毛细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收 糖尿病防治新进展欧洲欧洲北美北美血糖升幅血糖升幅(mmol/l)p 0.00100.20.40.60.81.01.21.41.61.8门冬胰岛素门冬胰岛素人胰岛素人胰岛素理想的餐后血糖控制Home et al.Diabetic Med 2000;17:762-70,Raskin et al.Diabetes Care 2000;23:583-8 p 0.001n=1070 n=884糖尿病防治新进展组成 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物-诺和锐诺和锐
22、 303030%诺和锐诺和锐 3030精蛋白结合结晶门冬胰岛素精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素人胰岛素30R30R可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素中效胰岛素中效胰岛素(NPH)NPH)双相混悬双相混悬:糖尿病防治新进展门冬胰岛素吸收迅速，控制餐门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平提供基础胰岛素水平 诺和锐诺和锐 30-30-更好的模拟生理性胰岛素分泌模式更好的模拟生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和
23、锐诺和锐 3030糖尿病防治新进展 如何通过改变结构，如何通过改变结构，使得胰岛素的作用时间延长？使得胰岛素的作用时间延长？结合更大的蛋白，如白蛋白结合更大的蛋白，如白蛋白 自我聚合成大的聚合体自我聚合成大的聚合体:二者的结合二者的结合糖尿病防治新进展长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物诺和平（诺和平（Detemir）甘精胰岛素（甘精胰岛素（Glargine）糖尿病防治新进展detemir 胰岛素胰岛素 第一个白蛋白结合的胰岛素类似物第一个白蛋白结合的胰岛素类似物十四烷酸（豆蔻酸）十四烷酸（豆蔻酸）糖尿病防治新进展detemir吸收时间延长的机制吸收时间延长的机制:自我集合及白蛋白结合自我集合及白
24、蛋白结合血液循环血液循环六聚体二联体六聚体二联体六聚体六聚体双体双体单体单体 白蛋白结合白蛋白结合皮下组织皮下组织糖尿病防治新进展长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物glargineNH2端增加2个精氨酸(arg),致等电点由5.4提高到6.7 在A链A21位置电荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚体更加稳定 少量锌(30mg/L)加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收在微酸环境内(pH4.0)可溶，但在中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收糖尿病防治新进展胰岛素作用胰岛素作用胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体胰岛素受体酪氨酸激酶胰岛素受体酪氨酸激酶下游靶目标下游靶目标代谢效应代谢效应
25、有丝分裂效应有丝分裂效应IGF-I receptor IGF受体受体超过生理的胰岛素浓度超过生理的胰岛素浓度糖尿病防治新进展IGF-1 IGF-1 受体亲和力和促有丝分裂效应受体亲和力和促有丝分裂效应Kurtzhals P et al.Diabetes 2000;49:999人胰岛素人胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素赖脯胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素诺和平诺和平IGF-1受受体结合力体结合力促有丝分裂效应促有丝分裂效应(Saos/B10 cells)10010081 9156 16641 5116 158 2266 10783 13 11比率比率:IGF-1R/IR亲和力亲和力10.91.97
26、.50.9糖尿病防治新进展胰岛素类似物的优势胰岛素类似物的优势速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便灵活的给药时间灵活的给药时间预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌供基础胰岛素分泌可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平糖尿病防治新进展内容提要内容提要糖尿病诊断与分型糖尿病诊断
27、与分型高血糖的毒性作用高血糖的毒性作用胰岛素类似物胰岛素类似物-历史的再次飞跃历史的再次飞跃新药新策略层出不穷新药新策略层出不穷糖尿病防治新进展新药新策略层出不穷新药新策略层出不穷1.非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂2.肠促胰岛素及肠促胰岛素及DPP-抑制剂抑制剂3.非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂4.胰岛素类似物及胰岛素用药新途径胰岛素类似物及胰岛素用药新途径5.AMPK激动剂激动剂6.钠葡萄糖同向转运体抑制剂钠葡萄糖同向转运体抑制剂7.胰高血糖素受体拮抗剂胰高血糖素受体拮抗剂8.生长抑素受体亚型生长抑素受体亚型2（sst-2）促效剂）促效剂9.糖异生抑制剂糖异生
28、抑制剂10.普兰林肽普兰林肽(胰淀素类似物胰淀素类似物)糖尿病防治新进展肠促胰素及肠促胰素及GLP-1的发现历史的发现历史糖尿病防治新进展1960年代年代 研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌的分泌 研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进B细胞对口服葡细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素萄糖的反应，产生更多的胰岛素 1969年年 Unger 及及 Eisentraut 将这种将这种“肠道分泌的胰岛素肠道分泌的胰岛素”定义为肠定义为肠促胰素的效应促胰素的效应 而能产生这种效应的
29、肠道因子则称为肠促胰素而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素1970-1980年代年代 相继发现了胰高糖素样肽相继发现了胰高糖素样肽1(GLP-1)及葡萄糖依赖的促胰岛素及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽分泌多肽 (GIP)Creutzfeldt W,et al.Diabetologia.1985;28:565-573;Perley MJ,et al.J Clin Invest.1967;46:1954-1962;Creutzfeldt W.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2001;109(Suppl 2):S288-S303.Unger RH,Eisentraut A
30、M.Arch Intern Med.1969;123:261266.历史历史:肠促胰素的种类及其效应肠促胰素的种类及其效应糖尿病防治新进展1978年的诺贝尔奖得主罗塞琳亚罗（Rosalyn Yalow）主持的所罗门波尔森实验室也在不同动物体内寻找新的激素。在她手下工作的研究人员，由此展开了一场大规模筛选动物多肽的竞赛 约翰恩（John Eng）先从墨西哥念珠毒蜥的毒液中找出一种新的激素，并将其命名为Exendin-3，随后他又把注意力转到墨西哥念珠毒蜥的近亲希拉毒蜥上。.历史：肠促胰素及肠促胰素效应历史：肠促胰素及肠促胰素效应糖尿病防治新进展要排出动物界中暴饮暴食榜的座次，希拉毒蜥一定位列前班
31、。它们一次可以吃下约为自身体重1/3到一半的饕餮大餐，然后把能量储存在肥大的尾巴里。一只成年希拉毒蜥，每年只需要进食3到4次。因此它一定有不同于其它的动物的糖调节机制。历史：肠促胰素及肠促胰素效应糖尿病防治新进展Eng J,et al.J Biol Chem 1992,267:7402-7405 1992年，约翰.恩利用一种新的化学标记方法分析希拉毒蜥唾液样本，发现两个“峰值”，其中一个峰值含有一种新的肽类激素，他称这种激素为exendin-4。进一步的研究发现，它的结构与人体内的GLP-1有很大的相似度，而且可以与人的GLP-1受体相结合，并有调节血糖的能力，但是有别于GLP-1的部分结构，
32、却让它没那么容易被DPP-IV切断，可以在12个小时甚至更长的时间里继续发挥作用。历史：肠促胰素及肠促胰素效应历史：肠促胰素及肠促胰素效应糖尿病防治新进展肠促胰素效应肠促胰素效应 糖尿病防治新进展1986年Nauck 和 Creutzfeldt 等人发现2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱，表明肠促胰素通路是2型糖尿病的一个重要治疗靶点Nauck M,et al.Diabetologia 1986;29:46 52.历史：肠促胰素及肠促胰素效应历史：肠促胰素及肠促胰素效应糖尿病防治新进展肠促胰素效应肠促胰素效应:口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较静脉血糖浓度(m
33、g/dL)时间(分钟)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(分钟)0202肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉用葡萄糖静脉用葡萄糖*平均值 SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖输注时间。Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-498.Copyright 1986,The Endocrine Society.糖尿病防治新进展肠促胰素的生理作用肠促胰素的生理作用肠促胰素是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应肠促胰素是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的
34、反应进食后由小肠内分泌细胞分泌进食后由小肠内分泌细胞分泌 肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的量的 6060左左右右肠促胰素有糖调节作用，包括葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用肠促胰素有糖调节作用，包括葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-497;Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.糖尿病防治新进展GLP-1 及及 GIP 的作用的作用糖尿病防治新进展GLP-1:两种肠促胰素之一两种肠
35、促胰素之一GLP-1及及GIP为体内两种主要的肠促胰素：为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽胰高糖素样肽 1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌细胞合成和分泌作用于体内多个部位作用于体内多个部位:胰腺胰腺 细胞和细胞和 细胞、胃肠道、细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的其作用是通过特异受体介导的空腹状态时空腹状态时GLP-1水平低，进餐后迅速升高水平低，进餐后迅速升高Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940;Thorens B.Diabetes Metab.1995;
36、21:311-318;Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;Nyberg J,et al.J Neurosci.2005;25:1816-1825.糖尿病防治新进展多种因素调节多种因素调节GLP-1及及 GIP 水平水平空腹时，体内空腹时，体内GLP-1及及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升水平均较低，但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导 神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的具有生物
37、活性的GLP-1及及GIP的半衰期均较短：的半衰期均较短：血浆半衰期约为血浆半衰期约为2至至7分钟分钟 主要被二肽酰肽酶主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降）降解解Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.糖尿病防治新进展2型糖尿病患者肠促胰素型糖尿病患者肠促胰素效应效应减弱减弱020406080胰岛素(mU/L)0 30 60 90120 150 180时间(min)*0204060800 30 60 90120 150 180时间(min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡
38、萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*p.05 compared with respective value after oral load.Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.Reprinted with permission from Springer-Verlag 1986.糖尿病防治新进展*2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量糖耐量受损糖耐量受损2型糖尿病型糖尿病Mean SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05。
39、Toft-Nielsen M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.糖尿病防治新进展两种主要的肠促胰素的比较两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位主要合成部位L 细胞细胞(回肠和结肠)K 细胞细胞(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素餐后胰高糖素是否 食物摄入食物摄入是 否延缓胃排空延缓胃排空是 否促进促进 细胞增殖细胞增殖是是促进胰岛素生物合成促进胰岛素生物合成是是Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.糖尿病防治新进展GIP的作用的作用抑
40、制胃酸分泌抑制胃酸分泌葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用调节脂肪代谢调节脂肪代谢促进促进细胞增生和存活细胞增生和存活 与与GLP-1作用不同的是作用不同的是,GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空 研究显示研究显示:糖尿病动物模型及患者糖尿病动物模型及患者GIP分泌虽轻度受损，而分泌虽轻度受损，而GIP的的作作用用消失或严重受损。大大限制了消失或严重受损。大大限制了GIP治疗糖尿病的临床应用前景治疗糖尿病的临床应用前景。糖尿病防治新进展GLP-1 的作用及其效应的作用及其效应糖尿病防治新进展GLP-1 在人体中的作用在人体中的作用促进饱感促进饱
41、感降低食欲降低食欲细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌素分泌肝脏肝脏:胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:减少餐后胰高糖素分泌减少餐后胰高糖素分泌胃胃:帮助调节胃排空帮助调节胃排空Adapted from Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553;Ada
42、pted from Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应糖尿病防治新进展GLP-1 通过多种作用机制降低高血糖通过多种作用机制降低高血糖GLP-1 通过多种机制降低高血糖通过多种机制降低高血糖:葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用 葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用 延缓胃排空延缓胃排空 改善改善细胞功能细胞功能 增加增加 细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）此外，此外，GLP-1还可减少食物摄入
43、，降低体重还可减少食物摄入，降低体重Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.糖尿病防治新进展GLP-1受体受体胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺胰腺细胞细胞ATP/ADP葡萄糖转葡萄糖转运蛋白运蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道葡萄葡萄糖糖Ca2+胰岛素释放Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.糖尿病防治新进展葡萄糖转葡
44、萄糖转运蛋白运蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道GLP-1受体受体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体受体仅引起少量胰岛素释放仅引起少量胰岛素释放胰腺胰腺细胞细胞胰岛素释放葡萄糖Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.糖尿病防治新进展GLP-1受体受体胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的是葡萄糖依赖的胰腺胰腺细胞细胞ATP/
45、ADP葡萄糖转葡萄糖转运蛋白运蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.糖尿病防治新进展2型糖尿病患者皮下注射型糖尿病患者皮下注射GLP-1延缓胃排空延缓胃排空时间(min)进食流质进食流质皮下注射皮下注射 GLP-1胃容量(mL)*0100200300400500-300601201802403090150210安慰剂安
46、慰剂GLP-1Mean SEM;N=7;*p.0001.Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553.Reprinted with permission from Springer-Verlag 1996.糖尿病防治新进展平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时）作图的的平均曲线下面积持续持续6周灌注周灌注 GLP-1增加饱感减少摄食增加饱感减少摄食时间(周)0100200300400500016用GLP-1治疗的患者食欲变化*饱感饱感饱胀感摄食期望饥饿感Mean SE;N=10;Only data of patients treated with G
47、LP-1 shown.*p.05 for Week 0 versus Week 6;p.05 for Week 0 versus Week 1.Adapted from Zander M,et al.Lancet.2002;359:824-830.糖尿病防治新进展2型糖尿病患者中持续型糖尿病患者中持续6周灌注周灌注 GLP-1减少平均体重减少平均体重从基线到终点体重的平均变化从基线到终点体重的平均变化 (%)平均平均 (SE)体重体重 (%)-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.0023456Mean SE;N=20;Change between GLP-1
48、and saline groups not significant(p=.13).Reprinted from Zander M,et al.Lancet.2002;359:824-830.Reprinted with permission Elsevier 2002.p=.02(仅用仅用GLP-1)GLP-1生理盐水生理盐水时间(周)糖尿病防治新进展GLP-1可能影响可能影响 细胞功能和细胞量细胞功能和细胞量GLP-1能够：能够：增加增加细胞产生胰岛素的量细胞产生胰岛素的量 (动物和人动物和人)提高提高细胞对葡萄糖的反应性细胞对葡萄糖的反应性 (动物和人动物和人)抑制抑制细胞减少细胞减少/增
49、加增加细胞再生细胞再生 (动物动物)Kjems LL,et al.Diabetes.2003;52:380-386;Delmeire D,et al.Biochem Pharmacol.2004;68:33-39;Farilla L,et al.Endocrinology.2003;144:5149-5158;Tourrel C,et al.Diabetes.2002;51:1443-1452.糖尿病防治新进展大鼠糖尿病模型中大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活激活 细胞新生细胞新生未经处理的糖尿病大鼠未经处理的糖尿病大鼠 用用GLP-1治疗的糖尿病大鼠治疗的糖尿病大鼠7天龄大鼠的胰岛素免疫组化T
50、ourrel C,et al.Diabetes.2002;51:1443-1452.糖尿病防治新进展对照 体外试验中体外试验中GLP-1 减少减少 细胞凋亡细胞凋亡细胞内细胞内 bcl-2 水平水平 和第一天测定的值相比的和第一天测定的值相比的与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调(*与对照组相比p.01)Farilla L,et al.Endocrinology.2003;144:5149-5158.53时间(天)GLP-10501001502001*GLP-1糖尿病防治新进展细胞内细胞内 Caspase-3 水平水平和第一天测定的值相比的和第
