1、Cytokine geneInducing stimulusCytokine-producing cellCytokineGene activationReceptor signalBiological effectsOverview of the induction and function of Cytokine Massimo GadinaEmail:m.g.gadinaqub.ac.ukAddress:Queens University BelfastWhitla Medical Building97 Lisburn RoadBelfast BT9 7BL Telephone(work
2、):+44(0)28 9097 2206Fig.1.Model for the potential anti-inflammatory effects of IL-33.The dual effects of IL-33 activity are depicted.The precursor form of IL-33 is processed in the cytoplasm,possibly by the activity of a multiprotein caspase-1containing complex known as an inflammasome.Once released
3、 from the cell,IL-33 binds its receptor complex at the cell surface.This complex,which contains ST2 and(by analogy to other IL-1 receptor family members)an as-yet-unidentified accessory receptor recruits the TIR domaincontaining adaptor MyD88 to its intracellular domain through a homotypic TIR-TIR i
4、nteraction.Subsequent recruitment of the serine-threonine kinases IRAK1 and IRAK4 anddownstream activation of the E3 ligase TRAF6 are thought to drive NF-B and MAPK activation and the subsequent production of the Th2-specific cytokines IL-4,IL-5,and IL-13.Unprocessed IL-33 accumulates in the nucleus
5、,where it acts as a transcriptional repressor.NEMO,NF-B essential modifier.SIGGR,single immunoglobulin IL-1R-related molecule.一、一、趋化因子概述趋化因子概述二、二、趋化因子受体趋化因子受体三、三、趋化因子的结构特点趋化因子的结构特点 四、四、趋化因子的生物学作用趋化因子的生物学作用五、五、某些应用某些应用 趋化因子的发现趋化因子的发现趋化因子的共性趋化因子的共性趋化因子的分类趋化因子的分类趋趋 化化 因因 子子 概概 述述趋化因子的发现趋化因子的发现起始期起始期(80
6、s(80s中中)未形成概念未形成概念 PF4 PF4成熟期成熟期(80s(80s后后)完整概念完整概念/分类分类 大量趋化因子大量趋化因子高潮期高潮期(90s(90s中中)发现发现CCR5 CCR5 新趋化因子及受体新趋化因子及受体1992年年只分为类只分为类()：4个保守的个保守的Cys，第一个和第二个，第一个和第二个Cys间隔间隔1个氨基酸个氨基酸 类类()，4个保守的个保守的Cys，第一个和第二个，第一个和第二个Cys相邻相邻1994年年发现了类趋化因子发现了类趋化因子()缺少第一个和第三个缺少第一个和第三个Cys，仅，仅lymphotactin，主要对，主要对8+淋巴细胞有趋化作用淋巴
7、细胞有趋化作用.1995年年鉴定了类趋化因子鉴定了类趋化因子MIP-5/HCC2、MIP-1r、Eot1和和mMRP-21996年年又克隆了类趋化因子又克隆了类趋化因子SDF-1/PBSF 类趋化因子类趋化因子HCC1 和和TARC1997年年发现了第发现了第4类趋化因子类趋化因子3类趋化因子类趋化因子(),不规则趋化因子（不规则趋化因子（fractalkine）或神经元趋化因子（）或神经元趋化因子（neurotactin）1种，细胞、种，细胞、单核细胞和中性白细胞的趋化剂。单核细胞和中性白细胞的趋化剂。1992年，国际研讨会建议把对白细胞有化学趋化作用的细胞因子年，国际研讨会建议把对白细胞有
8、化学趋化作用的细胞因子(Chemoattractant cytokines)简称为简称为趋化因子趋化因子(chemokines)，其特征和功能为其特征和功能为:使细胞骨架重排，引起细胞形态改变；使细胞骨架重排，引起细胞形态改变；肌动蛋白的聚合与断裂，引起板层足肌动蛋白的聚合与断裂，引起板层足(lamellipodia)的形成和退缩的形成和退缩(retraction)；引起整合蛋白的上调和活化，使白细胞粘附血管壁的内皮细胞；引起整合蛋白的上调和活化，使白细胞粘附血管壁的内皮细胞；使活化的白细胞内游离钙离子浓度升高；使活化的白细胞内游离钙离子浓度升高；产生杀微生物的活性氧及有生物活性的脂类物质；产
9、生杀微生物的活性氧及有生物活性的脂类物质；释放贮存于细胞内颗粒的内容物释放贮存于细胞内颗粒的内容物,如中性白细胞和单核细胞内的蛋白水如中性白细胞和单核细胞内的蛋白水解酶、嗜碱性白细胞内的组胺和白三烯、嗜酸性白细胞内的细胞毒性物解酶、嗜碱性白细胞内的组胺和白三烯、嗜酸性白细胞内的细胞毒性物质质.而且在非正常生理状态而且在非正常生理状态趋化因子和细胞因子趋化因子和细胞因子细胞因子细胞因子由非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞、成由非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等）和免疫细胞产生；纤维细胞等）和免疫细胞产生；小分子蛋白，分子量约小分子蛋白，分子量约880kD；在免疫细胞分化发育、免
10、疫调节、炎症反应、造在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中均发挥重要作用；广泛生物学活性；血功能中均发挥重要作用；广泛生物学活性；参与人体多种生理和病理过程的发生和发展。参与人体多种生理和病理过程的发生和发展。细胞因子细胞因子白细胞介素（白细胞介素（interleukininterleukin，ILIL）干扰素（干扰素（interferoninterferon，IFNIFN）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factortumor necrosis factor，TNFTNF）集落刺激因子（集落刺激因子（colony stimulating factorco
11、lony stimulating factor，CSFCSF）生长因子（生长因子（growth factorgrowth factor，GFGF）趋化因子（趋化因子（chemokinechemokine）：）：趋化性细胞因子趋化性细胞因子 细胞因子细胞因子与与趋化因子趋化因子的区别与联系的区别与联系趋化因子属于细胞因子的一类。趋化因子属于细胞因子的一类。趋化因子分子量小，仅趋化因子分子量小，仅8 81010KD。细胞因子范围较广，细胞因子范围较广，8 88080KD。趋化因子功能主要是趋化因子功能主要是趋引免疫细胞至感染和炎症部位；趋引免疫细胞至感染和炎症部位；细胞因子功能极为广泛：发育、调节
12、、造血、炎症等。细胞因子功能极为广泛：发育、调节、造血、炎症等。趋化因子（趋化因子（chemokinechemokine）命名来源于命名来源于（chemoattractant cytokine）；又称又称趋化性细胞因子趋化性细胞因子；小分子量蛋白质，小分子量蛋白质，70-10070-100氨基酸组成氨基酸组成所有有核细胞分泌，血小板、红细胞所有有核细胞分泌，血小板、红细胞趋化因子（趋化因子（chemokinechemokine）组成性、诱导性表达趋化因子组成性、诱导性表达趋化因子炎症性、内环境稳定性趋化因子炎症性、内环境稳定性趋化因子对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族对不同靶细胞具有趋化效
13、应的细胞因子家族可诱导不同免疫细胞的定向运动，并参与其激活可诱导不同免疫细胞的定向运动，并参与其激活趋化因子的分类趋化因子的分类(半胱氨酸的数量和位置半胱氨酸的数量和位置)(CXC)4个个C，近，近N端两个端两个C分隔分隔 多个成员多个成员(CC)4个个C，近，近N端两个端两个C相邻相邻 多个成员多个成员(C)2个个C，其中一个近，其中一个近N端端 Lymphotactin(CX3C)4个个C，近，近N端两个端两个C分隔分隔 Fractalkine趋化因子的共性趋化因子的共性 小分子蛋白：小分子蛋白：70 7090aa(890aa(810 KD)10 KD)结构相近：结构相近：含保守含保守C
14、C 20 207070aaaa同源同源 功能类似：功能类似：具趋化等作用具趋化等作用MCP-1 APVTCCYNFTNRKISVQRLASYRMCP-2 AQPDSVSIPRTCCFNVINRKIPIQRLESYTMCP-3 NTSTT CCYRFINKKIPKQRLESYMCP-4 NVPSTCCFTFSSKKISLQRLKSMIP1 DTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETMIP1 DTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETRANTES DTTPCCFAYIARPLPREotaxin PTTCCFNLANRKIPLQRLESYRI 309 VPFSRCCFSFAEQE
15、IPLR AILCPARC AQVGTNFELCCLVYTSWQIPQKFIVDYSTARC NVGRECCLEYFKGARPLRKSLC SDGGAQDCCLKYSQRKIPAKVVRSYRKQEPSLGCSIPAILFLPRKRSQ PF-4 AEAEEDGDLQCLCVKTTSQVRPRHPBP LSLLLLTALASSTKGQTKRNLAKGKEESLDSDLYAELRCMCIKTTSGIHPKNGRO MARAALSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAAGRRAAGASVATELRCQCLQTLQGIHPKNIGROb b MARATLSAAPSNPRLL RVALLLLLLVA
16、ASRRAAGAPLATELRCQCLQTLQGIHLKNIGROc c MAHATLSAAPSNPRLLRVALLLLLLVGSRRAAGASVVTELRCQCLQTLQGIHPKNIIL-8 MTSKLAVALLAAFLISAALCEGAVLPRSAKELRCQCIKTYSKPFHPKENA78 AGPAAAVLRELRCVCLQTTQGVHPIP10 MNQTAILICCLIFLTLSGIQGVPLSRTVRCTCISISNQPVNPRMIG MKSAVLFLLGIIFLEQCGVRGTLVIRNARCSCISTSRGTIHYSDF1 SDGKPVSLSYRCPCRFFESHVARANV
17、KHKILNTBLC VLEVYYTSLRCRCSGVISTVVGLNIIDRQILPRGN 家家 族族 统一命名统一命名 定位定位 表达细胞表达细胞 受受 体体CXC家族家族含ELR(glutamate-leucine-arginine)Gro/MGSA-CXCL1 4q12-13N/nTCXCR2 Gro/MGSA-b CXCL24q12-13NCXCR2 Gro/MGSA-g CXCL34q12-13NCXCR2 ENA-78 CXCL5 4q12-13NCXCR2 GCP-2 CXCL6 4q12-13NCXCR1/2 NAP-2 CXCL74q12-13NCXCR2 IL-8 CXC
18、L84q12-13N/NK/nTCXCR1/2无ELR PF-4 CXCL44q12-13F/Enunknown Mig CXCL94q21.21aTCXCR3 IP-10 CXCL104q21.21aTCXCR3 I-TAC CXCL114q21.21aTCXCR3 SDF-1/PBSF CXCL1210q11.1B/T/CD34+CXCR4 BLC/BCA-1 CXCL134q21BCXCR5 BRAK CXCL145p31B/M CXCL16 CXCL117p13T/NKCXCR6 家家 族族 统一命名统一命名 定位定位 表达细胞表达细胞 受受 体体CC家族家族 I-309 CCL1 1
19、7q11.2M/TCCR8 MCP-1/MCAF CCL2 17q11.2M/nT/BaCCR2/11 MIP-1 CCL3 17q11.2M/nTCCR1/51 MIP-1b CCL4 17q11.2M/nTCCR5 RANTES CCL5 17q11.2M/nT/E/BaCCR1/3/5 MCP-3 CCL7 17q11.2M/nT/ECCR1/2/3 MCP-2 CCL8 17q11.2M/nT/ECCR2/3/11 eotaxin CCL11 17q11.2E/BaCCR3 MCP-4 CCL13 17q11.2M/T/ECCR2/311 HCC-1 CCL14 17q11.2MCCR
20、1 家家 族族 统一命名统一命名 定位定位 表达细胞表达细胞 受受 体体CC家族家族 HCC-1 CCL14 17q11.2 M CCR1 HCC-2/Leukotactin-1 CCL15 17q11.2M/N/LCCR1/3 HCC-4/LEC CCL16 7q11.23M/ECCR1/2 TARC CCL17 16q13CD4+CCR4 PARC/DC-CK1/AMAC-1 CCL18 17q11.2 T/B/DC unknown ELC/MIP-3b CCL19 9q13 T/B/DC CCR7 LARC/MIP-3/exodus-2 CCL20 2q33-3 T/B/imDC CCR
21、6 SLC/6Ckine/exodus-2 CCL21 9q13 T/B/DC CCR7 MDC/STCP-1 CCL22 16q13CD4+CCR4 MPIF-1 CCL23 11q11.2 M/T CCR1 MPIF-2/eotaxin-2 CCL24 7q11.23T/E/Ba CCR3 TECK CCL25 19p13.2 nT CCR9 eotaxin-3 CCL26 7q11.23 E/Ba CCR3 ILC/CTACK/Eskine CCL27 9q13 nT CCR10 MEC CCL28 5q nTCCR10C家族家族 Lymphotactin XCL1.2 1q23T/B/
22、NK?XCR1 CX3C家族家族 fractalkine CX3CL1 16q13 CD8+/NK/MCX3CR1 趋化因子的结构趋化因子的结构趋化因子的多聚化趋化因子的多聚化趋化因子的结构特点与功能趋化因子的结构特点与功能趋趋 化化 因因 子子 的的 结结 构构 特特 点点趋化因子的多聚化趋化因子的多聚化二聚体为多见二聚体为多见趋趋 化化 因因 子子 的的 结结 构构 特特 点点趋趋 化化 因因 子子 的的 生生 物物 学学 作作 用用趋化因子受体的结构趋化因子受体的结构趋化因子受体及其配体趋化因子受体及其配体趋化因子受体与配体的结合趋化因子受体与配体的结合趋趋 化化 因因 子子 受受 体体
23、CCR5在细胞膜上的分布在细胞膜上的分布N端端细胞膜细胞膜细胞质细胞质端端CDRYLIA区区几个特点：几个特点：1、趋化因子与受体间只在家族内部行使功能、趋化因子与受体间只在家族内部行使功能2、某些病毒能产生趋化因子受体样分子、某些病毒能产生趋化因子受体样分子PromiscuousDrasOrphansViralU28ECFR3SpecificCCR9CCR7CCR8CX3CR1CXCR4CXCR1CCR5CCR4CCR3CCR2CCR1CXCR3CXCR2SharedRANTESMCP-1MIP-1 MIP-1b bNAP-2ENA-78GRO-RANTESMCP-3,4EotaxinRAN
24、TESMCP-1MIP-1 TARCRANTESMCP-2,3MIP-1 RANTESMIP-1 MIP-1b bPromiscuousMIP-3 MIP-3b bI-309FracktalkineNeurotactinSDFIL-8RANTESMCP-1GRO-IL-8MIP-1,b,g,b,gIL-8NAP-2ENA-78IP-10MigMCP-1MCP-2MCP-3MCP-4MCP-5受配体结合的生物学意义：受配体结合的生物学意义：1、G蛋白传递信号蛋白传递信号2、胞内钙离子流动胞内钙离子流动3、沿趋化因子浓度梯度的细胞迁移、沿趋化因子浓度梯度的细胞迁移稳态稳态（homeostasis）
25、炎性趋化炎性趋化（inflammatory）病原因子作用下，由感染部位的固有细病原因子作用下，由感染部位的固有细胞或渗出细胞分泌，以募集单核、中性、胞或渗出细胞分泌，以募集单核、中性、淋巴细胞至感染部位发挥作用。淋巴细胞至感染部位发挥作用。指导淋巴细胞生理性迁徙和定位指导淋巴细胞生理性迁徙和定位指导淋巴细胞出血管、循环指导淋巴细胞出血管、循环趋化蛋白的生理和病理学作用趋化蛋白的生理和病理学作用与淋巴细胞的迁移有关与淋巴细胞的迁移有关与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关HIVHIV及其它病毒感染性疾病及其它病毒感染性疾病促进或抑制新生血管生成作用促进或抑制新生血管生成作用造血生成作用造血生成作用与肿
26、瘤的相互作用与肿瘤的相互作用趋化因子与淋巴细胞迁移趋化因子与淋巴细胞迁移1、趋化淋巴细胞向局部炎症迁移、趋化淋巴细胞向局部炎症迁移2、趋化淋巴细胞归巢、趋化淋巴细胞归巢趋化因子与趋化因子与淋巴细胞发淋巴细胞发育育趋化因子与趋化因子与淋巴细胞归淋巴细胞归巢巢趋化因子与趋化因子与淋巴细胞发育淋巴细胞发育SDF-1(stromal cell-derived factor 1)MDC(macrophage-derived chemokine)TARC(Thymus and Activator-regulated chemokine)MIP(macrophage inflammatory protein
27、)SDF-1前前 B 细胞生长刺激因子细胞生长刺激因子对祖对祖B、前、前B有强趋化作用有强趋化作用与其配体与其配体CXCR4在髓样细胞、在髓样细胞、B细胞形细胞形成中起重要作用成中起重要作用在在T细胞胸腺发育中亦起重要作用细胞胸腺发育中亦起重要作用趋化因子与趋化因子与淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢SLC(secondary lymphoid tissue chemokine)TARC(Thymus and Activator-regulated chemokine)CCR7趋化因子与趋化因子与 T 细胞归巢细胞归巢SLC 和和CCR7淋巴细胞表面的淋巴细胞表面的CCR7与高内皮静脉（与高内皮静脉（H
28、EV）表面的）表面的SLC相互作用，使淋巴细胞归巢至二级淋巴器官。相互作用，使淋巴细胞归巢至二级淋巴器官。CCR7缺失，导致二级淋巴器官的初始缺失，导致二级淋巴器官的初始T细胞明显减细胞明显减少。少。重组纯化重组纯化SLC对对T细胞有高效趋化作用。细胞有高效趋化作用。趋化因子与趋化因子与 B 细胞归巢细胞归巢BAC-1 和和CXCR5 BAC-1(B cell-activating chemokine-1)：表达于二：表达于二级组织的滤泡区，系成熟级组织的滤泡区，系成熟B 细胞的高效趋化因子。调细胞的高效趋化因子。调节节B向二级淋巴组织归巢。向二级淋巴组织归巢。BAC-1与与 B 细胞表面细胞
29、表面CXCR5作用。作用。表达表达CXCR5的的CD4+T记忆细胞也可归巢于滤泡。记忆细胞也可归巢于滤泡。Nature Immunology,2005,6(9):895-901Nature Immunology,2005,6(9):889-894趋化因子与炎症反应趋化因子与炎症反应与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关血管球性肾炎血管球性肾炎骨关节炎骨关节炎与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关牛皮癣牛皮癣病毒性脑膜炎病毒性脑膜炎趋化因子与病毒感染趋化因子与病毒感染HIV的感染经由趋化因子的感染经由趋化因子趋化因子的抗趋化因子的抗 HIVHIV活性活性疫苗的分子设计疫苗的分
30、子设计AIDS当今世界致死率最高的病毒性疾病当今世界致死率最高的病毒性疾病特点：特点：全球全球HIV感染者逾感染者逾4000万万中国感染者中国感染者100万万药物治疗费用昂贵：药物治疗费用昂贵：15万美元万美元/年年迄今迄今30余种候选疫苗，但均不尽理想余种候选疫苗，但均不尽理想AIDS感染感染Gp120之之V3 loopCCR5 CXCR4CD4+T细胞细胞巨嗜细胞巨嗜细胞HIVHIV及其它病毒感染性疾病及其它病毒感染性疾病CD4CXCR4BindingFusion&EntryNuclear localization&entryReverse transcriptionIntegration
31、Infectiongp120p24Viral RNART&othervirion proteinsExpressiongp120p24Viral RNART&othervirion prteinsBuddingAssemblyViral Gene TranscriptionTranslationPost-translationalprocessingCellular ActivationAIDS治疗治疗CCR5 CXCR4突变体突变体拮抗剂拮抗剂感染巨噬细胞、感染巨噬细胞、CD4T细胞细胞趋化因子的抗趋化因子的抗 HIV活性活性CD8T细胞通过释放可溶性细胞因子清除细胞通过释放可溶性细胞因子清
32、除HIV感染的细胞感染的细胞 RANTES,MIP-1,MIP-1b b 在在ng/ml浓度下可显著抑制浓度下可显著抑制HIV的复制的复制趋化因子与肿瘤趋化因子与肿瘤趋化因子与移植排斥趋化因子与移植排斥趋化因子与趋化因子与SLEELR-CXC：MIG，血管生成因子，血管生成因子非非ELR-CXC：IP-10，PF-4，血管稳定因子，血管稳定因子LptnIL-8ELR-CXC和非和非ELR-CXC之间的表达平衡决之间的表达平衡决定肿瘤的生长、转移、逆转定肿瘤的生长、转移、逆转肺癌鳞癌表达高水平肺癌鳞癌表达高水平IP-10，转移力差，病人存，转移力差，病人存活率高。活率高。肺癌鳞癌表达低水平肺癌鳞
33、癌表达低水平IP-10，转移力强，病人存，转移力强，病人存活率低。活率低。增加增加ELRCXC趋化因子如趋化因子如Mig表达，可抑制表达，可抑制非小细胞肺癌生长。非小细胞肺癌生长。IL-8：具有潜在的抑制肿瘤作用。：具有潜在的抑制肿瘤作用。Lptn：诱导：诱导 T 细胞和细胞和 NK 细胞浸润于肿瘤局细胞浸润于肿瘤局部，抑制肿瘤，需与部，抑制肿瘤，需与 IL-2 配合。配合。IP-10&Mig：Th1细胞趋化剂，诱导细胞趋化剂，诱导CD8T浸润肿瘤，杀伤肿瘤。浸润肿瘤，杀伤肿瘤。Nature Immunology,Vol.5 Number 2,February 2004The Committe
34、e on Immunology and Department of Patholog,University of ChicagoNature Immunology,Vol.5 Number 2,February 2004LIGHT A member of the TNF superfamily.(Ref.Immunity8,21-30,1998)Lymphotoxins inducible expression,competed with herpes simplex virus glycoprotein D for HVEM,a receptor expressed by T lymphoc
35、ytes LIGHT HSC gd LTbR HVEM(Stroma,Tu)(T cells)LIGHT renders the host resistant to tumorNature Immunology,Vol.5 Number 2,February 2004趋化因子与移植排斥趋化因子与移植排斥急性排斥反应急性排斥反应 多属迟发型超敏反应的细胞免疫应答多属迟发型超敏反应的细胞免疫应答,伴有体液免疫的参与伴有体液免疫的参与,早期病变以单个核细胞浸润为特征。早期病变以单个核细胞浸润为特征。同种大鼠肾移植术后同种大鼠肾移植术后 第一天开始第一天开始,移植物内巨噬细胞和细胞浸润不断增加移植物内
36、巨噬细胞和细胞浸润不断增加,RANTES和和MIP-1 的的mRNA表达在术后表达在术后13天持续增加天持续增加 术后第四天达到顶峰，术后第四天达到顶峰，MCP-1的的mRNA表达呈显著的抗原特异性表达呈显著的抗原特异性升高升高,且与间质炎性浸润相一致且与间质炎性浸润相一致;RANTES和和MIP-1 46天达到平天达到平台期台期 术后术后56天移植肾内细胞明显减少时，天移植肾内细胞明显减少时，MCP-1表达也降至同基表达也降至同基因对照组水平。因对照组水平。家族趋化因子参与急性排斥反应的炎性浸润；家族趋化因子参与急性排斥反应的炎性浸润；急性排斥反应过程急性排斥反应过程 大鼠肾移植术后大鼠肾移
37、植术后6小时小时RANTES的的mRNA表达一过性升高表达一过性升高,术后术后36天时持续升高，并伴有天时持续升高，并伴有IFN-g g水平的增高水平的增高 术后早期术后早期RANTES升高可能继发于缺血再灌注损伤升高可能继发于缺血再灌注损伤,并触发免疫应并触发免疫应 答答,导致排斥反应发生导致排斥反应发生研究慢性排斥模型研究慢性排斥模型 术后术后7天、天、14天、天、28天，移植心天，移植心MCP-1基因表达水平是受者自体心脏的基因表达水平是受者自体心脏的812倍，倍，MCP-1的持续过量表达将引起慢性移植心的血管硬化。的持续过量表达将引起慢性移植心的血管硬化。临床心脏移植受者血清临床心脏移
38、植受者血清MCP-1水平与移植后冠状动脉病（水平与移植后冠状动脉病（TCAD）术后发生术后发生TCAD者的血清者的血清MCP-1水平显著高于正常对照组及未发生的水平显著高于正常对照组及未发生的移植受者移植受者,高水平的高水平的MCP-1可能预示着患者存在长期持续的免疫活化状态。可能预示着患者存在长期持续的免疫活化状态。发生慢性排斥反应的肾移植患者发生慢性排斥反应的肾移植患者 尿尿MCP-1水平显著高于肾功能稳定患者和健康人水平显著高于肾功能稳定患者和健康人 其浓度与血肌酐、胆固醇、尿蛋白和动脉血压水平相关其浓度与血肌酐、胆固醇、尿蛋白和动脉血压水平相关,提示提示MCP-1的升的升高是这一系列危
39、险因子导致慢性移植物失功的重要分子机制。高是这一系列危险因子导致慢性移植物失功的重要分子机制。MCP-1及其受体及其受体CCR2基因敲除的小鼠体内基因敲除的小鼠体内 动脉硬化的进展被显著抑制，特别是巨噬细胞的浸润受到抑制动脉硬化的进展被显著抑制，特别是巨噬细胞的浸润受到抑制MCP-1在慢性移植后血管病的形成和发展中可能起重要作用在慢性移植后血管病的形成和发展中可能起重要作用趋化因子与自身免疫性疾病趋化因子与自身免疫性疾病东方人和黑人育龄妇女常见。东方人和黑人育龄妇女常见。多克隆淋巴细胞非特异活化多克隆淋巴细胞非特异活化抗体介导的损伤抗体介导的损伤关节疼痛、面部蝶形红斑、血尿、蛋白尿、白细胞贫血
40、。关节疼痛、面部蝶形红斑、血尿、蛋白尿、白细胞贫血。血液中含大量自身抗原和抗原抗体复合物。血液中含大量自身抗原和抗原抗体复合物。免疫病理由抗原抗体复合物沉积于关节、肾小球基底膜致炎症。免疫病理由抗原抗体复合物沉积于关节、肾小球基底膜致炎症。系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE）：）：一类不治的器官非特异性自身一类不治的器官非特异性自身免疫病。患者多种组织、脏器受免疫病。患者多种组织、脏器受损。脸部红斑（左下）、下肢狼损。脸部红斑（左下）、下肢狼疮青斑（右下）、形成紫红色染疮青斑（右下）、形成紫红色染色狼疮细胞为色狼疮细胞为SLE的典型病变。的典型病变。右上图为右上图为SLE发病的全球分布。发
41、病的全球分布。高发区低发区未知区IL-8TNF-IP-10CCR4MCP-1IL-8SLE患者红细胞表面患者红细胞表面 IL-8R 结合结合IL-8 活活性下降，使血循环性下降，使血循环IL-8 清除速率下降清除速率下降TNF-SLE患者血浆和尿中患者血浆和尿中TNF-增高增高IP-10IFN 诱导蛋白，特异趋化诱导蛋白，特异趋化Th1细胞，影响细胞，影响IFN-g g 分泌，密切影响分泌，密切影响 SLE活动。活动。CCR4表达于表达于Th2细胞，活动期细胞，活动期SLE患者患者CCR4表达明显表达明显升高，与升高，与SLE活动指数明显相关。活动指数明显相关。MCP-1SLE 狼疮肾炎患者狼
42、疮肾炎患者MCP-1 明显升高，促明显升高，促进新月体形成和肾间质损害。进新月体形成和肾间质损害。总之，趋化因子促进了白细胞浸润、蛋白尿和总之，趋化因子促进了白细胞浸润、蛋白尿和肾损伤，与肾损伤，与SLE发生发展密切相关。发生发展密切相关。MCP-1Lymphotactin,LtnIL-8主要由激活的主要由激活的CD8T 细胞和细胞和NK 细胞产生细胞产生NK T、肥大细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞、gd T细胞、细胞、Th1、DC、血管内皮细胞等也可表达。血管内皮细胞等也可表达。小鼠的脾脏、胸腺有少量表达；小鼠的脾脏、胸腺有少量表达；人广泛分布，淋巴组织最高，胸腺、脾脏、外周血较高；
43、人广泛分布，淋巴组织最高，胸腺、脾脏、外周血较高；CD28、IL-2、g-IFN可抑制其表达；可抑制其表达；IL-4可促进其表达可促进其表达人人XCR1，3p21染色体，染色体，333个氨基酸个氨基酸第二个胞内区为保守的第二个胞内区为保守的HRYLSVV序列序列T、NK、B、中粒细胞均有表达；、中粒细胞均有表达；胎盘、胸腺、脾脏表达较高；胎盘、胸腺、脾脏表达较高；功能尚不清楚功能尚不清楚主要作用于主要作用于CD8T细胞和细胞和NK抑制抑制CD4T细胞；促进细胞；促进CD8T细胞增生细胞增生表皮表皮gdgdT细胞表达大量细胞表达大量Ltn，可维持粘膜完整性，可维持粘膜完整性，增强粘膜免疫；增强粘
44、膜免疫；促进促进CD8T 和和NK 浸润和激活，增强抗肿瘤功能；浸润和激活，增强抗肿瘤功能；可能参与肾小球内白细胞浸润，新月体形成等病理过程。可能参与肾小球内白细胞浸润，新月体形成等病理过程。环状泰尔梨浆虫感染牛过程中环状泰尔梨浆虫感染牛过程中Ltn是重要免疫介质。是重要免疫介质。鼠疱疹病毒分泌的鼠疱疹病毒分泌的M3蛋白和人疱疹病毒蛋白和人疱疹病毒-8编码的编码的v-MIP-II可分别与可分别与Ltn、Ltn受体受体XCR-1结合，而使之失活。结合，而使之失活。FractalkineFKN特异、高亲和力受体。特异、高亲和力受体。G蛋白偶联蛋白偶联活化导致钙流增高活化导致钙流增高介导介导FKN的
45、黏附和趋化功能的黏附和趋化功能大脑神经元广泛表达。大脑神经元广泛表达。可抑制脑小胶质细胞调亡。可抑制脑小胶质细胞调亡。抑制脑小胶质分泌炎性细胞因子而拮抗中枢神经系统的抑制脑小胶质分泌炎性细胞因子而拮抗中枢神经系统的病理改变。病理改变。通过增强内皮细胞和单核细胞的黏附，而参与血管损伤。通过增强内皮细胞和单核细胞的黏附，而参与血管损伤。内皮细胞上内皮细胞上FKN单独即可稳定黏附单核、单独即可稳定黏附单核、NK、CD8T。A fractal is a geometrical shape or pattern made up of identical parts,which are in turn i
46、dentical to the overall pattern.The term fractal was used to describe a complex geometrical object that has a high degree of self-similarity and a fractional dimension that exceeds the normal,or topological,dimension(D)for that type of object.Benoit Mandelbrot,1975.“Fractalkine”derived from Fractal Geometry Schematic structure of FKN/CX3CR1XCL1-2CCL1-28CXCL1-15CXCL16(Bonzo-L)CX3CL(Fractalkine)Signal peptideChemokine domainMucin-like stalkTransmenbrane domainCytoplasmic domain 基因的进化？Biological functions of FKN/CX3CR1 FKN-mediated pathways in the adhesion cascade
