1、第第15章治疗癫痫病药章治疗癫痫病药物物癫痫癫痫 癫痫癫痫 是大脑局部病灶神经元兴奋性过高是大脑局部病灶神经元兴奋性过高,产生阵产生阵发性发性高频异常放电高频异常放电,并向周围扩布而引起的大脑功并向周围扩布而引起的大脑功能失调综合征。能失调综合征。病因病因 原发性：特发性或隐源性癫痫。病因不明。原发性：特发性或隐源性癫痫。病因不明。继发性：继发性：脑内疾病：脑先天性疾病、脑外伤、颅内脑内疾病：脑先天性疾病、脑外伤、颅内感染、脑血管病、脑内肿瘤、脑出血等。感染、脑血管病、脑内肿瘤、脑出血等。脑外疾病：脑缺氧、代谢疾病、中毒、心脑外疾病：脑缺氧、代谢疾病、中毒、心血管疾病、过敏或变态反应、系统性疾
2、病血管疾病、过敏或变态反应、系统性疾病等。等。癫痫癫痫 类型类型1 部分性发作部分性发作:大脑局部异常放电，只表现大脑局部大脑局部异常放电，只表现大脑局部功能紊乱症状。功能紊乱症状。(1)简单部分性发作简单部分性发作:局灶性癫痫局灶性癫痫(或局限性发作或局限性发作),只表只表现为局部肢体运动或感觉障碍现为局部肢体运动或感觉障碍,发作不超过发作不超过1分钟分钟,意识多不受影响意识多不受影响;(2)复杂部分性发作复杂部分性发作:精神运动性发作精神运动性发作,相当于颞叶癫痫相当于颞叶癫痫,主要表现为阵发性精神失常主要表现为阵发性精神失常,伴有意识障碍伴有意识障碍,发作持发作持续时间长短不一。续时间长
3、短不一。2 全身性发作全身性发作:异常放电累及全脑异常放电累及全脑,意识丧失。意识丧失。(1)强直阵挛性发作强直阵挛性发作:又称又称大发作大发作。病人在叫一声，突病人在叫一声，突然意识丧失然意识丧失,摔到在地摔到在地,口吐白沫，牙关紧闭口吐白沫，牙关紧闭,四肢四肢抽搐抽搐,出现全身肌肉强直性痉挛出现全身肌肉强直性痉挛,约约20秒后转入阵挛秒后转入阵挛,持续数分钟。如发作频繁持续数分钟。如发作频繁,间歇期短间歇期短,患者持续昏迷患者持续昏迷,则称为则称为癫痫持续状态癫痫持续状态。(2)失神性发作失神性发作:即即小发作小发作,以突然神志丧失为主要表现以突然神志丧失为主要表现,持续持续520秒钟秒钟
4、,不出现抽搐不出现抽搐,清醒后对发作无记忆。清醒后对发作无记忆。(3)肌阵挛性发作肌阵挛性发作:突然、短暂、快速的肌肉收缩突然、短暂、快速的肌肉收缩,可遍可遍及全身及全身,也可局限于面部、躯干或四肢。也可局限于面部、躯干或四肢。附录：国际癫痫发作分类法附录：国际癫痫发作分类法1.癫痫持续状态癫痫持续状态(1)全身强直全身强直-阵挛性发作持续状态；阵挛性发作持续状态；(2)失祌发作持续状态；失祌发作持续状态；(3)复杂部分性发作持续状态；复杂部分性发作持续状态；(4)部分性癫痫持续状态。部分性癫痫持续状态。2.在某些选定情况下发生的发作在某些选定情况下发生的发作(1)反射性发作；反射性发作；(2
5、)各种诱发因素引起的发作各种诱发因素引起的发作(如饮酒疲劳、情绪等如饮酒疲劳、情绪等)(3)周期性发作周期性发作(如月经、觉醒睡眠周期如月经、觉醒睡眠周期)抗癫痫药抗癫痫药(antiepileptics)作用机制作用机制 抑制病灶神经元过度放电；抑制病灶神经元过度放电；作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散。常放电的扩散。苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)药动学药动学 大仑丁大仑丁(Dilantin)吸收：吸收：慢而且慢而且不规则不规则,不同制剂的生物利用度显著不同制剂的生物利用度显著不同不同,且有明显的个体差异；且有明显的个体差
6、异；分布：分布：脂溶性高脂溶性高,易透过血脑屏障易透过血脑屏障,脑中浓度高。可脑中浓度高。可在脂肪、肌肉、肝等组织中储存。血浆蛋白结合率在脂肪、肌肉、肝等组织中储存。血浆蛋白结合率 90%代谢：代谢：主要经肝药酶羟化代谢主要经肝药酶羟化代谢(95%)。常用剂量时常用剂量时个体差异较大个体差异较大,并注意药物相互作用，并注意药物相互作用，应进行血药浓度监测。应进行血药浓度监测。苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)作用机制作用机制 苯妥英钠可抑制苯妥英钠可抑制Na+、Ca2内流内流,从而从而稳定膜电位稳定膜电位,阻阻止癫痫病灶异常放电的扩散而达到治疗。止癫痫病灶异常放电的扩散而达到
7、治疗。大剂量抑制大剂量抑制K外流外流,延长动作电位时程和不应期延长动作电位时程和不应期,抑制神经末梢对抑制神经末梢对GABA(-氨基丁酸氨基丁酸)的摄取的摄取,诱导诱导GABA受体增生受体增生,间接间接增强增强GABA的作用的作用,使使Cl-内流内流而致超极化而致超极化,抑制高频放电抑制高频放电。苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)作用和用途作用和用途1 抗癫痫抗癫痫:强直阵挛性发作强直阵挛性发作为首选药；部分性发作有效；失神性为首选药；部分性发作有效；失神性无效无效,有时甚至使病情恶化。有时甚至使病情恶化。2 抗外周神经痛抗外周神经痛:对三叉神经、舌咽神经及坐骨神经痛。对三叉
8、神经、舌咽神经及坐骨神经痛。3 抗心律失常抗心律失常:强心甙过量中毒所致心律失常的首选药。强心甙过量中毒所致心律失常的首选药。苯妥英的治疗窗为苯妥英的治疗窗为1020g/ml(4080 mol/L)药物相互作用药物相互作用 强的肝药酶诱导剂强的肝药酶诱导剂 使在肝脏代谢的药物作用减弱：卡马西平、口服抗凝剂等；使在肝脏代谢的药物作用减弱：卡马西平、口服抗凝剂等；抑制肝药酶的药物可增加苯妥英的浓度：磺胺药、异烟肼、抑制肝药酶的药物可增加苯妥英的浓度：磺胺药、异烟肼、双香豆素、氯丙嗪等；双香豆素、氯丙嗪等；能降低苯妥英浓度的药：叶酸、乙醇、卡马西平、苯巴比妥能降低苯妥英浓度的药：叶酸、乙醇、卡马西平
9、、苯巴比妥等等苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)禁忌证禁忌证 妊娠期慎用；肝、肾功能不全时慎用。妊娠期慎用；肝、肾功能不全时慎用。不良反应不良反应 1 局部刺激局部刺激:强碱性强碱性,局部刺激大局部刺激大,口服引起食欲减退、口服引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等恶心、呕吐、腹痛等,饭后服可减轻饭后服可减轻;静脉注射可致静脉注射可致静脉炎。静脉炎。2 牙龈增生牙龈增生:多见于青少年和儿童多见于青少年和儿童,长期服用者发生率长期服用者发生率20%,干扰胶原代谢引起结缔组织增生。干扰胶原代谢引起结缔组织增生。3 神经系统反应神经系统反应:血药浓度大于血药浓度大于20g/ml出现眼球震
10、颤出现眼球震颤,复视等。严重者共济失调、精神错乱。复视等。严重者共济失调、精神错乱。苯妥英血药浓度，g/ml苯妥英血药浓度，g/ml0 0101020203030404050506060707080809090苯妥英血药浓度与毒副作用的关系苯妥英血药浓度与毒副作用的关系眼震颤眼震颤共济失调共济失调精神改变精神改变苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)4 血液及造血系统血液及造血系统:长期服用可致叶酸缺乏长期服用可致叶酸缺乏,发生巨幼发生巨幼红细胞性贫血红细胞性贫血,也可引起粒细胞和血小板减少以及也可引起粒细胞和血小板减少以及再生障碍性贫血再生障碍性贫血,应定期检查血象。应定期检查
11、血象。5.其他：其他：低血钙：诱导低血钙：诱导VD代谢加速，骨软化症代谢加速，骨软化症 女性多毛，男性乳房增大女性多毛，男性乳房增大 致畸作用致畸作用 房室传导阻滞：静脉注射过快房室传导阻滞：静脉注射过快苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital)药理作用药理作用 抑制病灶内细胞的兴奋性和异常高频放电；抑制病灶内细胞的兴奋性和异常高频放电；提高病灶周围正常组织兴奋阈值，阻止病灶异常放电提高病灶周围正常组织兴奋阈值，阻止病灶异常放电向周围组织的扩散向周围组织的扩散,增加实验动物脑内增加实验动物脑内GABA含量。含量。临床应用临床应用 强制阵挛发作强制阵挛发作及及癫痫持续状态癫痫持续状态，首选。
12、，首选。复杂部分性发作有效复杂部分性发作有效,小发作无效。小发作无效。药物相互作用药物相互作用 可诱导肝微粒体酶。可诱导肝微粒体酶。卡马西平卡马西平(carbamazepine,酰胺咪嗪酰胺咪嗪)药理作用药理作用 膜稳定作用膜稳定作用,能降低神经细胞摸对能降低神经细胞摸对Na和和K的通透的通透性性,从而降低细胞的兴奋性从而降低细胞的兴奋性,延长不应期。延长不应期。临床应用临床应用1 复杂部分性发作复杂部分性发作首选首选,强直阵挛性发作强直阵挛性发作和和单纯部分单纯部分性发作性发作也有效。也有效。2 治疗治疗外周神经痛：外周神经痛：疗效优于苯妥英钠。疗效优于苯妥英钠。3 抗躁狂：抗躁狂：有一定疗
13、效有一定疗效,可用于治疗锂盐无效者可用于治疗锂盐无效者,或与或与锂盐合用治疗燥狂症。锂盐合用治疗燥狂症。丙戊酸钠丙戊酸钠(sodium valproate)药理作用药理作用 抑制抑制Na通道通道 增加增加GABA含量含量 增强脑内谷氨酸脱羧酶活性增强脑内谷氨酸脱羧酶活性,抑抑制制GABA转氨酶转氨酶,从而使从而使GABA合成增加合成增加,降解减少，降解减少，增强增强GABA的突触后抑制作用的突触后抑制作用,阻止异常放电的扩阻止异常放电的扩散。散。临床应用临床应用 为为广谱广谱抗癫痫药。抗癫痫药。失神性发作失神性发作,优于乙琥胺优于乙琥胺,为首选药之一。为首选药之一。强直阵挛性发作强直阵挛性发作
14、和和难治性癫痫难治性癫痫也有一定疗效。也有一定疗效。其他其他乙琥胺乙琥胺 仅对仅对失神发作失神发作有效有效,为首选药。作用与阻断为首选药。作用与阻断Ca2+通通道有关。道有关。地西泮地西泮(安定安定)地西泮静脉注射用于地西泮静脉注射用于癫痫持续状态癫痫持续状态,为首选药为首选药治疗原则治疗原则(一一)一般治疗原则一般治疗原则1.生活应有规律，避免过劳、睡眠不足、情绪激动；避生活应有规律，避免过劳、睡眠不足、情绪激动；避免辛辣、刺激性食物，戒烟戒酒。免辛辣、刺激性食物，戒烟戒酒。2.避免从事在发作时可能受到伤害的职业和运动。避免从事在发作时可能受到伤害的职业和运动。3.除发作过于频繁或有明显精神
15、障碍外，应让患者继续除发作过于频繁或有明显精神障碍外，应让患者继续学习或工作。学习或工作。4.确定是否用药：由于人一生中偶发一至数次癫痫发作确定是否用药：由于人一生中偶发一至数次癫痫发作（包括状态关联性发作）的机会高达（包括状态关联性发作）的机会高达5，并不需要，并不需要AEDs治疗。治疗。(二二)药物治疗原则药物治疗原则1.病因治疗：脑内占位性病变等进行手术；低血糖等代病因治疗：脑内占位性病变等进行手术；低血糖等代谢紊乱予以纠正；谢紊乱予以纠正；Vit B6缺乏予以补充。缺乏予以补充。2.药物治疗药物治疗(1)早期治疗：治疗越早越好。早期治疗：治疗越早越好。以下情况可暂缓给药：以下情况可暂缓
16、给药：首次发作，有明显环境因素，脑电图正常；首次发作，有明显环境因素，脑电图正常；每次发作间隔大于每次发作间隔大于12个月以上者。个月以上者。(2)药物的选择：根据发作类型来选择疗效高、毒性小、药物的选择：根据发作类型来选择疗效高、毒性小、价格低廉的药物。价格低廉的药物。癫痫的主要类型与可供选择的药物癫痫的主要类型与可供选择的药物(3)单一用药和联合用药：单一用药和联合用药：单一用药为宜，疗效可行，便于观察药物的副作用，单一用药为宜，疗效可行，便于观察药物的副作用，可减少慢性中毒。可减少慢性中毒。联合用药：联合用药：单一用药治疗增量后效果不满意时；单一用药治疗增量后效果不满意时；确认为难治性癫
17、痫、非典型小发作、婴儿痉挛以及混确认为难治性癫痫、非典型小发作、婴儿痉挛以及混合性发作用。合性发作用。合并用药一般限于两种，最好不超过合并用药一般限于两种，最好不超过3种药物；种药物；避免使用两种化学结构类同、药理作用相同避免使用两种化学结构类同、药理作用相同(如苯巴比如苯巴比妥和扑痫酮妥和扑痫酮)、毒副作用相似的药物、毒副作用相似的药物(如氯硝地泮和苯巴如氯硝地泮和苯巴比妥比妥)(4)药物剂量的调整及使用方法：药物剂量的调整及使用方法：从低剂量开始，耐受后再缓慢加量，直至完全控制发作或从低剂量开始，耐受后再缓慢加量，直至完全控制发作或产生毒性反应；药物达显效时间一般为产生毒性反应；药物达显效
18、时间一般为12周；周；由于个体对药物的代谢差异，故需由于个体对药物的代谢差异，故需TDM；当药量增加至；当药量增加至有效浓度上限仍无效时，则应更换新药。有效浓度上限仍无效时，则应更换新药。(5)换药原则：换药原则：当某种药物经过一定时间应用当某种药物经过一定时间应用(不少于不少于12个月个月)确认无效；确认无效；毒性反应明显时。毒性反应明显时。逐步替换：达到稳定血浓度所需的时间一般为半衰期的逐步替换：达到稳定血浓度所需的时间一般为半衰期的57倍，至少有倍，至少有37天作为过渡时间。切忌突然停药和更换天作为过渡时间。切忌突然停药和更换药物，否则会使癫痫发作加频，甚至诱发癫痫持续状态。药物，否则会
19、使癫痫发作加频，甚至诱发癫痫持续状态。(6)减量或停药原则：减量或停药原则：原发性大发作和简单部分性发作，在完全控制原发性大发作和简单部分性发作，在完全控制25年后；年后；失神小发作在完全控制失神小发作在完全控制1年后可考虑停药；复杂部分性发年后可考虑停药；复杂部分性发作多需长期或终身服药；作多需长期或终身服药；脑电图异常无改善或脑部病变处于活跃期不停药；脑电图异常无改善或脑部病变处于活跃期不停药；青春期应持续至青春后再考虑停药。青春期应持续至青春后再考虑停药。停药过程：全身强直停药过程：全身强直-阵挛性发作不少于阵挛性发作不少于1年；失神发作不年；失神发作不少于少于6个月。如有复发，则需恢复
20、原药量。个月。如有复发，则需恢复原药量。停药前应缓慢减量，病程越长，剂量越大，用药越多，减停药前应缓慢减量，病程越长，剂量越大，用药越多，减量越要缓慢。量越要缓慢。抗惊厥药抗惊厥药 惊厥惊厥是中枢神经过度兴奋所致是中枢神经过度兴奋所致,表现为全身骨骼肌不表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。自主的强烈收缩。常用药：巴比妥类、水合氯醛、地西泮等。常用药：巴比妥类、水合氯醛、地西泮等。硫酸镁硫酸镁(magnesium sulfate)镁是细胞内重要的阳离子镁是细胞内重要的阳离子,在神经冲动的传递和神在神经冲动的传递和神经肌肉应激性的维持方面基本上是一经肌肉应激性的维持方面基本上是一抑制性离子抑制性离子
21、。血浆中血浆中Mg2+低于正常值时低于正常值时,出现神经及肌肉组织的兴出现神经及肌肉组织的兴奋性升高奋性升高,而而Mg2+浓度升高时浓度升高时,可致中枢抑制和肌肉可致中枢抑制和肌肉松弛。松弛。Mg2+的这种作用可被的这种作用可被Ca2+所对抗。所对抗。抗惊厥药抗惊厥药作用和用途作用和用途 1 中枢神经系统中枢神经系统 抑制中枢抑制中枢 2 抗惊厥作用抗惊厥作用:阻断神经阻断神经肌肉接头的传递，肌肉接头的传递，骨骼肌松弛。骨骼肌松弛。3 心血管系统心血管系统:抑制心脏，舒张外周血管平滑抑制心脏，舒张外周血管平滑肌，可使血压下降。肌，可使血压下降。临床治疗：子痫、破伤风致的临床治疗：子痫、破伤风致的惊厥惊厥；高血高血压危象压危象；口服导泻口服导泻。不良反应不良反应 过量引起呼吸抑制，血压剧降过量引起呼吸抑制，血压剧降死亡。死亡。预防措施：腱反射检查。预防措施：腱反射检查。解救：解救：iv 钙剂。钙剂。结结 语语
