1、 肺癌肿瘤标志进展肺癌肿瘤标志进展哈尔滨医科大学附属第四医院检验科哈尔滨医科大学附属第四医院检验科姜晓峰姜晓峰肺癌肿瘤标志进展1肺癌的发病与分型肺癌的发病与分型1NACBNACB推荐的标志物及评价推荐的标志物及评价2肺癌生物学标记的临床应用肺癌生物学标记的临床应用34肺癌的分子诊断研究肺癌的分子诊断研究 肺癌肿瘤标志进展2肺癌的发病与分型肺癌的发病与分型1发病率NACB报道：男性：34.9/10万人；女性：11.1/10万人北京2009年报道：297.04/10万 其中男性：303.08/10万 女性：290.91/10万 二手烟环境污染肺癌肿瘤标志进展3小细胞肺癌小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细
2、胞肺癌根据临床特性和对放化疗的敏感性肺癌的发病与分型肺癌的发病与分型1占75-85%，包括鳞状上皮细胞、腺癌和大细胞癌；临床分为四期，Stages I-IIIA其五年生存率分别为60-70%、40-50%、15-30%。StagesIIIB-IV患者的生存时间仅为6-10个月，因此早发现、早治疗十分重要。早期（Stages I-IIIA），首选手术治疗占15-25%，经常有神经内分泌的组份。分为局限期和扩散期主要治疗方法是化疗或放疗。肺癌肿瘤标志进展4NACB推荐的标志物推荐的标志物 2NSECEACYFRA21-1ProGRPSCCA肺癌肿瘤标志进展5筛查和诊断筛查和诊断治疗和检测治疗和检测
3、注意事项注意事项神经元特异性烯醇化酶 NSE主要用于小细胞肺癌的诊断诊断的敏感性和特异性都较低，在其他肿瘤，如肝癌、淋巴细胞瘤患者中均升高，有时在良性肿瘤中也增高建议与ProGRP联合主要用于治疗后监测和检测治疗后复发由于红细胞、血小板等中均含NSE，因此要在采血60min内离心。NACBNACB推荐的标志物及评价推荐的标志物及评价2肺癌肿瘤标志进展6筛查和诊断筛查和诊断治疗和检测治疗和检测注意事项注意事项癌胚抗原 在腺癌和大细胞肺癌患者血清中含量高在良性肿瘤和其他肿瘤中也会增高建议与CYFRA21-1联合主要用于监测肺腺癌和大细胞癌的治疗效果、监测复发在吸烟人群，也可能出现CEA增高CEAN
4、ACBNACB推荐的标志物及评价推荐的标志物及评价2肺癌肿瘤标志进展7筛查和诊断筛查和诊断治疗和检测治疗和检测注意事项注意事项细胞角蛋白19片段 是非小细胞肺癌的最敏感的诊断标记，其特异性也较高CYFRA21-1NACBNACB推荐的标志物及评价推荐的标志物及评价2是非小细胞肺癌的独立的预后因子避免剧烈震荡血清标本；肾衰患者血清CYFRA21-1明显增加肺癌肿瘤标志进展8筛查和诊断筛查和诊断治疗和检测治疗和检测注意事项注意事项胃泌素释放前体肽 NACBNACB推荐的标志物及评价推荐的标志物及评价2ProGRP是小细胞肺癌的可靠的标记，有很好的敏感性和特异性。良性肿瘤未见增高。可用于区分小细胞肺
5、癌和其他类型肺癌可做为早期诊断指标，但不能预测扩散由于GRP在血清中不稳定，所以检测ProGRP肾功能不全患者血清ProGRP明显增高可用于监测复发肺癌肿瘤标志进展9NACBNACB推荐的标志物及评价推荐的标志物及评价2肺癌肿瘤标志进展10肺癌肿瘤标志进展11肺癌肿瘤标志进展12肺癌肿瘤标志进展13肺癌肿瘤标志进展14肺癌肿瘤标志进展15筛查和诊断筛查和诊断治疗和检测治疗和检测注意事项注意事项鳞状上皮细胞癌抗原 NACBNACB推荐的标志物及评价推荐的标志物及评价2SCCA敏感性低不适用于筛查特异性：所有腺癌均增高需要与其他标记联合可预测预后收集样本时，如果存在皮肤及唾液的污染，可导致结果明显
6、增高肾衰患者明显增高肺癌肿瘤标志进展16目前肺癌尚无好早期诊断标记。这些标记主要用于组织分型和鉴别诊断如ProGRP对小细胞肺癌的特异性是100%；CYFRA21-1对腺癌诊断的灵敏度很高（但并非只对肺腺癌）肺癌生物学标记的临床应用肺癌生物学标记的临床应用3筛查诊断治疗监测术后：CYFRA21-1和SCC在术后1-2天达正常；CEA一般在术后4天开始下降。但肾功能损伤患者，这些marker下降较缓慢。如果再次升高，预示复发。化疗后：NSCLCCYFRA21-1 SCLCNSE,ProGRP肺癌肿瘤标志进展17肺癌生物学标记的临床应用肺癌生物学标记的临床应用3肺癌肿瘤标志进展18肺癌生物学标记的
7、临床应用肺癌生物学标记的临床应用3肺癌肿瘤标志进展19肺癌生物学标记的临床应用肺癌生物学标记的临床应用3肺癌肿瘤标志进展20肺癌生物学标记的临床应用肺癌生物学标记的临床应用3肺癌肿瘤标志进展21肺癌肿瘤标志进展22肺癌肿瘤标志进展23肺癌肿瘤标志进展244肺癌的分子诊断研究肺癌的分子诊断研究 EGFR肺癌肿瘤标志进展25摘自2011年非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）肺癌肿瘤标志进展264EGFR肺癌的分子诊断研究肺癌的分子诊断研究 表皮生长因子受体(EGFR)正常情况下表达于上皮细胞表面，而在一些人类恶性肿瘤中常常过度表达，选择患者时，活化的活化的EGFR突变突变是重要生物学指标。突变发生率
8、EGFR突变发生率在西方国家为10%；而在亚洲人群达到50%常见突变位点主要发生在18,19,20,21外显子。最常见的是21外显子（L858R)和19外显子的框架缺失肺癌肿瘤标志进展274肺癌的分子诊断研究肺癌的分子诊断研究 KRASKRAS 和EGFR突变在肺癌患者中互相排斥KRAS突变和TKI内源性耐药有关；对于有KRAS突变和EGFR(T790M)突变患者，不建议使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI)肺癌肿瘤标志进展284肺癌的分子诊断研究肺癌的分子诊断研究 EML4-ALK最近，在非小细胞肺癌的一个亚型中发现了EML4和ALK基因融合。对于这类患者，ALK抑制剂可能治疗有效这类患者一般不出现
9、EGFR突变EML4-ALK融合基因易发生在年轻患者以及晚期非小细胞肺癌患者肺癌肿瘤标志进展294肺癌的分子诊断研究肺癌的分子诊断研究 检测方法评价检测方法评价商品化试剂盒商品化试剂盒测序法测序法TaqMAN-MBGTaqMAN-MBG探针法探针法检测所用时间（不包括DNA提取）2小时1周左右2小时检测灵敏度可检测5%左右的突变30%以上的突变10%左右的突变准确性不能区分突变位点最准确，为基因突变检测的金标准只检测需要的突变位点，较准确标本要求肿瘤组织占70%以上肿瘤组织占70%以上肿瘤组织占70%以上适用性适用于临床指导用药适用于组织样本的突变确认适合于科研肺癌肿瘤标志进展304肺癌的分子
10、诊断研究肺癌的分子诊断研究 检测方法评价检测方法评价争议关于是否能够以血清为标本尚存在争议：1、血清中EGFR和KRAS DNA的来源不只是肿瘤细胞，还包括上皮细胞的代谢、化疗药物杀死的正常细胞等。因此，很难准确检测出来自肿瘤组织的突变2、在肺癌不同时期，外周血中游离肿瘤DNA含量也不定，何时为检测最佳时间，有待确定！肺癌肿瘤标志进展31Plasma microRNAs as novel biomarkers for lung cancer 很难说Int J Clin Exp Pathol 2011;4(6):575-586肺癌肿瘤标志进展32BMC Cancer 2011,11:374肺癌肿瘤标志进展33Plasma microRNAs as novel biomarkers for lung cancer 很难说血浆microRNA个体差异与疾病造成的差异同时存在Plasma microRNAs内参问题目前没有可靠的内参，无法控 制操作环节造成的误差由肿瘤细胞释放到外周的microRNAs的比例并不稳定血浆血浆microRNA作为肿瘤标记，露重道远！作为肿瘤标记，露重道远！肺癌肿瘤标志进展34远离吸烟，远离肺癌！远离吸烟，远离肺癌！肺癌肿瘤标志进展35
