1、结直肠癌的化疗结直肠癌的化疗结直肠癌(CRC)结直肠癌占恶性肿瘤的结直肠癌占恶性肿瘤的1015。是美国及大多数。是美国及大多数的西方国家肿瘤死因的第二位。我国虽属低发地区，的西方国家肿瘤死因的第二位。我国虽属低发地区，但随着经济的发展和膳食结构的变化，其发病率在逐但随着经济的发展和膳食结构的变化，其发病率在逐年提高。年提高。新诊断病人约有新诊断病人约有3050%已进展为转移性已进展为转移性CRC6070可接受根治性手术可接受根治性手术 5年生存率年生存率:50-60%2治疗手段的适应症和限制治疗手段 主要适应症 主要限制或失败原因手术治疗 局限性肿瘤 1.局部扩散 2.潜在的远处转移放射治疗
2、区域 性敏感肿瘤 1.剂量限制性毒性 2.放射抵抗 3.潜在的远处转移化学治疗 晚期或转移性 1.缺乏理想的选择性 肿瘤 2.全身毒性 3.耐药性 4.屏障限制免疫治疗 残存肿瘤 只能杀死106以下细胞3结直肠癌的治疗诊断晚期晚期局部肿瘤局部肿瘤(可切除)辅助性化疗辅助性化疗手术手术治愈局部晚期局部晚期 手术手术+/-局部治疗局部治疗远处转移远处转移化疗化疗化疗化疗进展进展治愈复发60%40%辅助性化疗辅助性化疗45%4化疗指证 术前化疗：分化程度低、侵及广泛 计划行保肛手术 术后化疗：侵及浆膜层以外（粘膜下层淋巴丰富）有淋巴或血型转移 切缘阳性或有淋巴管/血管癌栓 结直肠癌的化疗5Dukes
3、 C期结直肠癌的辅助化疗：5-FU+FAImpact,Lancet 19953 年生存率年生存率对照对照5-FU+FADukes B90%88%Dukes C64%76%Total78%83%p=0.029-复发率下降复发率下降45%-死亡率下降死亡率下降30%6化疗的有效性 可使Dukes C的结肠癌病人S5提高5；与放疗结合使Dukes C的直肠癌病人S5提高10 比较有效的药物：5-FU类、MMC、亚硝脲类、DDP、草酸铂、CPT-11等结直肠癌的化疗7 5FU：属抗代谢药，在细胞内转换为活属抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，阻性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成
4、酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；合成；同样可以抑制同样可以抑制RNA合成。合成。结直肠癌的化疗8 总缓解率约1521 腹部 30 皮下 15 淋巴结 25 肺 5 肝 20 生 存 期 提 高 不 理 想 提高提高5FU敏感性是提高结直肠癌疗效主要途敏感性是提高结直肠癌疗效主要途径之一。径之一。CF CF 5-FdUMP TS 三元复合物三元复合物 5氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸 胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶 长时间灌注长时间灌注 根据细胞增殖动力学原理根据细胞增殖动力学原理 改进改进5FU的分子结构，提高其活性的分子结构，提高其活性结直肠癌的
5、化疗9荟萃分析的结果:5FU+叶酸(FA)*缓解率显著提高缓解率显著提高 生存期无改善生存期无改善P 10-711%5FU 单药n=578缓解率%10080604020008121824303642485FU5FU+FA患者的%月 Advanced CRC Meta-Analysis Project.JCO 199223%5FU+FAn=803转移性结直肠癌化疗转移性结直肠癌化疗增强增强5-FU的活性的活性:5-FU 单药单药 or 5-FU+FA?105-FU 推注 vs 5-FU持续静脉滴注:荟萃分析1=Meta-analysis Group in Cancer,JCO 19982=Met
6、a-analysis Group in Cancer,JCO 19986个研究(1 2 19 病 人)5-FU静推5-FUCIP缓解率(%)114220.0002生存期(月)111.312.10.04毒性:3-4度 中 性粒细胞3140.0001手足综合征(%)213345FU 或 5DFUR对 5FU 耐药细胞株有活性!以完整分子通过肠壁，可减少腹泻。!II 期：各种用法有效率 21%，加入 LV 不增加疗效(24%)结直肠癌的化疗14 肝肝 肠道肠道 胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶 肿瘤肿瘤 Capecitapine（XELODAR）Capecitabine CE 5-DFCR CyD 5-DF
7、UR 5-DFCR CyD 5-DFUR T P 5-Fu结直肠癌的化疗15 正常肠道内 正常肠道组织:血浆 原发肿瘤组织:血浆 105 XelodaR 5-Fu 结直肠癌的化疗16治疗结直肠癌的新药 口服氟嘧啶类药希罗达（希罗达（Capecitabine）叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂(Raltitrexed.Nolatrexed,LY231514,ZD9331)拓扑异构酶 I 抑制剂：开普拓(CPT-11)草酸铂(奥沙利铂奥沙利铂,L-OHP)结直肠癌的化疗17第 三 代 铂 类 化 疗 药第 一 个 具 有1,2 二 氨 基 环 己 烷（DACH）基 团 新新 铂 类 化 疗 药结直肠癌的化
8、疗18乐 沙 定T-A-G-TG-G-CC-AC-C-GG-G:55%G-A:31%DNA 合 成 乐 沙 定（奥 沙 利 铂）：与DDP 一 样，与DNA 形 成 铂 链 加 合 物。但 更 有 效 力:较 少 加 合 物 产 生 同 样 的 细 胞 毒 作 用 DNA 损 害 触 发 程 序 性 死 亡结直肠癌的化疗19 奥 沙 利 铂 是 一 种 新 的 抗 癌 药 物，与 顺 铂 和 卡 铂 无 交 叉 耐 药，有 广 泛 的 抗 瘤 谱，可 用 于：结 直 肠 癌 的 一 线、二线 治 疗 晚 期 卵 巢 癌 的 一 线 治 疗 和 复 治结直肠癌的化疗20 LV5FU2LV5FU2
9、+乐 沙 定(FOLFOX4)欧 洲 一 线 治 疗 晚 期 结 直 肠 癌 III 期 临 床 试 验乐 沙 定 de Gramont 等结直肠癌的化疗21评 价 病 例 数：409 例LV5FU2 乐 沙 定 +LV5FU2p总 有 效 率22.6%51.2%0.001 给药方案：每2周重复，直至疾病进展LV5FU2：FA200mg/m2，2小时输注5-FU400mg/m2静脉推注，5-FU600mg/m2,22小时持续输注，d1、d2给药。乐沙定 LV5FU2方案：在同样的LV5FU2方案中加乐沙定85mg/m2,2小时输注，第1天。，结直肠癌的化疗22 乐 沙 定：轻 微 的 血 液
10、毒 性 无 肾 脏 毒 性 肾 功 能 不 全 的 病 人 能 用 全 量 胃 肠 道 毒 性 能 克 服 恶 心、呕 吐、腹 泻 无 耳 毒 性 可 逆 的 神 经 毒 性结直肠癌的化疗24 无 耳 毒 性 急 性 肢 端 和 口 周 感 觉 迟 钝 寒 冷 可 加 重 23 天 内 消 退 累 积 性 感 觉 神 经 病 变 治 疗 停 止 后 可 逆结直肠癌的化疗25 乐 沙 定 一 线 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌 的 主 要 有 效 药 物 与5FU 有 协 同 作 用能 与 许 多 已 确 定 的 和 新 的 药 物 联 合 应 用 安 全，耐 受 性 好，特 别 血 液 系
11、 统 毒 性 极 轻 微结直肠癌的化疗26开普拓:开发过程 1966:发现喜树碱(CPT),水溶性差,毒性大1970-72:I 期临床1985:发现喜树碱特异性作用于DNA拓扑异 构酶I 开发研究喜树碱衍生物 CPT-11/伊立替康 第一个特异性DNA拓扑异构酶I 抑制剂喜树喜树结直肠癌的化疗27转移性结直肠癌转移性结直肠癌:开普拓出现前的治疗策略开普拓出现前的治疗策略晚期晚期CRC 1线治疗的要点线治疗的要点:l化疗比最佳支持治疗对生存期化疗比最佳支持治疗对生存期(11 月月 Vs 6 月月)和和生活生活质量质量有益处被医生接受有益处被医生接受l5-FU/FA 为治疗之选择为治疗之选择(20
12、-25%ORR)l5-FU静脉滴注方案在欧洲被认为是参照方案静脉滴注方案在欧洲被认为是参照方案(但美国为但美国为5-FU静脉推注静脉推注)晚期晚期CRC 2线治疗的要点线治疗的要点:l 5-FU 不同给药方案不同给药方案l 无证据表明生存期延长无证据表明生存期延长28目前适应症目前适应症:1线与线与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合，治疗晚期结直氟尿嘧啶和亚叶酸联合，治疗晚期结直肠癌患者肠癌患者 (1999年年7月月)2线单一用药，治疗晚期结直肠癌线单一用药，治疗晚期结直肠癌(1995/1996/1998)开普拓定位及适应症开普拓定位及适应症29 美国美国 欧洲欧洲方案方案 100-125 mg/m2/
13、wk 350 mg/m2 for 4 out of 6 wksq 3 wks研究数研究数 3 4病人数病人数 304 455缓解率缓解率 13%13%稳定率稳定率 49%42%PFS*4 月月 4 月月生存期生存期 9 月月 9.5 月月开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效 2期临床研究期临床研究*PFS=无进展生存期30开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效 期临床研究期临床研究 设计设计V301(1)V302()CPT-11 vs BSC*CPT-11 vs 5FU滴注滴注病人数病人数189 90127 129中位生存期中位生存期(月月
14、)9.2 6.510.8 8.5(p=0.0001)(p=0.0035)1年生存率年生存率36%14%45%32%x 2.6x 1.4(1)D.Cunningham et al,ASCO 98 and Lancet 1998()E.Van Cutsem et al,ASCO 98 and Ph.Rougier,Lancet 199831结直肠癌 1线化疗的疗效PHASE II 实验实验(1995)方案方案:单药治疗单药治疗缓解率缓解率-每每3周周:350mg/m2/(Rougier)18%-每周每周 125mg/m2 x 4/6(Conti/Pitot)32%/24%-毒性分级：毒性分级：3-
15、4腹泻腹泻 22-56%中性粒细胞减少中性粒细胞减少 56%PHASE II 随机实验随机实验(1999)开普拓开普拓 vs FU-FA(Mayo)缓解率缓解率:15.4%vs 9.9%中位进展期中位进展期:6.4 vs 3.9 mths32随随机机化化开普拓开普拓(350mg/m2)q 3 wks(N=82)5-FU推注/FA(425mg/m2/20mg/m2)x 5 q 4 wks(N=77)OR开普拓开普拓+5-FU/FA:一线化疗新的标准一线化疗新的标准选择选择 (1999)V239:结直肠癌一线化疗开普拓有效结直肠癌一线化疗开普拓有效33此研究确认开普拓单药为结直肠癌一线化疗有效和易
16、处理的药物主要的毒副作用 开普拓为腹泻和发热性中性粒细胞减少 5-FU推注 x5d/FA为粘膜炎开普拓单药与5-FU推注 x5d/FA相比，缓解时间和TTP 显著延长V239:结结 论论开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效34开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效欧洲 III期临床 (结论)治疗转移性结直肠癌治疗转移性结直肠癌,开普拓联合用药与开普拓联合用药与5-FU/FA单用单用相比相比,显著显著:u延长生存期和TTPu缓解率提高u保持生活质量u防止体能状态的快速恶化,使二线化疗能够进行联合用药的副作用是可预见的，可控制的，可逆的联合用药的副作用是可预见的，可控制的，可逆的35剂量及用法推荐用药剂量及
17、时间：推荐用药剂量及时间：静滴30至90分钟1)单药单药 欧盟及美 -350 mg/m,30 to 90 分钟 IV 每 3 周 -100-125 mg/m/周，连续4周，每6周重复 2)与与 5FU/FA联合联合-CPT-11(180 mg/m q 2 wk)-CPT-11(80 mg/m q wk for 6 wk out of 7)-CPT-11(125 mg/m q wk for 4 wk out of 6)与 静推 5FU/FA 方案(US)36预后因素 病期（94年美国癌症资料库）5年生存率：I期 70；II期 60；III期 45 病理分级（管状腺癌）淋巴结转移率：I、II级 33；III级 55 （注意HE与组化的差异）部位 5年生存率：结肠 5055；直肠 4553 治疗 保肛治疗：根据病理类型、生长方式、浸润和转移情况而定 多发原发癌：29结直肠癌的化疗37随访 临床检查、CEA、B超、肠镜 盆腔放疗副作用：卵巢功能、放射性肠炎 多原发性肿瘤：遗传性非息肉性大肠癌（Lynch综合征）常染色体显性遗传、患者子女8085将发病 发病年龄提早20年、近侧结肠癌占70、多原 发性（50在诊断10年患第二原发肠癌）结直肠癌的化疗38
