1、循证医学队列研究循证医学队列研究病因研究的三个阶段病因研究的三个阶段分析性研究分析性研究 描述性研究描述性研究 病因推断病因推断 验证病因假设验证病因假设提出病因线索提出病因线索 形成病因假设形成病因假设 推断暴露和疾病推断暴露和疾病 之间的因果关系之间的因果关系 队列研究队列研究流行病学实验流行病学实验病例对照研究病例对照研究循证医学队列研究2现代流行病学的三大支柱现代流行病学的三大支柱 u 吸烟和肺癌关系的病例对照研究吸烟和肺癌关系的病例对照研究u 20世纪的前瞻性研究（队列研究）世纪的前瞻性研究（队列研究）u 1948年链霉素治疗肺结核的随机对照临床试验研究年链霉素治疗肺结核的随机对照临
2、床试验研究 现代流行病学现代流行病学 病病例例对对照照队队列列研研究究RCT循证医学队列研究3医学干预效果证据的分级医学干预效果证据的分级 最高质量最高质量最低质量最低质量循证医学队列研究4回答各类临床问题的研究类型回答各类临床问题的研究类型 Type of QuestionSuggested best type of StudyTherapyRCTcohort case control case seriesDiagnosisprospective,blind comparison to a gold standardEtiology/HarmRCT cohort case control
3、case seriesPrognosiscohort study case control case seriesPreventionRCTcohort study case control case seriesClinical Examprospective,blind comparison to gold standardCosteconomic analysis循证医学队列研究5OR（odds ratio）RR(relative risk)RD(risk difference)名称名称优势比优势比相对危险度相对危险度风险差异风险差异定义定义病例组与对照组暴露率病例组与对照组暴露率之比之
4、比干预组与对照组干预组与对照组结局发生率之比结局发生率之比干预组与对照组的结局干预组与对照组的结局发生率之差发生率之差公式公式(A/B)/(C/D)A/(A+B)/C/(C+D)A/(A+B)C/(C+D)指标类型指标类型相对（比值）相对（比值）相对（比值）相对（比值）绝对（差值）绝对（差值）Meta-分析图分析图的垂线的垂线110适用范围适用范围病例对照研究（回顾性病例对照研究（回顾性的病因学分析）的病因学分析）队列研究，随机队列研究，随机对照试验（前瞻对照试验（前瞻性）性）随机对照试验随机对照试验（前瞻性）（前瞻性）循证医学队列研究6一一 基本概念基本概念二二 基本原理基本原理三三 特特
5、点点四四 类类 型型五五 应用范围应用范围循证医学队列研究7一一 基本概念基本概念 队列队列(cohort)有共同经历或有共同暴露特征的一群人，分为固定队列和动态有共同经历或有共同暴露特征的一群人，分为固定队列和动态队列。队列。暴露暴露(exposure)指接触过某种欲研究的因素（如重金属）或具有某种特征（如指接触过某种欲研究的因素（如重金属）或具有某种特征（如年龄、性别及遗传等）和行为（如吸烟）。年龄、性别及遗传等）和行为（如吸烟）。可以是一种健康或疾病的状态，也可以是一种生物学特征，如可以是一种健康或疾病的状态，也可以是一种生物学特征，如某种基因分型、代谢的状态等。某种基因分型、代谢的状态
6、等。循证医学队列研究8固定队列固定队列 Fixed Cohort出现结局出现结局未出现结局未出现结局研究开始研究开始 研究结束研究结束 循证医学队列研究9动态队列动态队列 Dynamic Cohort出现结局出现结局失访失访研究开始研究开始 研究结束研究结束 循证医学队列研究10二二 基本原理基本原理u 根据研究对象是否暴露于某研究因素或其根据研究对象是否暴露于某研究因素或其 不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组；不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组；u 随访一定时间，比较两组之间所研究结局随访一定时间，比较两组之间所研究结局 (outcome)(outcome)发生率的差异，研究暴露因素
7、与发生率的差异，研究暴露因素与 结局之间的关系。结局之间的关系。循证医学队列研究11 目标人群目标人群 未患某研究未患某研究 疾病疾病代表代表性样性样本本Yes NoYes No 暴露组暴露组 非暴露组非暴露组 时间顺序时间顺序 是否暴露某个危险因子是否暴露某个危险因子 结局（疾病）结局（疾病）队列研究原理的结构模式图队列研究原理的结构模式图循证医学队列研究12三三 特特 点点 时序由现在或过去到将来时序由现在或过去到将来 按暴露与否进行分组按暴露与否进行分组 观察性对比研究观察性对比研究 从从“因因”到到“果果”的研究的研究循证医学队列研究13四四 类类 型型v 前瞻性队列研究前瞻性队列研究
8、v 历史性队列研究历史性队列研究v 双向性队列研究双向性队列研究循证医学队列研究14时间顺序时间顺序 过去过去 现在现在 将来将来 历史性队列历史性队列双向性队列双向性队列前瞻性队列前瞻性队列循证医学队列研究15五五 应用范围应用范围 检验病因假设检验病因假设 评价疾病预防效果评价疾病预防效果 观察暴露因素与多种疾病结局的关系观察暴露因素与多种疾病结局的关系 研究疾病自然史研究疾病自然史循证医学队列研究16判断是否为队列研究判断是否为队列研究 u 高盐饮食人群与发生高血压的关系研究；高盐饮食人群与发生高血压的关系研究；u 评价食盐加碘预防地方性甲状腺肿的效果研究；评价食盐加碘预防地方性甲状腺肿
9、的效果研究；u 在高盐饮食人群中调查高血压患病情况；在高盐饮食人群中调查高血压患病情况；u 在肝癌患者中探讨感染乙型肝炎病毒是否为危险因素；在肝癌患者中探讨感染乙型肝炎病毒是否为危险因素；循证医学队列研究17一一 确定研究因素确定研究因素二二 确定研究结局确定研究结局三三 选择研究对象选择研究对象四四 确定队列大小确定队列大小五五 资料收集与随访资料收集与随访六六 质量控制质量控制第二节第二节 设计与实施设计与实施 循证医学队列研究18一一 确定研究因素确定研究因素p 确定收集其他可能影响结局暴露因素确定收集其他可能影响结局暴露因素 混杂因素混杂因素 人口学特征等人口学特征等 p 暴露因素的测
10、量暴露因素的测量 性质性质 定性定性(quality)定量定量(quantity)方法方法 访谈访谈 实验室检查实验室检查 查阅记录查阅记录p 暴露因素暴露因素疾病事件疾病事件 （危险因素或致病因素）（危险因素或致病因素）疾病事件疾病事件 （保护因素）（保护因素）循证医学队列研究19v 结局是研究队列中预期结果事件结局是研究队列中预期结果事件 v 结局的测量采用国际或国内通用的标准结局的测量采用国际或国内通用的标准v 结局不仅限于发病、死亡结局不仅限于发病、死亡 发病或死亡发病或死亡 某些血清指标某些血清指标 分子标志的变化分子标志的变化 定性或定量定性或定量二二 确定研究结局确定研究结局循证
11、医学队列研究20吸烟吸烟慢性慢性支气支气管炎管炎冠心冠心病病一次研究可有多个结局一次研究可有多个结局 循证医学队列研究21 从目标人群中抽出的具有代表性的人群从目标人群中抽出的具有代表性的人群v 未患所研究疾病未患所研究疾病 v 分为分为暴露人群暴露人群和和非暴露人群非暴露人群三三 选择研究对象选择研究对象循证医学队列研究22暴露人群的选择暴露人群的选择 职业人群职业人群 特殊暴露人群特殊暴露人群 一般人群一般人群：代表性最好代表性最好,结果外推性好；结果外推性好；有组织的人群有组织的人群：便于有效的收集随访资料，便于有效的收集随访资料，易控制混杂因素。易控制混杂因素。暴露史明确，发病率高，暴
12、露史明确，发病率高，易得出结果；易得出结果；循证医学队列研究23非暴露（对照）人群的选择非暴露（对照）人群的选择 内对照内对照 一群研究对象内部一群研究对象内部 如如Doll&Hill 吸烟与肺癌关系的研究，选英国医生协会登记吸烟与肺癌关系的研究，选英国医生协会登记注册的执业医师作为对照。注册的执业医师作为对照。外对照外对照 一群研究对象外部一群研究对象外部 如在染料厂研究联苯胺致膀胱癌的作用，选择其他工厂的工如在染料厂研究联苯胺致膀胱癌的作用，选择其他工厂的工人作为对照。人作为对照。一般人群对照一般人群对照 一般人群现成的发病率或死亡率资料一般人群现成的发病率或死亡率资料循证医学队列研究24
13、四四 确定队列大小确定队列大小 v 非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率P P0 0 v 暴露人群的估计发病率暴露人群的估计发病率P P1 1v 第一类错误概率第一类错误概率，通常取，通常取0.050.05或或0.010.01v 把握度把握度(power)1-1-，通常取通常取0.10.1循证医学队列研究25v公式法公式法201200111112PPPPPPZPPZN条件条件 暴露组和对照组样本含量相等暴露组和对照组样本含量相等P循证医学队列研究26五五 资料收集与随访资料收集与随访 u 基线资料的收集基线资料的收集u 确定随访期确定随访期u 随访目的和
14、方法随访目的和方法u 观察终点与终止时间观察终点与终止时间循证医学队列研究27 确定研究对象是否仍处于观察之中；确定研究对象是否仍处于观察之中；确定研究人群中的结局事件；确定研究人群中的结局事件；进一步收集有关暴露和混杂因素的资料。进一步收集有关暴露和混杂因素的资料。利用纪录或档案；利用纪录或档案；进行特殊安排的随访；进行特殊安排的随访；有时需对环境做调查与检测，以确证一项暴露。有时需对环境做调查与检测，以确证一项暴露。循证医学队列研究28（end-point）研究对象出现了预期的结果研究对象出现了预期的结果 整个研究工作截止的时间整个研究工作截止的时间 观察终点观察终点 观察终止时间观察终止
15、时间 循证医学队列研究29v 循证医学队列研究30一一 基本整理表基本整理表二二 人时的计算人时的计算三三 率的计算率的计算四四 效应的估计效应的估计循证医学队列研究31病例病例非病例非病例合计合计暴露组暴露组aba+b非暴露组非暴露组cdc+d合计合计a+cb+da+b+c+du暴露组发病率暴露组发病率=a/(a+b)u对照组发病率对照组发病率=c/(c+d)u如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因素如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系与疾病之间有可能存在因果关系循证医学队列研究32v 最准确的，但有时可能也是繁琐的最准确的，但有时可能也是繁琐的最简单
16、的，但误差也大最简单的，但误差也大比较专业，同时兼顾有上述两种的特点比较专业，同时兼顾有上述两种的特点 循证医学队列研究33v 累积发病率累积发病率 v 发病密度发病密度v 标化死亡比标化死亡比v 标化比例死亡比标化比例死亡比循证医学队列研究34变化范围变化范围 01适用条件适用条件 样本大，人口稳定，整齐的资料样本大，人口稳定，整齐的资料 u 累积发病率累积发病率(cumulative incidence)循证医学队列研究35u 发病密度发病密度(incidence density)变化范围变化范围 0 适用条件适用条件 观察时间长，人口不稳定，存观察时间长，人口不稳定，存 在失访，资料不很
17、整齐在失访，资料不很整齐观察人时）人数观察期内发病（或死亡ID l 人时人时 是观察人数乘以随访单位时间的积（人年）是观察人数乘以随访单位时间的积（人年）循证医学队列研究36u 标化死亡比标化死亡比 变化范围变化范围 0 适用条件适用条件 样本量小，结局事件的发生率比较低，样本量小，结局事件的发生率比较低，无论观察的时间长或短，都不宜直接计无论观察的时间长或短，都不宜直接计 算率时算率时 期发病（死亡）数标准人口（全人口）预死亡）数研究人群中观察发病（SMR 循证医学队列研究37u 预期死亡数实际死亡数SPMR 变化范围变化范围 0 适用条件适用条件 不能得到历年人口资料，仅有不能得到历年人口
18、资料，仅有 死亡人数、原因、日期和年龄死亡人数、原因、日期和年龄循证医学队列研究38v 相对危险度相对危险度v 归因危险度归因危险度v 归因危险度百分比归因危险度百分比v 人群归因危险度人群归因危险度v 人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比v 剂量反应关系剂量反应关系循证医学队列研究39u 相对危险度相对危险度 RRRR（relative risk）010ncnaIIRRe 意义：意义：暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍 RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联 强度越大强度越大 I Ie e：暴露组发病
19、率：暴露组发病率 I Io o：非暴露组发病率：非暴露组发病率 循证医学队列研究40RR与关联强度与关联强度RR关联强度关联强度0.91.01.01.1 无无0.70.81.21.4弱弱0.40.61.52.9中中0.10.33.09.9强强0.110很强很强循证医学队列研究41u 归因危险度归因危险度 ARAR (Attributable risk)意义：意义：暴露可使人群比非暴露时增加的超额发病数量暴露可使人群比非暴露时增加的超额发病数量 AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大 010ncnaIIARe1000RRIIIRRAR或循证医学队
20、列研究42 意义：意义：RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大吸烟对肺癌的病因学意义较大 AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大，戒烟对心血管疾病的预防作用较大，即公共卫生意义较大即公共卫生意义较大 RR与与AR的区别的区别疾病疾病吸烟者吸烟者非吸烟者非吸烟者RRAR肺癌肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10万人年）万人年）循证医学队列研究43u 归因危险度百分比归因危险度百分比 AR%意义：意义：暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的 部分占全部发病或死亡的百分比。部分占全部发病或死亡的百分比。%
21、100%0eeIIIAR 或或%1001%RRRRAR（病因分值（病因分值 EF）循证医学队列研究44u 人群归因危险度人群归因危险度(population attributable risk,PAR)意义意义 全人群中由于暴露因素而导致疾病发生全人群中由于暴露因素而导致疾病发生 率增加的大小率增加的大小 PAR值越大，暴露因素消除后所减少的值越大，暴露因素消除后所减少的 疾病数量越大疾病数量越大 PAR=ItI0 I It t：总人群发病率：总人群发病率 I Io o：非暴露组发病率：非暴露组发病率 循证医学队列研究45u 人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比 PAR%意义意义 PAR占
22、总人群全部发病（或死亡）的百分比占总人群全部发病（或死亡）的百分比%100%0ttIIIPAR%100111%RRPRRPPARee或或 P Pe e：总人群的暴露比例：总人群的暴露比例（人群病因分值）（人群病因分值）循证医学队列研究46分析方法分析方法 列出不同暴露水平下的发病率列出不同暴露水平下的发病率 以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平 的的RR和和RD（AR）必要时，应对率的变化作率的趋势性检验必要时，应对率的变化作率的趋势性检验u 剂量反应关系剂量反应关系循证医学队列研究48 表表4-10 4059岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病岁男子按初始
23、血清胆固醇分组冠心病6年年发生情况发生情况结果结果 随着血清胆固醇水平的升高，其患冠心病的随着血清胆固醇水平的升高，其患冠心病的RR增增大，说明存在大，说明存在剂量效应关系。剂量效应关系。循证医学队列研究49u 选择偏倚选择偏倚u 失访偏倚失访偏倚u 信息偏倚信息偏倚u 混杂偏倚混杂偏倚循证医学队列研究50selection bias 研究人群在一些重要因素方面研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存与一般人群或待研究的总体人群存在的差异。在的差异。循证医学队列研究51 产生原因产生原因 选择对象的方法不当选择对象的方法不当 最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加最初选定参加研究
24、的对象中有人拒绝参加 历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全 志愿者队列志愿者队列 研究开始时未能发现早期病人等研究开始时未能发现早期病人等 预防为主，抽样方法正确，严格按规预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象。定标准选择对象。控控 制制循证医学队列研究52lost to follow-up 研究对象因迁移、外出、死于非研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚。出队列所引起的偏倚。循证医学队列研究53控控 制制 设计时设计时 选择便于随访的人群选择便于随访的人群 在计算的研究样本的
25、基础上扩大在计算的研究样本的基础上扩大10%实施时实施时 加强对随访员的管理加强对随访员的管理 制定随访计划和监测措施制定随访计划和监测措施 期中分析期中分析 整理资料时整理资料时 对于有缺项或漏项的对象进行补查对于有缺项或漏项的对象进行补查 循证医学队列研究54information bias 在获取暴露、结局或其他信息时在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差。所出现的系统误差或偏差。循证医学队列研究55疾病、暴露标准不明确疾病、暴露标准不明确检验仪器不精确、检验技术不熟检验仪器不精确、检验技术不熟询问技巧不佳记录错误，造假等询问技巧不佳记录错误，造假等 产生原因产生原因 控控
26、制制提高临床诊断技术、明确各项标准提高临床诊断技术、明确各项标准选择精确稳定的测量方法选择精确稳定的测量方法事前调准仪器事前调准仪器严格实验操作规程严格实验操作规程同等对待每个研究对象同等对待每个研究对象培训调查员，提高技巧，统一标准培训调查员，提高技巧，统一标准 循证医学队列研究56confounding bias 与所研究因素和结局均有联系的第三因素在与所研究因素和结局均有联系的第三因素在暴露组与对照组的分布不均衡，混淆了研究因素和暴露组与对照组的分布不均衡，混淆了研究因素和结果间的真实联系。结果间的真实联系。循证医学队列研究57 研究设计阶段研究设计阶段 限制研究对象，匹配限制研究对象，
27、匹配 分析阶段分析阶段 分层分析、标准化或多因素分析分层分析、标准化或多因素分析控控 制制循证医学队列研究58优优 点点v直接获得暴露组和非暴露组的发病率或死亡率直接获得暴露组和非暴露组的发病率或死亡率v直接估计危险度直接估计危险度v符合时间顺序，验证病因的能力较强符合时间顺序，验证病因的能力较强v获得一种暴露与多种结局的关系获得一种暴露与多种结局的关系v收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚v可研究疾病的自然史可研究疾病的自然史 循证医学队列研究59缺缺 点点v不适于发病率很低的疾病的病因研究不适于发病率很低的疾病的病因研究 v易发生失访偏倚易发生失访偏倚 v耗时，耗人力、物力、财力耗时，耗人力、物力、财力 v设计要求严密，资料的收集和分析难度较大设计要求严密，资料的收集和分析难度较大 v随访过程中，已知变量的变化或未知变量的引入增随访过程中，已知变量的变化或未知变量的引入增加分析难度加分析难度循证医学队列研究60循证医学队列研究61
