1、离子通道病与药物治疗离子通道病与药物治疗 10/11/20221目的及要求：目的及要求：1.了解离子通道病的种类、基因与离子通道病的关了解离子通道病的种类、基因与离子通道病的关 系等。系等。2.熟悉心脏离子通道病的基本规律和临床表现。熟悉心脏离子通道病的基本规律和临床表现。3.掌握心脏离子通道病的药物分类、作用和作用原掌握心脏离子通道病的药物分类、作用和作用原 理以及临床应用。理以及临床应用。10/11/20222课程内容：课程内容：1.离子通道的基本情况；离子通道的基本情况；2.离子通道病的基本情况；离子通道病的基本情况；3.钠离子通道病；钠离子通道病；4.钾离子通道病；钾离子通道病；5.钙
2、离子通道病；钙离子通道病；6.氯离子通道病；氯离子通道病；7.离子通道病基因检测离子通道病基因检测 8.作用于各离子通道的治疗药物。作用于各离子通道的治疗药物。10/11/202231.离子通道的基本情况离子通道的基本情况 离子通道离子通道（Ionic Channel）离子通道是主管离子进离子通道是主管离子进出细胞的一种蛋白质，广泛分布于可兴奋性与非可出细胞的一种蛋白质，广泛分布于可兴奋性与非可兴奋性细胞膜上。兴奋性细胞膜上。特征特征 选择性和门控。各离子顺浓度梯度通过各自离选择性和门控。各离子顺浓度梯度通过各自离子通道进出细胞内外；离子出入受到控制。子通道进出细胞内外；离子出入受到控制。功能
3、功能 能产生和传导电信号。能产生和传导电信号。10/11/20224离子通道的基本结构离子通道的基本结构S1S2S3S4S5S6NC细胞外细胞外细胞内细胞内10/11/20225离子通道的基本结构离子通道的基本结构 离子通道蛋白是多亚基构成的复合体。构成孔道的离子通道蛋白是多亚基构成的复合体。构成孔道的是是亚基，它在膜上形成个跨膜区，每区由个呈亚基，它在膜上形成个跨膜区，每区由个呈螺旋形式的跨膜肽段螺旋形式的跨膜肽段1 6，其间由肽链连接。，其间由肽链连接。5 6 的肽链贯穿于膜内构成亲水性选择性离子的肽链贯穿于膜内构成亲水性选择性离子通道，称孔道区（通道，称孔道区（pore region），
4、简称区，是药），简称区，是药物影响的重要部位。物影响的重要部位。4 含有一些带正电荷的氨基酸含有一些带正电荷的氨基酸残基，可随膜电位变化而在膜内移动，称为电压感残基，可随膜电位变化而在膜内移动，称为电压感受器（受器（voltage sensor）。不同的通道结构稍有不同。）。不同的通道结构稍有不同。10/11/2022610/11/20227离子通道的分类离子通道的分类 按照出入的离子分类按照出入的离子分类 Na通道通道 K通道通道 Ca2通道通道 Cl通道通道10/11/20228离子通道与动作电位的关系离子通道与动作电位的关系10/11/20229按照门控机制分类按照门控机制分类 电压门控
5、离子通道电压门控离子通道（Voltage-gated Ionic Channels）又称又称电压依赖性离子通道电压依赖性离子通道（Voltage-dependent Ionic Channels）其开关由膜电位决定（电压依赖）并与其开关由膜电位决定（电压依赖）并与电位变化时间有关（时间依赖）。后者在维持可兴电位变化时间有关（时间依赖）。后者在维持可兴奋细胞动作电位方面起着相当重要的作用。奋细胞动作电位方面起着相当重要的作用。化学门控离子通道化学门控离子通道（Chemically-gated Ionic Channels）又称配体门控离子通道又称配体门控离子通道（Ligand-gated Ion
6、 Channels），），其开关由相应配体（如神经递质、其开关由相应配体（如神经递质、激素、自体活性物质、药物等）控制。激素、自体活性物质、药物等）控制。10/11/202210 机械门控离子通道机械门控离子通道（Mechanically-gated Ionic Channels）其开关由机械刺激引起通道开放。如触其开关由机械刺激引起通道开放。如触觉和听觉感受器。觉和听觉感受器。其他门控离子通道其他门控离子通道 如容积敏感性钾通道在细胞肿胀如容积敏感性钾通道在细胞肿胀时开放；时开放；HH+门控性阳离子通道与酸中毒有关；肽类门控性阳离子通道与酸中毒有关；肽类门控性阳离子通道与伤害性感觉产生有关等
7、。门控性阳离子通道与伤害性感觉产生有关等。非门控离子通道非门控离子通道 始终处于开放状态，不受外界信号始终处于开放状态，不受外界信号刺激和影响。如神经和肌肉细胞静息状态时钾通道。刺激和影响。如神经和肌肉细胞静息状态时钾通道。10/11/202211化学门控和电压门控离子通道示意图化学门控和电压门控离子通道示意图10/11/202212在门控机制中开关至少经历三种不同状态的循环，即在门控机制中开关至少经历三种不同状态的循环，即静息关闭状态（静息关闭状态（closed resting state，R）开放状态（开放状态（open state，O）失活关闭状态（失活关闭状态（closed inact
8、ive state，I）刺激后激活刺激后激活 依时逐渐失活依时逐渐失活 刺激后复活刺激后复活10/11/202213 10/11/202214 A.L.Hodgkin 和和A.F.Huxley提出提出“模型模型”，他们，他们假设通道的开关是由、两个门来控制的。即假设通道的开关是由、两个门来控制的。即 门状态门状态 门状态门状态 通道状态通道状态 关关 开开 开开 开开 开开 关关 10/11/2022152.离子通道病离子通道病 离子通道病离子通道病（Ionic Channelpathies）是离子通道结是离子通道结构缺陷所引起的疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。构缺陷所引起的疾病，也称为离子通
9、道缺陷性疾病。具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突变或具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源性物表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源性物质时，导致质时，导致细胞激活、失活功能异常、细胞激活、失活功能异常、机体生理功机体生理功能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，主要能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官。10/11/202216 19901990年美国年美国FontaineFontaine等首次报道高钾性周期性麻痹等首次报道高钾性周期性麻痹是因钠通道是因钠通
10、道 亚基基因突变所致，研究结果刊登在当亚基基因突变所致，研究结果刊登在当年的科学上，从而揭开了离子通道病研究序幕。年的科学上，从而揭开了离子通道病研究序幕。离子通道病的基本性质离子通道病的基本性质10/11/202217 先天因素：先天因素：随着分子生物学技术的发展，近年来大量研究表随着分子生物学技术的发展，近年来大量研究表明细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道的分子结构明细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道的分子结构异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病的发生。异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病的发生。19951995年年SchottSchott等在法国一家族中发现一
11、些特殊类型的长等在法国一家族中发现一些特殊类型的长QTQT综合征病例，该家族成员中先后有综合征病例，该家族成员中先后有2 2人发生心脏猝死，存活的人发生心脏猝死，存活的5656人中，有人中，有2121人受累。随后出生的人受累。随后出生的8 8人，其中人，其中4 4人携带该基人携带该基因，第因，第4 4代未出生者经宫内诊断，发现均有窦房结功能异常。代未出生者经宫内诊断，发现均有窦房结功能异常。后来发现是细胞内锚蛋白异常所致。后来发现是细胞内锚蛋白异常所致。离子通道病的病因离子通道病的病因10/11/202218锚蛋白：是细胞骨架锚蛋白（简称锚蛋白，锚蛋白：是细胞骨架锚蛋白（简称锚蛋白，Ankyr
12、inAnkyrin），具有细胞万能适），具有细胞万能适配器的美称，广泛的存在于细胞内，不同种属的锚蛋白具有高度同源性，配器的美称，广泛的存在于细胞内，不同种属的锚蛋白具有高度同源性，表明其对维持机体的正常功能具有重要作用。表明其对维持机体的正常功能具有重要作用。脊椎动物的锚蛋白分脊椎动物的锚蛋白分3 3类，即锚蛋白类，即锚蛋白-R-R、锚蛋白、锚蛋白-B-B及锚蛋白及锚蛋白-G-G，它们分，它们分别由不同的基因编码，基因亦位于不同的染色体，其中锚蛋白别由不同的基因编码，基因亦位于不同的染色体，其中锚蛋白-R-R在神经在神经元及横纹肌细胞亦高表达，锚蛋白元及横纹肌细胞亦高表达，锚蛋白-B-B和锚
13、蛋白和锚蛋白-G-G在绝大多数细胞表达。在绝大多数细胞表达。由于由于3030-45-45的遗传性心律失常未找到病因，说明还有许多致病基因尚的遗传性心律失常未找到病因，说明还有许多致病基因尚不为人所知。锚蛋白基因突变的发现可导致遗传性心律失常，使人们第一不为人所知。锚蛋白基因突变的发现可导致遗传性心律失常，使人们第一次关注离子通道以外的领域，拓宽了人们的思路，为心律失常的研究提供次关注离子通道以外的领域，拓宽了人们的思路，为心律失常的研究提供了一套新的思维模式。了一套新的思维模式。离子通道病的病因离子通道病的病因10/11/202219 疾病因素：疾病因素：同时某些疾病又可引起离子通道功能的同时
14、某些疾病又可引起离子通道功能的继发性改变。如高龄、心脏疾病、电解质紊乱（尤继发性改变。如高龄、心脏疾病、电解质紊乱（尤其是低钙血症和低镁血症）、肾脏或者肝脏功能衰其是低钙血症和低镁血症）、肾脏或者肝脏功能衰竭、心动过缓或者长间歇等。竭、心动过缓或者长间歇等。离子通道病的病因离子通道病的病因10/11/202220 药物因素：药物因素：在过去的在过去的2020多年中多达多年中多达2323种易引起通道种易引起通道功能改变。抗心律失常药奎尼丁、双异丙吡胺、普功能改变。抗心律失常药奎尼丁、双异丙吡胺、普鲁卡因酰胺、索他洛尔、多非利特、伊布利特鲁卡因酰胺、索他洛尔、多非利特、伊布利特(胺碘胺碘酮除外）；
15、抗生素红霉素、克拉霉素、斯帕沙星；酮除外）；抗生素红霉素、克拉霉素、斯帕沙星；抗疟药氯喹、卤泛群；抗精神失常药氟哌啶醇、甲抗疟药氯喹、卤泛群；抗精神失常药氟哌啶醇、甲硫哒嗪、匹莫齐特；抗抑郁药去甲咪嗪；胃肠动力硫哒嗪、匹莫齐特；抗抑郁药去甲咪嗪；胃肠动力药西沙必利；抗过敏药特非那定、阿司咪唑；镇痛药西沙必利；抗过敏药特非那定、阿司咪唑；镇痛药美沙酮。其中特非那定、阿司咪唑、美沙酮、西药美沙酮。其中特非那定、阿司咪唑、美沙酮、西沙必利被撤市或严格限制应用。沙必利被撤市或严格限制应用。离子通道病的病因离子通道病的病因10/11/202221离子通道病的分类离子通道病的分类 钠通道病钠通道病 骨骼肌
16、钠通道疾病骨骼肌钠通道疾病 心脏疾病：第三类长心脏疾病：第三类长QT间期症间期症(LQT3)、原发性心室纤颤、原发性心室纤颤(IVF)钾通道病钾通道病 Adersens 综合征综合征 神经性耳聋神经性耳聋 阵发性共济失调阵发性共济失调高血钾性周期麻痹高血钾性周期麻痹（HyperPP）先天性肌强直病先天性肌强直病（PC）钾离子恶化肌强直病（钾离子恶化肌强直病（PAM）非典型肌强直病非典型肌强直病（AM）10/11/202222 钙通道病钙通道病低钾性周期性麻痹、家族性偏瘫型偏头痛、低钾性周期性麻痹、家族性偏瘫型偏头痛、发作性共济失调发作性共济失调型、脊髓小脑共济失调型、脊髓小脑共济失调型、中央轴
17、空症型、中央轴空症 氯通道病氯通道病ClC-1的突变引起肌强直、的突变引起肌强直、ClC-K与人类与人类Bartters 综合征综合征ClC-5的突变引起的突变引起Dents 病病10/11/2022233.钠离子通道病钠离子通道病电压门控性钠通道（电压门控性钠通道（VGSCs）特性：特性：电压依赖性：电压依赖性：去极化去极化 通道激活通道激活 通道失活；通道失活；对对Na+的的高度选择性；高度选择性；激活和失活速度快；激活和失活速度快；有特异性激活剂和阻滞剂有特异性激活剂和阻滞剂。内向钠电流内向钠电流达最大效应达最大效应10/11/202224分类：分类：根据对钠通道阻滞剂的敏感性分为根据对
18、钠通道阻滞剂的敏感性分为 神经类钠通道神经类钠通道 骨骼肌类钠通道骨骼肌类钠通道 心肌类钠通道心肌类钠通道10/11/202225功能：功能：心脏、神经和肌肉细胞的动作电位始于快钠通道的心脏、神经和肌肉细胞的动作电位始于快钠通道的激活；激活；对可兴奋细胞动作电位除极时初始内相电流负责；对可兴奋细胞动作电位除极时初始内相电流负责；维持细胞膜的兴奋性及其传导。维持细胞膜的兴奋性及其传导。10/11/202226基因学基础：基因学基础：研究资料表明人类染色体研究资料表明人类染色体17q23(17号长臂号长臂23带带)位位上钠通道上钠通道亚基亚基SCN4ASCN4A基因突变可诱发骨骼肌钠基因突变可诱发
19、骨骼肌钠通道疾病；通道疾病；分子病理学研究表明位于染色体分子病理学研究表明位于染色体3p21-24上编码心上编码心肌通道（肌通道（hH1）SCN5A突变后可诱发突变后可诱发LQT3、SQT、IVF(原发性室颤原发性室颤)、Brugada综合征综合征(右束支右束支传导阻滞传导阻滞-多行性室速多行性室速-晕厥综合征、意外晕厥综合征、意外夜间猝死综合征夜间猝死综合征)和进行性心肌传导缺陷。和进行性心肌传导缺陷。10/11/20222710/11/202228临床表现：临床表现：骨骼肌钠通道疾病骨骼肌钠通道疾病 高血钾性周期性麻痹（高血钾性周期性麻痹（HyperPP）：）：呈一过性肌无力或麻痹，以及在
20、发作前出现肌强直呈一过性肌无力或麻痹，以及在发作前出现肌强直征兆，通常发作于运动后休息时或摄入富征兆，通常发作于运动后休息时或摄入富K+食物造食物造成血钾浓度升高引起。成血钾浓度升高引起。先天性肌强直病（先天性肌强直病（PC）：）：肌肉强直，寒冷环境加剧，被动的高强度肌肉活动肌肉强直，寒冷环境加剧，被动的高强度肌肉活动会引起长时期的肌无力。会引起长时期的肌无力。10/11/202229 钾离子恶化肌强直病（钾离子恶化肌强直病（PAM）：）：与与PC相似，肌肉在静息后再活动时出现僵硬症状，不相似，肌肉在静息后再活动时出现僵硬症状，不 表现温度依赖性，但可被摄入的表现温度依赖性，但可被摄入的K+所
21、加剧。所加剧。非典型肌强直病（非典型肌强直病（AM）：）：肌肉僵硬、温度的非依赖性及由胞外的肌肉僵硬、温度的非依赖性及由胞外的K+浓度升高浓度升高 引起的影响。引起的影响。10/11/202230心脏钠通道疾病心脏钠通道疾病 第三类长第三类长QTQT间期症间期症 (LQT3)(LQT3)：心律失常，心电图心律失常，心电图QT间期延长，心肌细胞复极化异间期延长，心肌细胞复极化异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、昏厥甚至猝死。常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、昏厥甚至猝死。原发性心室纤颤原发性心室纤颤 (IVF)(IVF)：心跳陡然过速（心跳陡然过速（200400次次/min）且无规律，导致心且无
22、规律，导致心脏对大脑和整个机体供血紊乱。脏对大脑和整个机体供血紊乱。10/11/20223110/11/202232 Brugada 综合征：综合征：患者大多为男性，且以亚洲人为好发人群，临床特患者大多为男性，且以亚洲人为好发人群，临床特征是昏厥、心跳停搏，发作时心电图监测几乎均为征是昏厥、心跳停搏，发作时心电图监测几乎均为室颤（室颤（VF）。心电图）。心电图QT间期延长，心肌细胞复极间期延长，心肌细胞复极化异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、甚至猝化异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、甚至猝死。死。10/11/20223310/11/20223410/11/202235神经钠通道疾病神经钠通
23、道疾病 钠通道与癫痫、惊厥：钠通道与癫痫、惊厥：各种癫痫发作；良性家族性惊厥、热惊厥等。各种癫痫发作；良性家族性惊厥、热惊厥等。钠通道与疼痛：钠通道与疼痛：三叉神经痛、外周神经痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。三叉神经痛、外周神经痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。10/11/2022364.钾钾离子通道病离子通道病分类：分类：瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（Ito）延迟外向整流钾通道（延迟外向整流钾通道（IK）内向整流钾通道（内向整流钾通道（Kir）钙激活钾通道（钙激活钾通道（KCa）ATP敏感钾通道（敏感钾通道（KATP）乙酰胆碱激活钾通道（乙酰胆碱激活钾通道（KACh）超速延迟整流钾通道（超速延迟整流钾通
24、道（IKur）10/11/202237瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（Ito）特性：）特性：电压依赖性：电压依赖性：Ito电流在细胞膜去极化时激活为外向电流在细胞膜去极化时激活为外向钾电流，其大小与细胞膜电位有关；钾电流，其大小与细胞膜电位有关；时间依赖性：电流幅度与时间有关；时间依赖性：电流幅度与时间有关；频率依赖性：通道开放频繁，药物阻滞作用强；频率依赖性：通道开放频繁，药物阻滞作用强；失活：是心脏失活：是心脏Ito电流的标志性特征，指通道在去极电流的标志性特征，指通道在去极化电压作用下开放后构型改变，处于一种稳定的非化电压作用下开放后构型改变，处于一种稳定的非导通状态。导通状态。10/1
25、1/202238瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（Ito）功能：）功能：Ito是心肌细胞动作电位复极的重要因素，决定心是心肌细胞动作电位复极的重要因素，决定心电图上电图上T波的形成，并与缺血损伤的细胞反应有波的形成，并与缺血损伤的细胞反应有关；关；参与控制钙电流密度，参与控制钙电流密度，Ito通过影响平台期起始部通过影响平台期起始部分，影响分，影响L-型钙电流。型钙电流。10/11/202239延迟外向整流钾通道延迟外向整流钾通道（IK）特性：特性：在阶跃电压去极化后，其膜电导变化有一段明显在阶跃电压去极化后，其膜电导变化有一段明显的延迟而命名；的延迟而命名；时间依赖性；时间依赖性；电压依赖性。
26、电压依赖性。10/11/202240延迟外向整流钾通道延迟外向整流钾通道（IK）功能：功能：Ik具有明显的种属差异性。在豚鼠心房和心室肌细具有明显的种属差异性。在豚鼠心房和心室肌细胞存在胞存在Ik通道，大鼠心室肌细胞缺乏通道，大鼠心室肌细胞缺乏Ik通道，故而通道，故而ADP短；短；限制限制Na+内流，内流，IKr和和Iks参与心肌细胞动作电位的复参与心肌细胞动作电位的复极化过程，极化过程，IKs为复极为复极2期的主要复极电流；期的主要复极电流；IKr和和IKs 通道是心律失常发生及抗心律失常药物作用通道是心律失常发生及抗心律失常药物作用的重要靶点。的重要靶点。10/11/202241内向整流钾
27、通道（内向整流钾通道（Kir）特性：）特性：整流特性：整流特性：Ik1电流在负于翻转电位时的内向部分与电流在负于翻转电位时的内向部分与电压呈线性关系，而正于翻转电位时不呈线性关系电压呈线性关系，而正于翻转电位时不呈线性关系；电压依赖性：细胞膜超极化时激活为内向钾电流，电压依赖性：细胞膜超极化时激活为内向钾电流，复极化过程表现为外向电流；复极化过程表现为外向电流；时间依赖性；时间依赖性；失活：极度超极化时，失活：极度超极化时，Ik1有快、慢两相失活表现；有快、慢两相失活表现；10/11/202242内向整流钾通道（内向整流钾通道（Kir）功能：）功能：决定细胞的兴奋性；决定细胞的兴奋性；防止由于
28、防止由于Na+-K+泵的作用而使膜超极化大于泵的作用而使膜超极化大于钾的平衡电位和减少钾的丢失；钾的平衡电位和减少钾的丢失；减少由于持久的膜去极化时能量的耗竭；减少由于持久的膜去极化时能量的耗竭；调节血管平滑肌的舒缩活动。调节血管平滑肌的舒缩活动。10/11/202243内向整流钾通道（内向整流钾通道（Kir）功能）功能：10/11/202244钙激活钾通道（钙激活钾通道（KCa）特性：）特性：分为大分为大(B)、中、中(I)、小、小(S)电导型电导型KCa；对电压和钙敏感；对电压和钙敏感；BKCa的门控机制表现出对胞内钙浓度的敏感性和对膜电位的门控机制表现出对胞内钙浓度的敏感性和对膜电位的依
29、赖性；的依赖性；IKCa具有内向整流特性；具有内向整流特性；SKCa的门控机制有别于的门控机制有别于BKCa和和 IKCa，明显缺乏电压依赖性，明显缺乏电压依赖性，而对胞内钙浓度的敏感性却强于两者。，而对胞内钙浓度的敏感性却强于两者。10/11/202245钙激活钾通道（钙激活钾通道（KCa）功能：）功能：分布在除心肌细胞以外的血管平滑肌细胞、血管内分布在除心肌细胞以外的血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、神经细胞和其他组织细胞；皮细胞、神经细胞和其他组织细胞；在在VSMC除直接参与膜电位形成外，其主要功能在除直接参与膜电位形成外，其主要功能在于调控血管尤其是阻力血管的肌原性张力；于调控血管尤其是阻
30、力血管的肌原性张力；参与维持内皮细胞静息膜电位，调节钙离子内流；参与维持内皮细胞静息膜电位，调节钙离子内流；神经元表达多种神经元表达多种Kca通道，在调节神经元兴奋性，放通道，在调节神经元兴奋性，放电频率和膜振荡中起重要作用。电频率和膜振荡中起重要作用。10/11/202246钙激活钾通道（钙激活钾通道（KCa）分类：）分类：10/11/202247ATP敏感钾通道（敏感钾通道（KATP）特性：）特性：不同的不同的Kir6.X和和SUR（磺酰脲受体）亚基组成的（磺酰脲受体）亚基组成的KATP对对KATP阻滞剂和开放剂的定性及定量反应不同；阻滞剂和开放剂的定性及定量反应不同；SUR1/Kir6.
31、1所得的所得的KATP可被代谢产物及二氮嗪激活；可被代谢产物及二氮嗪激活；SUR1/Kir6.2和对低浓度的磺酰脲类药物敏感；和对低浓度的磺酰脲类药物敏感；SUR2A/Kir6.1表现出天然胰腺表现出天然胰腺细胞细胞KATP在核苷调节、生物物在核苷调节、生物物理特性和药理学特性方面相似；理特性和药理学特性方面相似；SUR2A/Kir6.2的爆发放电模式与心肌细胞的爆发放电模式与心肌细胞KATP相似；相似；SUR2B/Kir6.1在在Mg2+存在时，存在时，ATP是维持通道调控状态下所是维持通道调控状态下所必需的，但生理浓度必需的，但生理浓度ATP并不显著抑制通道活性。并不显著抑制通道活性。10
32、/11/202248ATP敏感钾通道（敏感钾通道（KATP）功能）功能：在心肌缺血、缺氧或代谢抑制胞浆中在心肌缺血、缺氧或代谢抑制胞浆中ATP/ADP比比值下降时值下降时KATP通道开放，保护心肌免受缺血损伤通道开放，保护心肌免受缺血损伤，是已知产生缺血预处理诸因素的靶部位；，是已知产生缺血预处理诸因素的靶部位；胰腺胰腺细胞细胞KATP通道对胰岛素分泌起十分重要的调通道对胰岛素分泌起十分重要的调节作用；节作用；KATP通道在缺氧时调节血管的张力，对血流代谢通道在缺氧时调节血管的张力，对血流代谢调节起重要作用。调节起重要作用。10/11/202249ATP敏感钾通道（敏感钾通道（KATP）功能）
33、功能：10/11/20225010/11/202251乙酰胆碱激活钾通道（乙酰胆碱激活钾通道（KACh）特性：）特性：M受体钾通道（受体钾通道（KM）具有时间和电压依赖性；）具有时间和电压依赖性；心房毒蕈碱激活钾通道心房毒蕈碱激活钾通道 一种电导大、门控过程快的一种电导大、门控过程快的钾通道，具有内向整流特性；钾通道，具有内向整流特性；非选择性阳离子通道非选择性阳离子通道 同时允许同时允许Na+、Ca2+或或K+通过通过，由配体作用于相应受体使之开放，属于配体门控，由配体作用于相应受体使之开放，属于配体门控离子通道。离子通道。10/11/202252乙酰胆碱激活钾通道（乙酰胆碱激活钾通道（KA
34、Ch）功能：）功能：KM能够维持静息电位，降低神经元的兴奋性和限能够维持静息电位，降低神经元的兴奋性和限制重复放电频率；制重复放电频率；ACh作用于作用于M受体激活受体激活KACh，增加舒张电位，导致，增加舒张电位，导致负性频率作用；负性频率作用；非选择性阳离子通道能够通过兴奋非选择性阳离子通道能够通过兴奋-收缩耦联引起收缩耦联引起骨骼肌收缩。骨骼肌收缩。10/11/202253超速延迟整流钾通道（超速延迟整流钾通道（IKur）特性：）特性：Ikur通道对四乙铵（通道对四乙铵（TEA）、）、Ba2+及及类抗心律失常类抗心律失常药不敏感，但对药不敏感，但对四氨基吡啶（四氨基吡啶（4-AP）高度敏
35、感；高度敏感；4-AP对对Ikur选择性抑制可以延长人心房的动作电位及选择性抑制可以延长人心房的动作电位及心房的折返，而对心室无影响。心房的折返，而对心室无影响。10/11/202254超速延迟整流钾通道（超速延迟整流钾通道（IKur）功能：）功能：Ikur通道可能是新一代安全的抗心律失常药物的靶通道可能是新一代安全的抗心律失常药物的靶点；点；阻滞阻滞Ikur通道的药物不仅可以防止房颤或房扑，且通道的药物不仅可以防止房颤或房扑，且不会导致室上性心律失常；不会导致室上性心律失常；选择性选择性Ikur抑制剂对抑制剂对QT间期无影响，并且能使心房间期无影响，并且能使心房颤动的病人恢复到窦性频率。颤动
36、的病人恢复到窦性频率。10/11/202255基因学基础基因学基础 KCNJ2基因是引起基因是引起Adersens综合症的首要基因；综合症的首要基因；KCNQ1突变除可引起突变除可引起LQT综合征外，综合征外，KCNQ1/KCNE1 突变时还会产生一种隐性的先天性耳聋；突变时还会产生一种隐性的先天性耳聋；阵发性共济失调与阵发性共济失调与KCNA1基因突变有关，该基因位于基因突变有关，该基因位于 染色体染色体12p13上，编码电压依赖性钾离子通道上，编码电压依赖性钾离子通道。家族性高胰岛素血症是胰腺家族性高胰岛素血症是胰腺细胞细胞SUR1/Kir6.2亚基亚基 1479位甘氨酸突变为精氨酸所致。
37、位甘氨酸突变为精氨酸所致。10/11/202256临床表现临床表现 Adersens 综合征综合征 主要是内向整流钾通道（主要是内向整流钾通道（Kir）变异引起周期性麻）变异引起周期性麻痹、心律不齐和骨骼结构异常三联征。痹、心律不齐和骨骼结构异常三联征。神经性耳聋神经性耳聋 与内向整流钾通道（与内向整流钾通道（Kir）变异有关，临床表现以）变异有关，临床表现以听力障碍，减退甚至消失为主要症状。听力障碍，减退甚至消失为主要症状。阵发性共济失调阵发性共济失调 与内向整流钾通道（与内向整流钾通道（Kir）变异有关，患者首发症）变异有关，患者首发症状是双腿行走不稳，产生共济失调，有时还伴有短状是双腿行
38、走不稳，产生共济失调，有时还伴有短暂的认知丧失和运动失调。暂的认知丧失和运动失调。高胰岛素血症高胰岛素血症 主要是由于主要是由于KATP变异导致高胰岛素血症。变异导致高胰岛素血症。10/11/202257临床表现临床表现 SQT综合征综合征 2000年，年，Gussak等首次正式提出了等首次正式提出了SQTS的概念，的概念，该类患者的心电图以缩短的该类患者的心电图以缩短的QT间期和高尖间期和高尖T波为主波为主要特征，主要与编码钾离子通道的基因相关，如要特征，主要与编码钾离子通道的基因相关，如K C N H 2(S Q T S 1)、K C N Q 1(S Q T S 2)、CNJ2(SQTS3
39、)。这些基因被证实与。这些基因被证实与LQTS和和SQTS均均有关联。当它们发生突变时，会导致钾离子外流增有关联。当它们发生突变时，会导致钾离子外流增加，复极加速，动作电位时程缩短，心房和心室肌加，复极加速，动作电位时程缩短，心房和心室肌复极的离散度增加，从而容易发生折返性心律失常。复极的离散度增加，从而容易发生折返性心律失常。Gaita等发现，等发现，SQTS患者的家族成员发生患者的家族成员发生SCD的风的风险较高险较高10/11/202258分类：分类：根据门控机制分为：根据门控机制分为：电压门控钙通道和受体操纵性钙通道电压门控钙通道和受体操纵性钙通道 根据作用方式分为：根据作用方式分为：
40、影响钙内流的钙通道和影响内钙储库释放的钙通道影响钙内流的钙通道和影响内钙储库释放的钙通道 根据作用部位分为：根据作用部位分为：细胞膜上的钙通道和细胞器上的钙通道细胞膜上的钙通道和细胞器上的钙通道 根据根据CaCa2+2+i i 改变的方式分为：改变的方式分为：外钙内流通道和内钙释放通过的钙通道外钙内流通道和内钙释放通过的钙通道 5.钙钙离子通道病离子通道病10/11/202259细胞外钙内流的通过的钙通道分为：细胞外钙内流的通过的钙通道分为：电压门控钙通道（电压门控钙通道（VDC）：有）：有T、L、N、P、Q和和R等等 6个亚型个亚型 受体操纵性钙通道受体操纵性钙通道(ROC)钙库调控性钙通道
41、钙库调控性钙通道(SOC)内钙释放通过的钙通道分为：内钙释放通过的钙通道分为：三磷酸肌醇受体三磷酸肌醇受体/钙通道（钙通道（IP3R)Ryanodine受体受体/钙通道（钙通道（RyR）10/11/202260电压门控钙通道特性：电压门控钙通道特性：门控电压：各类通道开放时所需的去极化电压不同；门控电压：各类通道开放时所需的去极化电压不同；激活和失活速度慢；激活和失活速度慢；动作电位形状：由钙通道开放引起的动作电位上升缓动作电位形状：由钙通道开放引起的动作电位上升缓慢且有一平台期；慢且有一平台期；离子选择性低；离子选择性低；具有特异性的激动剂和阻滞剂。具有特异性的激动剂和阻滞剂。10/11/2
42、02261钙库调控性钙通道特性：钙库调控性钙通道特性：通道的激活不是由受体占领直接触发的；通道的激活不是由受体占领直接触发的；只要能引起内钙库的耗竭就能引起钙通道的开放；只要能引起内钙库的耗竭就能引起钙通道的开放；对典型的对典型的VDC阻滞剂不敏感，在去极化时可以被抑制；阻滞剂不敏感，在去极化时可以被抑制；ICRAC幅度很小，很难测量，加入高浓度幅度很小，很难测量，加入高浓度Ca+缓冲剂可以使缓冲剂可以使ICRAC增加增加10倍；倍；对阳离子的通透性：对阳离子的通透性：Ca2+Ba2+Sr2+Na+；生理条件下，生理条件下，CRAC对对Ca2+的选择性与的选择性与VDC相近，甚至有时相近，甚至
43、有时高于高于VDC；虽然对单通道的活性还不清楚，但有证据显示虽然对单通道的活性还不清楚，但有证据显示ICRAC的转运的转运体不是载体而是离子通道体不是载体而是离子通道；虽然虽然CRAC对的对的Mn2+通透性很低，但通透性很低，但ICRAC的激活常伴有的激活常伴有Mn2+内流的增加；内流的增加；当当Ca2+i 增加时，增加时，ICRAC会受到抑制。会受到抑制。10/11/202262IP3R和和RyR共同特性：共同特性：这两个受体最重要的特性就是对这两个受体最重要的特性就是对Ca2+的敏感的敏感性性钙致钙释放（钙致钙释放（Ca2+-induced Ca2+release，CICR特性特性），即当
44、少量），即当少量Ca2+通过通过VDC内流后，就会触发大量的内流后，就会触发大量的Ca2+从内钙库从内钙库释放；释放；10/11/202263IP3R的特性：的特性：无论是在单受体水平、单细胞水平还是在细胞群中无论是在单受体水平、单细胞水平还是在细胞群中，当，当IP3与与IP3R结合时，就会介导内钙库释放结合时，就会介导内钙库释放Ca2+；把把IP3R嵌入脂膜中，当嵌入脂膜中，当IP3与之结合时通道的开放频与之结合时通道的开放频率增加；率增加；应用膜片钳技术研究了纯化的应用膜片钳技术研究了纯化的IP3R单通道电导的特单通道电导的特性，发现其呈四种电导状态，电导值为性，发现其呈四种电导状态，电导
45、值为20pS；IP3介导的介导的IP3R通道开放具有全或无特性。通道开放具有全或无特性。10/11/202264RyR的特性：的特性：低浓度低浓度ryanodine与高亲和力位点结合激活与高亲和力位点结合激活RyR通道通道，高浓度，高浓度ryanodine与低亲和力位点结合抑制与低亲和力位点结合抑制RyR功功能，且两者结合具有使用依赖性；能，且两者结合具有使用依赖性；RyR含有含有4个不同的结合位点；个不同的结合位点；单通道研究显示：在正常生理情况下，单通道研究显示：在正常生理情况下，RyR包括有包括有两或三种关闭态和两种开放态两或三种关闭态和两种开放态；通道的门控和电导具有电导依赖性。通道的
46、门控和电导具有电导依赖性。10/11/20226510/11/202266功能：功能：主要调节细胞内的钙离子浓度（主要调节细胞内的钙离子浓度（Ca2+i）；）；T T型钙通道参与心脏自律性和血管张力的调节；型钙通道参与心脏自律性和血管张力的调节；L L型钙通道主要影响心脏兴奋收缩偶联和血管舒缩型钙通道主要影响心脏兴奋收缩偶联和血管舒缩调节；调节；P P型钙通道在神经递质的释放中起重要作用，主要型钙通道在神经递质的释放中起重要作用，主要参与中枢神经系统的活动。参与中枢神经系统的活动。10/11/202267基因学基础基因学基础低钾性周期性麻痹至少有低钾性周期性麻痹至少有3种不同核苷酸替换，引起种
47、不同核苷酸替换，引起 CACNL1A3基因片段发生错译突变基因片段发生错译突变；P/Q型通道功能损害所致的型通道功能损害所致的5-羟色胺释放缺陷，可能提供羟色胺释放缺陷，可能提供CACNL1A4突变和偏瘫型偏头痛发病间的联系；突变和偏瘫型偏头痛发病间的联系；发作性共济失调发作性共济失调型与家族性偏瘫型偏头痛的同一基因型与家族性偏瘫型偏头痛的同一基因 CACNL1A4突变有关；突变有关；脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调型的病变本质是由编码多聚氨酰胺系统型的病变本质是由编码多聚氨酰胺系统的的CAG三核苷酸重复序列扩增所致；三核苷酸重复序列扩增所致；在有或无恶性高热的中央轴空症家族中都有骨骼肌在有或
48、无恶性高热的中央轴空症家族中都有骨骼肌RyR错译错译突变的报道。突变的报道。10/11/202268临床表现临床表现 低钾性周期性麻痹低钾性周期性麻痹：发作性躯干和肢体无力，持续数小时至数天，延髓发作性躯干和肢体无力，持续数小时至数天，延髓 肌、呼吸肌通常不受累。肌、呼吸肌通常不受累。家族性偏瘫型偏头痛：家族性偏瘫型偏头痛：头痛伴有偏瘫先兆，典型者为短暂性偏瘫，持续数头痛伴有偏瘫先兆，典型者为短暂性偏瘫，持续数 小时至数天，也有时呈持续性。也可发生眼颤、共小时至数天，也有时呈持续性。也可发生眼颤、共 济失调和小脑萎缩等。济失调和小脑萎缩等。10/11/202269 发作性共济失调发作性共济失调
49、型：型：表现共济失调、眼颤、构音不清和眩晕，可呈进行表现共济失调、眼颤、构音不清和眩晕，可呈进行 性，常见发作性眼颤和小脑萎缩等。性，常见发作性眼颤和小脑萎缩等。脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调型：型：眼颤、构音困难、肢体和步态共济失调、振动觉和眼颤、构音困难、肢体和步态共济失调、振动觉和 位置觉损害，病程晚期可出现吞咽困难。位置觉损害，病程晚期可出现吞咽困难。中央轴空症：中央轴空症：婴儿或儿童期出现肌张力低下或近端肌无力，腱反射婴儿或儿童期出现肌张力低下或近端肌无力，腱反射 减弱或消失，骨骼肌和心肌异常，易出现恶性高热。减弱或消失，骨骼肌和心肌异常，易出现恶性高热。10/11/202270儿
50、茶酚胺敏感的多形性室速：儿茶酚胺敏感的多形性室速：lCPVTCPVT是一种严重的遗传性心律失常，多发生于健康的青少年，是一种严重的遗传性心律失常，多发生于健康的青少年，常由运动或激动诱发，心电图表现为双向性、多形性室性心动常由运动或激动诱发，心电图表现为双向性、多形性室性心动过速，临床表现为晕厥或猝死，猝死率达过速，临床表现为晕厥或猝死，猝死率达303050%50%。目前研究。目前研究发现，发现，CPVTCPVT其致病基因为其致病基因为RyR2RyR2和和CASQ2CASQ2。lCASQ2CASQ2基因定位于人基因定位于人1 1号染色体号染色体pl1pl1一一p13p133 3，其编码的，其编
