1、万德森（中山大学肿瘤医院，广州 510060）“三早三早”扩大手术范围扩大手术范围综合治疗（放疗，化疗）综合治疗（放疗，化疗）癌症协会癌症协会（19401960）25000例结直肠癌外科治疗例结直肠癌外科治疗 结肠癌结肠癌5年生存率年生存率 48%56%直肠癌直肠癌5年生存率年生存率 44%50%牛津大学临床试验中心牛津大学临床试验中心（19601987）32000例结直肠癌外科治疗例结直肠癌外科治疗 结肠癌结肠癌5年生存率年生存率 56.1%直肠癌直肠癌5年生存率年生存率 45.1%外科治疗5年年生存率（生存率（%）男性男性女性女性瑞典瑞典5057芬兰芬兰4346荷兰荷兰4147德国德国40
2、42法国法国3945丹麦丹麦3741英国英国3636西班牙西班牙3536意大利意大利3536爱沙尼亚爱沙尼亚3039英格兰英格兰3135波兰波兰1526摘自Berrine F.et al.IARC Scientific Publications NO 132,Lyon,19951984年年1986年年 7家医院家医院1101例直肠癌例直肠癌术后术后5年生存率年生存率 58.3%（54.6%62.0%）UICC分类：分类：期期 78.7%（72.6%84.8%）期期 64.1%（57.6%70.6%）期期 40.9%（35.3%46.5%）P.Hermanek,Tumori;1995;81(Su
3、ppl):6064外科治疗Jatzko GR et al.(1999)报报19841997年年644例例。切除率切除率98.8%根治性切除率根治性切除率85.7%根治后根治后5年生存率年生存率 56.3%10年生存率年生存率 42.6%5年复发率年复发率 12.0%GR Jatzko：Eur J Surg Oncol 1999;25:284-291外科治疗外科治疗 5年生存率年生存率期期 70%期期 55%期期 41%McCall(1995年年)等等10640例直肠癌例直肠癌术后局部复发率术后局部复发率 3%50%（中位数（中位数 18.5%）外科治疗确诊时确诊时 20%肝转移肝转移 术后术后
4、 50%肝转移肝转移 尸解尸解 70%肝转移肝转移外科治疗v 早期发现早期发现v 早期诊断早期诊断v 早期治疗早期治疗三早美国美国Smart(1992)59537例结直肠癌例结直肠癌例数（例数（%）5年年生存率生存率(%)中位生存期中位生存期(年年)原位癌原位癌2129(3.6%)94.110病变局限病变局限19390(32.6%)84.69区域淋巴转移区域淋巴转移22132(37.2%)55.33.9远处转移远处转移12005(20.2%)5.70.8不详不详3881(6.5%)28.51.1合计合计54.83.5 *病期越早，预后越好病期越早，预后越好三早中国浙江海宁县中国浙江海宁县普查普
5、查186234人（人（30岁）岁）良性病变良性病变 3225例（息肉例（息肉3053例，直肠溃疡例，直肠溃疡172例）例）大肠癌大肠癌 75例（类癌例（类癌34例，息肉癌变例，息肉癌变20例，腺癌例，腺癌21例）例）其中早期癌其中早期癌54例（例（72%）三早l直肠癌扩大根治术直肠癌扩大根治术l联合脏器切除联合脏器切除l理论基础是腹膜返折以下直肠癌淋巴流向，除向上之外，还有向侧方和下方转移l日本学者研究侧方淋巴结转移率为12%-24%（西方Grinnell报告仅1.9%）；我国黑龙江省报告为11%l优点：1.提高术后生存率（Dukes C期术后5年生存率由31.5-40.2%提高到48.1-5
6、4.7%）2.降低局部复发率（由31.6%下降到6%-14.3%）l缺点：1.创伤增加2.影响排尿和性功能大lBrunshwig(1948)最先提出全盆腔脏器切除术（Total pelvic exenteration,TPE）用于治疗宫颈癌lAppleby(1950)应用于治疗直肠癌l以后术式不断改进。扩大手术l5年生存率 33%50%（Meterissian SH at al,1997）l围手术死亡率 3%l并发症发生率 13%75%（47%）扩大手术l放疗：术前、术中、术后、放化疗l化疗：术中、术后综合治疗 1.减少手术时肿瘤接种和局部复发；减少手术时肿瘤接种和局部复发；2.降低肿瘤分期；
7、降低肿瘤分期；3.增加手术切除和保肛的可能性；增加手术切除和保肛的可能性；4.肿瘤床供血供氧良好有利放疗。肿瘤床供血供氧良好有利放疗。1.可能增加术后会阴部伤口化脓感染机会；可能增加术后会阴部伤口化脓感染机会；2.延长手术日期；延长手术日期；3.增加围手术期死亡率。增加围手术期死亡率。综合治疗（1997年）报告瑞典多中心随机年）报告瑞典多中心随机 1316例术前放疗（例术前放疗（5Gy/天天 qd5）肿瘤明显缩小肿瘤明显缩小 淋巴结侵袭减少（淋巴结侵袭减少（42%比比33%）降低分期降低分期术前放疗（1999年）报告年）报告 68周与周与2周的比较周的比较术前放疗l 间隔长间隔长有效率有效率更
8、高（更高（72%比比53%，p=0.007）l 间隔长间隔长病理学改变率病理学改变率更高（更高（26%比比10%，p=0.005）l 间隔长间隔长减少淋巴侵袭减少淋巴侵袭更明显（更明显（5%比比16%，p=0.01）l 间隔长间隔长保肛率保肛率更高（更高（38%比比23%，p=0.01）(2000年年)分析直肠癌术前辅助放疗优缺点时指出分析直肠癌术前辅助放疗优缺点时指出术前放疗术前放疗，达到，达到（增加心血管和血栓塞等并发症）（增加心血管和血栓塞等并发症）术前放疗 1.能减少术后局部复发；能减少术后局部复发；2.能准确选择需要放疗的病人和准确定位；能准确选择需要放疗的病人和准确定位；3.避免不
9、必放疗者（避免不必放疗者（TisT2）过度治疗。过度治疗。1.手术造成肿瘤床低氧或缺氧；手术造成肿瘤床低氧或缺氧；2.可能延误手术切口的愈合；可能延误手术切口的愈合；3.副作用较多（皮炎、腹泻、膀胱炎、肠炎等）。副作用较多（皮炎、腹泻、膀胱炎、肠炎等）。q Fisher等（1988年）报告结果：6个随机试验中2个试验证实，5年局部复发率与单纯手术比较为24%比38%（p=0.001），16%比25%（p=0.06）；其余4个试验表明术后放疗对局部控制无显著意义。6个试验均表明术后放疗术后放疗研究组研究组例数例数方方 案案5年无病年无病生存率（生存率（%）5年总年总生存率（生存率（%）GITSG
10、227对照组对照组4743术后放疗术后放疗5556术后化疗术后化疗(5-FU/Me-CCNU)5552术后化疗术后化疗+放疗放疗7159NSABP(R-01)555对照组对照组3043术后放疗术后放疗3341术后术后MOF4253NCCTG240术后放疗术后放疗4247术后放疗术后放疗+化疗化疗（5FU/Me-CCNU）6358GITSG=Gastrointestinal Tumor Study GroupNSABP=National Surgical Adjurant Breast and Bowel ProgramNCCTG=North Central Cancer Treatment G
11、roupFuchs CS et al.Semi Oncol 1995;22:472-487综合治疗Pahlman（1999年）报告年）报告的多中心随机试验结果的多中心随机试验结果总例数总例数471例例术前放疗（短程大剂量术前放疗（短程大剂量5.0Gy/天天 qd5）；）；术后放疗（常规剂量术后放疗（常规剂量60Gy/6周）周）局部复发率（局部复发率（%）急性副作用（急性副作用（%）小肠梗阻（小肠梗阻（%）会阴伤口化脓（会阴伤口化脓（%）术前放疗术前放疗13201133术后放疗术后放疗2241518Pahlman L et al.Ann Surg 1999;211:187-195综合治疗 1.增
12、强局部控制，减少边缘复发；增强局部控制，减少边缘复发；2.定位准确；定位准确；3.避免周围组织过度损害。避免周围组织过度损害。1.需要特殊设施；需要特殊设施；2.并发症：神经病变，输尿管狭窄。并发症：神经病变，输尿管狭窄。综合治疗 术前放疗术前放疗手术手术+术中放疗术中放疗术后放术后放疗疗 大大减少边缘复发的危险性，增强局部大大减少边缘复发的危险性，增强局部控制控制 （Gunderson,1990）综合治疗 直肠癌辅助放疗只能增强局部控制，减少直肠癌辅助放疗只能增强局部控制，减少局部复发率，无论术前或术后放疗均未能提局部复发率，无论术前或术后放疗均未能提高生存率；术后放化疗则对局部控制和提高高
13、生存率；术后放化疗则对局部控制和提高生存率均有好处。生存率均有好处。GITSG-7175随机试验随机试验比较术后放化疗与单比较术后放化疗与单纯手术的效果：纯手术的效果：5年年局部复发（局部复发（%）远处转移（远处转移（%）5年年生存率（生存率（%）术后放化疗术后放化疗112659单纯手术单纯手术203644 提示：提示：术后化疗可作放疗增敏，又可减少术后化疗可作放疗增敏，又可减少远处转移，提高生存率。远处转移，提高生存率。综合治疗 术后术后3周开始周开始5-FU450mg/m2 iv.qd5 以后每周静注以后每周静注1次，连用次，连用48周周 术后术后3周开始口服周开始口服Levamisolo
14、e（左旋咪唑）左旋咪唑）50mg Tid 3天，休天，休11天后重复，共服天后重复，共服1年。年。术后化疗 术后三周开始术后三周开始CF 20200mg/m2 静滴，至一小时静滴，至一小时用用5-FU 375450mg/m2 静推，然后再滴完静推，然后再滴完CF，每天每天1次，次，5天为一疗程。休三周后重复，共天为一疗程。休三周后重复，共6个疗程。个疗程。术后化疗术后化疗研究组（年份）研究组（年份）例数例数中位中位随访随访时间时间无瘤无瘤生存（生存（%）总总生存（生存（%）5FU/CF单纯手术单纯手术5FU/CF单纯手术单纯手术NSABP(1993)108148月月73*6484*77Inte
15、rgroup(1993)30942月月77*6475*71Italian/Canadian(1994)149337月月72*6383*78Francini et al(1995)23954月月74*5979*65*P0.05 Oxaliplatin（L-OHP，乐沙定）乐沙定）Irinotecan（CPT-11，伊立替康）伊立替康）Capecitabine（Xeloda，希罗达）希罗达）羟基喜树碱（羟基喜树碱（HCPT）术后化疗 L-OHP加加5-FU/CF CPT-11加加5-FU/CF L-OHP加加Xeloda HCPT加加5-FU/CF1.术中用抗癌药可将微小病灶或脱落癌细胞杀灭术中用
16、抗癌药可将微小病灶或脱落癌细胞杀灭2.不拖延手术安排也不影响术后恢复不拖延手术安排也不影响术后恢复3.术中化疗费时少，副作用不大术中化疗费时少，副作用不大1.肠腔化疗肠腔化疗2.腹腔化疗腹腔化疗3.门静脉灌注化疗门静脉灌注化疗术中化疗 探查探查 环扎肠管环扎肠管(距离肿瘤远、近段约距离肿瘤远、近段约 810cm)，如为直肠癌则先缝闭肛门，术中结扎乙状结肠中下段如为直肠癌则先缝闭肛门，术中结扎乙状结肠中下段 病变肠腔内注射病变肠腔内注射5-FU 30mg/公斤体重公斤体重 暂停手暂停手术术30分钟分钟 结扎切断供应癌瘤肠段的动、静脉结扎切断供应癌瘤肠段的动、静脉 常常规完成根治术。规完成根治术。
17、术后第术后第1、2天，静注天，静注5-FU 10mg/公斤体重公斤体重/天。天。肠腔化疗示意图肠腔化疗示意图q结扎肠管和注入结扎肠管和注入5-FU 阻止癌细胞脱落扩散，阻止癌细胞脱落扩散，杀伤肠腔内癌细胞杀伤肠腔内癌细胞。q5-FU被吸收被吸收 区域淋巴结及静脉区域淋巴结及静脉 门静脉门静脉肝脏肝脏 杀灭沿途癌细胞杀灭沿途癌细胞q术后第术后第1、2天天5-FU静注静注消灭全身循环的癌细消灭全身循环的癌细胞胞。肠腔化疗 中山大学肿瘤医院报告肠腔灌注中山大学肿瘤医院报告肠腔灌注5-FU后肠系膜静脉和周围静脉血药浓度测定结后肠系膜静脉和周围静脉血药浓度测定结果（果（1990）。）。肠腔化疗肠系膜静脉
18、血肠系膜静脉血周围静脉血周围静脉血灌注前灌注前00注药后注药后15222790*注药后注药后30110260*2例分别为例分别为1.3g/ml和和 1.6 g/ml *同上同上2例为例为1.4g/ml和和 1.6 g/ml肠腔化疗Rousselot（1972年）年）Dukes C期期 5年生存率年生存率 65%8年生存率年生存率 56%Grossi（1977）结肠癌结肠癌 Dukes B期期 5年生存率年生存率 试验组试验组 75%对照组对照组 66%直肠癌直肠癌 Dukes C期期 5年生存率年生存率 试验组试验组 35%对照组对照组 23%Lawrence（1975）试验组与对照组生存率差
19、别试验组与对照组生存率差别 无显著意义无显著意义肠腔化疗3年年生存率（生存率（%）5年年生存率（生存率（%）试验组试验组76.661.8对照组对照组54.527.3P0.05P0.05肠腔化疗 中山大学肿瘤医院（中山大学肿瘤医院（1994）远期效果观察（上组病例随访至远期效果观察（上组病例随访至1990.12）失访失访1例，随访率例，随访率98.8%Dukes C期结直肠癌期结直肠癌 试验组试验组 8年生存率年生存率 28.5%肝肝M 11.1%对照组对照组 8年生存率年生存率 5.6%肝肝M 21.6%肠腔化疗q 5-FU剂量增加剂量增加q 加用调节剂加用调节剂q 选用新药（选用新药（CTP
20、-11，L-OHP）肠腔化疗进一步肠腔化疗进一步肠腔化疗优点：优点：1.腹腔内肿瘤直接浸泡在高浓度药液中，提高了腹腔内肿瘤直接浸泡在高浓度药液中，提高了药物对癌细胞的杀伤能力；药物对癌细胞的杀伤能力；2.抗癌药物被腹膜吸收并经门静脉进入肝脏，因抗癌药物被腹膜吸收并经门静脉进入肝脏，因此对播散、转移至肝内的癌细胞有杀伤作用；此对播散、转移至肝内的癌细胞有杀伤作用；3.操作方便，毒副作用轻。操作方便，毒副作用轻。腹腔化疗q Speyer（1985）报道报道 腹腔内药物浓度为血浆内浓度腹腔内药物浓度为血浆内浓度400倍。倍。q Derick 发现发现 腹腔化疗中腹膜表面腹腔化疗中腹膜表面5-FU浓度
21、比血中浓度比血中浓度高浓度高300-2200倍。倍。腹腔化疗腹腔化疗常用方法：腹腔化疗常用方法：1.腹腔留置硅胶管（腹腔留置硅胶管（Tenckhoff硅胶透析管）药物硅胶透析管）药物经注入。经注入。2.腹壁皮下埋置注射泵或腹壁皮下埋置注射泵或Port-A-cath系统，经泵系统，经泵注入药物。注入药物。3.直接经腹腔穿刺注射。直接经腹腔穿刺注射。常用药物：常用药物：5-FU，DDP，CTX，MMC 腹腔化疗qSpratt等（等（1980）首先设计和应用了）首先设计和应用了 在全麻和心电监护下施行，根治性切除完毕，即时在全麻和心电监护下施行，根治性切除完毕，即时于腹腔内置于腹腔内置3条硅胶管（条
22、硅胶管（1条灌注，条灌注，2条引流）。通过灌条引流）。通过灌注仪器不断灌注加温的液体维持腹腔内温度，化疗药注仪器不断灌注加温的液体维持腹腔内温度，化疗药物溶入灌注液中，灌注时间物溶入灌注液中，灌注时间6090分钟，腹腔内温度维分钟，腹腔内温度维持在持在43左右，温度探针与测温仪连接，监测腹内液、左右，温度探针与测温仪连接，监测腹内液、进液及出液温度。进液及出液温度。腹腔化疗 腹腔内抗癌药浓度高，与癌细胞或癌灶接腹腔内抗癌药浓度高，与癌细胞或癌灶接触面大、时间长，所以能有效地杀灭腹腔的脱触面大、时间长，所以能有效地杀灭腹腔的脱落癌细胞和癌灶落癌细胞和癌灶；高温使癌细胞破裂，增加化；高温使癌细胞破
23、裂，增加化疗效果；腹腔化疗药物进入肝脏，对门静脉及疗效果；腹腔化疗药物进入肝脏，对门静脉及肝脏内可能存在的癌细胞起到杀灭作用肝脏内可能存在的癌细胞起到杀灭作用。腹腔化疗 陈利生（陈利生（1999）报道）报道120例中晚期大肠癌例中晚期大肠癌随机对照研究结果随机对照研究结果 l手术手术+IPHP化疗（化疗（n=68）术后复发术后复发5例例 肝肝M 4例例 死亡死亡9例（随访例（随访34.36.8个月）个月）l 单纯手术组（单纯手术组（n=52）术后复发术后复发8例例 肝肝M 5例例 死亡死亡8例（随访时间例（随访时间33.45.5月）月）腹腔化疗qIPHP化疗疗效肯定，特别是对胃肠癌侵犯浆化疗疗
24、效肯定，特别是对胃肠癌侵犯浆膜和腹膜播散者膜和腹膜播散者，但需要特别仪器设备、测温但需要特别仪器设备、测温和控温，延长手术时间。和控温，延长手术时间。q今后，进一步开展多中心试验；开发浸透性好今后，进一步开展多中心试验；开发浸透性好的抗癌药；改进仪器设备和缩短术中灌注时间的抗癌药；改进仪器设备和缩短术中灌注时间等等。腹腔化疗q Morales等（等（1957）倡议结直肠癌手术时门）倡议结直肠癌手术时门静脉灌注抗癌药物以防止肝转移静脉灌注抗癌药物以防止肝转移。q Taylor（1979）发表一项随机研究结果：对发表一项随机研究结果：对照组在随访期（照组在随访期（23个月）中死亡个月）中死亡23例
25、，肝转移例，肝转移13例，而试验组（手术例，而试验组（手术+门静脉化疗）死亡仅门静脉化疗）死亡仅7例，肝转移例，肝转移2例，两组有显著差异。例，两组有显著差异。门静脉化疗 通常经脐静脉、肠系膜静脉、胃网通常经脐静脉、肠系膜静脉、胃网膜右静脉插管，即时注入抗癌药或将导膜右静脉插管，即时注入抗癌药或将导管引至腹壁外，术后持续灌注抗癌药。管引至腹壁外，术后持续灌注抗癌药。最简单经大网膜的大静脉注药，注完即最简单经大网膜的大静脉注药，注完即结扎该静脉。常用药物是结扎该静脉。常用药物是5-FU加或不加加或不加肝素或尿激酶。肝素或尿激酶。门静脉化疗 门静脉化疗可以达到门静脉、肝脏内血药门静脉化疗可以达到门
26、静脉、肝脏内血药浓度高水平，能够有效杀灭该区域的癌细胞，浓度高水平，能够有效杀灭该区域的癌细胞，防止肝转移且全身毒性很低防止肝转移且全身毒性很低。门静脉化疗lTaylor（1985）报告一项随机研究结果：报告一项随机研究结果：对照组（对照组（n=127）随访随访4年年 死于复发死于复发53例例 肝肝M 22例例 试验组（试验组（n=117）25例例 5例例l瑞士癌症临床研究组（瑞士癌症临床研究组（1995）术后门静脉灌注化疗组无瘤生存率显著高于对照组术后门静脉灌注化疗组无瘤生存率显著高于对照组 减少复发率减少复发率21%，减少死亡率，减少死亡率26%门静脉化疗 探查确定可行根治术，即结扎病变肠
27、段，肠腔内灌注探查确定可行根治术，即结扎病变肠段，肠腔内灌注5-FU 10001250mg，然后按常规手术。完成根治术后，即然后按常规手术。完成根治术后，即用大量清水冲洗，并用氮芥（用大量清水冲洗，并用氮芥（HN2）2mg%溶液泡浸腹腔，溶液泡浸腹腔，5分钟后吸净，然后从大网膜静脉注入分钟后吸净，然后从大网膜静脉注入5-FU 250500mg，随后即结扎该静脉。关腹前腹腔放置随后即结扎该静脉。关腹前腹腔放置5-FU 7501000mg（加水加水200/ml）。）。术后术后3周再根据临床病理分期和复发危险周再根据临床病理分期和复发危险因素，给予不同放、化疗方案（因素，给予不同放、化疗方案（5-FU+Levamisol 或或CF/5FU）。）。综合应用1.通过多学科综合治疗有可能进一步提高直肠通过多学科综合治疗有可能进一步提高直肠癌的治疗效果，期待着新的有效抗癌药物和癌的治疗效果，期待着新的有效抗癌药物和新的治疗方法（生物学疗法如基因治疗）新的治疗方法（生物学疗法如基因治疗）2.组织大规模的多中心随机的临床试验以求确组织大规模的多中心随机的临床试验以求确定标准的综合治疗方案定标准的综合治疗方案3.开展直肠癌筛查，有可能早期发现早期诊断。开展直肠癌筛查，有可能早期发现早期诊断。这是当前提高疗效和提高治疗后生活质量的这是当前提高疗效和提高治疗后生活质量的关键。关键。
