1、IgG4 相关性疾病相关性疾病（IgG4-Related Disease）中国医科大学附属第一医院风湿免疫科中国医科大学附属第一医院风湿免疫科 王嘉凯王嘉凯nIgG4-RD 是一类原因不明的慢性、进行是一类原因不明的慢性、进行性自身免疫病，患者血清性自身免疫病，患者血清 IgG4 细胞水平细胞水平显著增高，受累组织和器官由于大量淋巴显著增高，受累组织和器官由于大量淋巴细胞和细胞和 IgG4 阳性浆细胞浸润，同时伴有阳性浆细胞浸润，同时伴有组织纤维化而发生肿大或结节性组织纤维化而发生肿大或结节性/增生性增生性病变。病变。n该病可导致多种脏器同时或相继受累，也该病可导致多种脏器同时或相继受累，也可
2、只累及一种脏器。可只累及一种脏器。n绝大多数患者存在绝大多数患者存在2个或个或2个以上脏器受个以上脏器受累，仅有少数患者为单个系统受累。累，仅有少数患者为单个系统受累。nIgG4-RD多系统受累的特点提示临床医多系统受累的特点提示临床医生对于生对于IgG4-RD患者需要全面实验室及患者需要全面实验室及影像学评估，以指导治疗。影像学评估，以指导治疗。临床特点临床特点nIgG4-RD突出的血清学特点为突出的血清学特点为IgG4水平水平的升高。的升高。n在健康人群中，在健康人群中，IgG4在血清中含量相对在血清中含量相对固定，不受性别、年龄影像，约占固定，不受性别、年龄影像，约占IgG含含量量5%n
3、血清血清 IgG4升高见于多种其他疾病，其特升高见于多种其他疾病，其特异性不高，但仍被认为是诊断异性不高，但仍被认为是诊断IgG4-RD的重要指标之一。的重要指标之一。血清学特点血清学特点n国内外文献提示开始激素治疗后，血清国内外文献提示开始激素治疗后，血清IgG4显著下降，在治疗后显著下降，在治疗后3个月下降趋个月下降趋势最为明显，而在之后无显著下降，仅势最为明显，而在之后无显著下降，仅1/3的患者的患者IgG4水平降至正常。水平降至正常。n提示提示IgG4水平是否降至正常不能作为疾水平是否降至正常不能作为疾病缓解的指标，病缓解的指标，IgG4水平是否可以作为水平是否可以作为疾病活动度的指标
4、目前仍有争议。疾病活动度的指标目前仍有争议。n血常规大部分正常，少数存在轻中度贫血常规大部分正常，少数存在轻中度贫血，多为慢性病性贫血，少数血小板升血，多为慢性病性贫血，少数血小板升高。高。n可出现血沉、可出现血沉、CRP升高，补体降低。升高，补体降低。n少数少数ANA低滴度阳性，低滴度阳性，ENA阴性，有助阴性，有助于与于与CTD相鉴别。相鉴别。n少数少数RF低滴度阳性。低滴度阳性。病理組織所見病理組織所見n著明球，形質細胞浸潤線維化；n好酸球浸潤；n閉塞性静脈炎（obliterative phlebitis）；n花筵様線維化（storiform fibrosis）渦巻様線維化（swirli
5、ng fibrosis）；治疗治疗Matohisa Yamamoto,Norihiro Nishimoto,Tetsuya Tabeya,et al.Usefulness of messuring serum IgG4 level as diagnostic and treatment marker in IgG4-Related Disease.Jpn.J.Clin.Immunol 2012;35(1):3037.John H.Stone,Yoh Zen,Vikram Deshpande.IgG4-Related Disease.N Engl J Med 2012;366:53951.治疗治
6、疗John H.Stone,Yoh Zen,Vikram Deshpande.IgG4-Related Disease.N Engl J Med 2012;366:53951.治疗治疗中枢神经病变中枢神经病变n肥厚性硬脑膜炎肥厚性硬脑膜炎n下垂体炎下垂体炎n颅内炎性假瘤颅内炎性假瘤肥厚性硬脑膜炎肥厚性硬脑膜炎n肥厚性硬脑膜炎是以脑、脊髓的硬膜出现纤维肥厚性硬脑膜炎是以脑、脊髓的硬膜出现纤维性肥厚为主要特征的难治性炎性疾病。性肥厚为主要特征的难治性炎性疾病。n本病的病因有结核、真菌等感染、结节病、类本病的病因有结核、真菌等感染、结节病、类风湿关节炎、干燥综合征、风湿关节炎、干燥综合征、ANCA相
7、关性血管相关性血管炎等风湿免疫病、恶性肿瘤等，原因不明的炎等风湿免疫病、恶性肿瘤等，原因不明的（特发性）也很多见。（特发性）也很多见。n最近认为以往所谓的特发性的，很可能是最近认为以往所谓的特发性的，很可能是IgG4相关性疾病。相关性疾病。肥厚性硬脑膜炎肥厚性硬脑膜炎n肥厚性硬脑膜炎在颅内硬脑膜、脊髓硬肥厚性硬脑膜炎在颅内硬脑膜、脊髓硬膜均可发生，症状因部位而异。膜均可发生，症状因部位而异。n颅内硬脑膜的炎症造成头痛、视神经损颅内硬脑膜的炎症造成头痛、视神经损害等脑神经损害及小脑损害，脊髓硬膜害等脑神经损害及小脑损害，脊髓硬膜肥厚时造成神经根或脊髓压迫症状，出肥厚时造成神经根或脊髓压迫症状，出
8、现感觉障碍及无力等。现感觉障碍及无力等。下垂体炎下垂体炎下垂体炎为下垂体非特异性炎症，已知有淋下垂体炎为下垂体非特异性炎症，已知有淋巴细胞性垂体炎。下垂体前叶的炎症称为巴细胞性垂体炎。下垂体前叶的炎症称为淋淋巴细胞性腺性垂体炎巴细胞性腺性垂体炎，始于后叶的下垂体柄，始于后叶的下垂体柄的炎症，称为的炎症，称为淋巴细胞性漏斗神经垂体炎淋巴细胞性漏斗神经垂体炎。明确前者是以妊娠分娩为诱因，造成的前叶明确前者是以妊娠分娩为诱因，造成的前叶功能不全。最近文献认为，以往的部分淋巴功能不全。最近文献认为，以往的部分淋巴细胞性下垂体炎属于细胞性下垂体炎属于IgG4相关性疾病。相关性疾病。下垂体炎下垂体炎下垂体
9、前叶分泌促下垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素（ACTH）、）、促甲状腺激素促甲状腺激素（TSH）、）、生长生长激素激素（GH）、）、黄体生成素黄体生成素（LH）、）、卵泡刺卵泡刺激素激素（FSH）、）、泌乳素泌乳素（PRL）等。下垂体）等。下垂体炎前叶疾病引起以上激素单独或数种分泌障炎前叶疾病引起以上激素单独或数种分泌障碍，主要引起外周激素缺乏，从而导致复杂碍，主要引起外周激素缺乏，从而导致复杂的临床表现。的临床表现。下垂体后叶激素分泌障碍定义为下垂体后叶激素分泌障碍定义为中枢性尿崩中枢性尿崩症症。下垂体炎下垂体炎荟萃分析提示老年男性多见，症状主要为全荟萃分析提示老年男性多见，症状主
10、要为全身乏力、头痛、包括眼球运动障碍在内的视身乏力、头痛、包括眼球运动障碍在内的视觉障碍、发热、多尿、食欲下降、体重减轻、觉障碍、发热、多尿、食欲下降、体重减轻、性欲下降、中枢性尿崩等。性欲下降、中枢性尿崩等。可能合并肥厚性硬脑膜炎、眼窝炎性假瘤、可能合并肥厚性硬脑膜炎、眼窝炎性假瘤、鼻窦炎、腹膜后纤维化、米库利兹病、肺疾鼻窦炎、腹膜后纤维化、米库利兹病、肺疾病、胰腺病变及淋巴结肿大。病、胰腺病变及淋巴结肿大。颅内炎性假瘤颅内炎性假瘤报道病例较少，但出现脑肿瘤导致的神经症报道病例较少，但出现脑肿瘤导致的神经症状时，单用激素即能缓解，很有可能是状时，单用激素即能缓解，很有可能是IgG4相关性颅内
11、炎性假瘤。相关性颅内炎性假瘤。血清学有高血清学有高IgG4血症，其他部位有明确的血症，其他部位有明确的IgG4相关性疾病的组织病理学表现时，其相关性疾病的组织病理学表现时，其可能性更大。可能性更大。肺病变肺病变n实质结节型实质结节型：肿块边缘沿肺泡间隔伴细：肿块边缘沿肺泡间隔伴细胞浸润及纤维化时，影像学上呈现毛刺胞浸润及纤维化时，影像学上呈现毛刺征，必须与原发性肺癌相鉴别。征，必须与原发性肺癌相鉴别。n圆形磨玻璃影型圆形磨玻璃影型：单从影像学上与少见：单从影像学上与少见的高分化腺癌及支气管肺泡癌不容易鉴的高分化腺癌及支气管肺泡癌不容易鉴别。别。肺病变肺病变n肺泡间质型肺泡间质型：病变主要在肺泡
12、上皮，影像学主：病变主要在肺泡上皮，影像学主要变现为磨玻璃密度影，与圆形磨玻璃影不同，要变现为磨玻璃密度影，与圆形磨玻璃影不同，是广泛的磨玻璃影，有时合并纤维化引起的牵是广泛的磨玻璃影，有时合并纤维化引起的牵张性改变。张性改变。CTCT上往往呈现上往往呈现NSIPNSIP改变。改变。n支气管型支气管型：最多见类型，：最多见类型，IgG4IgG4相关性肺疾病典相关性肺疾病典型表现。型表现。CTCT主要表现为支气管血管束肿大，小主要表现为支气管血管束肿大，小叶间隔肥厚，反映了支气管血管束及小叶间隔叶间隔肥厚，反映了支气管血管束及小叶间隔的细胞浸润和纤维化等。的细胞浸润和纤维化等。前列腺炎前列腺炎n
13、通常在筛查其他通常在筛查其他IgG4相关性疾病时偶然相关性疾病时偶然发现，发病率不明。发现，发病率不明。n男性男性IgG4相关性疾病存在排尿困难，相关性疾病存在排尿困难，PET-CT发现局部浓聚，怀疑合并前列腺发现局部浓聚，怀疑合并前列腺病变。病变。n发病年龄上均为高龄男性，必须与前列发病年龄上均为高龄男性，必须与前列腺癌相鉴别，测定肿瘤标志物腺癌相鉴别，测定肿瘤标志物PSA及活及活检进行病理组织学鉴别非常重要。检进行病理组织学鉴别非常重要。2014 IgG4相关疾病诊断及治相关疾病诊断及治疗的国际专家共识疗的国际专家共识IgG4-RD诊断方面诊断方面nIgG4-RD诊断评估基于全面的病史采集
14、诊断评估基于全面的病史采集、体格检查、特定的实验室检查和恰当、体格检查、特定的实验室检查和恰当的影像学检查。（专家同意率的影像学检查。（专家同意率96%，4/C级）级）n强烈建议活检确定强烈建议活检确定IgG4-RD的诊断，以的诊断，以排除恶性肿瘤和其他模拟排除恶性肿瘤和其他模拟IgG4-RD的疾的疾病。（专家同意率病。（专家同意率94%，5/D级）级）n注解：除注解：除IgG4-RD外，有多种疾病可出外，有多种疾病可出现血清现血清IgG4水平升高，组织病理水平升高，组织病理IgG4+浆细胞浸润浆细胞浸润IgG4-RD治疗方面治疗方面n所有有症状的、活动性的所有有症状的、活动性的IgG4-RD
15、患者患者均需要进行治疗，部分需要紧急治疗；均需要进行治疗，部分需要紧急治疗；一部分无症状的一部分无症状的IgG4-RD患者也需要进患者也需要进行治疗。（专家同意率行治疗。（专家同意率87%，4/C级）级）n对于所有活动的、初治的对于所有活动的、初治的IgG4-RD，首，首选糖皮质激素进行诱导缓解，除非患者选糖皮质激素进行诱导缓解，除非患者存在糖皮质激素禁忌症。（同意率存在糖皮质激素禁忌症。（同意率94%，2b/B级）级）n对于部分（而非全部）对于部分（而非全部）IgG4-RD患者，患者，糖皮质激素单药治疗最终可能无法控制糖皮质激素单药治疗最终可能无法控制病情，且长期使用糖皮质激素会对患者病情，
16、且长期使用糖皮质激素会对患者造成严重的不良反应，所以在初始治疗造成严重的不良反应，所以在初始治疗时部分患者需要首次治疗时即加用免疫时部分患者需要首次治疗时即加用免疫抑制剂。（专家同意率抑制剂。（专家同意率46%，4/C级）级）n注解：注解：1）IgG4-RD的免疫抑制剂治疗的免疫抑制剂治疗均未经前瞻性研究证实，支持其治疗有均未经前瞻性研究证实，支持其治疗有效性的研究数据较少。效性的研究数据较少。2）B细胞清除（细胞清除（利妥昔单抗）似乎在利妥昔单抗）似乎在IgG4-RD中具有良中具有良好疗效及应用前景。好疗效及应用前景。n诱导缓解治疗使患者达到临床缓解后，诱导缓解治疗使患者达到临床缓解后，维持治疗可以使部分患者获益。（专家维持治疗可以使部分患者获益。（专家同意率同意率94%，2b/B级）级）n如果如果IgG4-RD疾病复发，可再次起始糖疾病复发，可再次起始糖皮质激素治疗，而对于复发患者，再次皮质激素治疗，而对于复发患者，再次治疗应考虑联合免疫抑制剂。（专家同治疗应考虑联合免疫抑制剂。（专家同意率意率81%，4/C级）级）
