1、0808基因变异的基因变异的 群体行为群体行为 vPopulation Genetics医学遗传学基因变异的群体行为1v基因变异是人类进化的基础基因变异是人类进化的基础,构成了群体构成了群体中的个体多样性中的个体多样性v群体是由一群可以相互婚（交）配的个群体是由一群可以相互婚（交）配的个体组成体组成 医学遗传学基因变异的群体行为2v研究群体中基因的分布及逐代传递中影响基因频率和基因型频率的因素，追踪基因变异的群体行为，应用数学手段研究基因频率和相对应的表型在群体中的分布特征和变化规律，这就是群体遗传学的研究内容医学遗传学基因变异的群体行为3第一节 群体的遗传平衡 v在随机婚配的大群体中，没有受
2、到外在因素影响的情况下，显性性状并没有随着隐性性状的减少而增加，不同基因型相互比例在一代代传递中保持稳定，这就是Hardy-Weinberg平衡律。医学遗传学基因变异的群体行为4第一节 群体的遗传平衡第一代的两个等位基因频率和基因型频率 精 子 A（p）a（q）卵 A（p）AA（p）Aa（pq）子a（q）Aa（pq）aa（q）医学遗传学基因变异的群体行为5第一节 群体的遗传平衡第二代基因型频率AA(p)Aa(2pq)aa(q)AA(p)AAAA(p4)AAAa(2pq)AAaa(pq)Aa(2pq)AaAA(2pq)AaAa(4pq)Aaxaa(2pq)aa(q)aaxAA(pq)aaxAa(
3、2pq)aaxaa(q4)医学遗传学基因变异的群体行为6第一节 群体的遗传平衡各种婚配的后代基因型分布婚配类型频率后 代AAAaaaAAAAAAAaAAaaAaAaAaaaaaaap44pq2pq4pq4pqq4p42pqpq2pq2pq2pq2pqpq2pqq 4医学遗传学基因变异的群体行为7第一节 群体的遗传平衡表中结果显示：AA后代 =p4+2pq+pq=p(p+2pq+q)=p(p+q)=p；Aa后代 =2pq+4pq+2pq=2pq(p+2pq+q)=2pq(p+q)=2pq；Aa后代 =pq+2pq+q4=q(p+2pq+q)=q(p+q)=q医学遗传学基因变异的群体行为8第一节
4、群体的遗传平衡v可以看出在这一群体中第一代和第二代的基因型频率是一致的。实际上无论经过多少代，基因型频率将保持不变，每种基因型的个体数量随着群体大小而增减，但是相对频率不变，这就是Hardy-Weinberg平衡的推理。医学遗传学基因变异的群体行为9第一节 群体的遗传平衡v当证明每个基因型的相对比例保持不变，即p、2pq和q的比例，那么这个群体可以说是处于Hardy-Weinberg平衡。医学遗传学基因变异的群体行为10第一节 群体的遗传平衡v假设某一基因座的一对等位基因A和a，有三种基因型AA，AaaA和aa，在随机1000人的群体中，观察的基因型分布如下：AA为600人、AaaA为340人
5、、aa为60人。医学遗传学基因变异的群体行为11第一节 群体的遗传平衡不同基因型频率的预期值和观察值基因型预期值观察值AA592.9(p21000)600Aa/aA354.2(2pq1000)340aa 52.9(q21000)60X2=1.607 p0.05医学遗传学基因变异的群体行为12第一节 群体的遗传平衡v用X2检验等位基因频率和基因型频率分布是否符合Hardy-Weinberg平衡，根据X2值查X2分布表得到p值；当p0.05时，表示预期值和观察值之间的差异无统计学意义，可以认为等位基因频率和基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡，当p0.05时，表示预期值和观察值之间的
6、差异有统计学意义，则认为等位基因频率和基因型频率分布不符合Hardy-Weinberg平衡。医学遗传学基因变异的群体行为13第二节 影响遗传平衡的因素一、非随机婚配 随机婚配指无须考虑配偶的基因型选择配偶；而非随机婚配可以通过两种方式增加纯合子的频率。医学遗传学基因变异的群体行为14第二节 影响遗传平衡的因素v一种是选型婚配（assortative mating），即选择具有某些特征（如身高、智力、种族）的配偶；如果这种选择发生在常染色体隐性遗传性聋哑病患者中，就将增加纯合患者的相对频率；另一种是近亲婚配（consanguinous mating），即有共同祖先血缘关系的亲属婚配，尽管表面上不
7、改变等位基因频率，但可以增加纯合子的比例，降低杂合子数量，因此使不利的隐性表型面临选择，从而又最终改变了后代的等位基因频率。医学遗传学基因变异的群体行为15第二节 影响遗传平衡的因素v近亲婚配不仅提高了后代的有害隐性基因纯合子的发生风险，而且增加了后代对多基因或多因素疾病的出生缺陷的易感性，这是因为多基因病的患病风险与亲属级别成正比。医学遗传学基因变异的群体行为16第二节 影响遗传平衡的因素v近亲的程度可以用亲缘系数（coefficient of relationship，r）来表示。亲缘系数是指两个人从共同祖先获得某基因座的同一等位基因的概率。医学遗传学基因变异的群体行为17第二节 影响遗传
8、平衡的因素不同亲属级别的亲缘系数 亲属 级别亲缘系数双亲-子女一级亲属1/2同胞(兄弟姐妹)一级亲属1/2叔(姑、舅、姨)-侄(甥)二级亲属1/4祖-孙二级亲属1/4表/堂兄妹三级亲属1/8医学遗传学基因变异的群体行为18第二节 影响遗传平衡的因素v近婚系数：由于夫妇二人是近亲，他们可能从共同祖先传递到同一基因，婚后又可能把同一基因传递到他们子女。这样，子女的这一对基因是相同的。近亲婚配使子女中得到这样一对相同基因的概率，称为近婚系数（inbreeding coefficient，F）医学遗传学基因变异的群体行为19第二节 影响遗传平衡的因素 以常染色体上的某一基因座为例（右图）。设一对同胞兄
9、妹的父亲某一基因座有等位基因A1和A2，母亲的这个基因座有等位基因A3和A4。他们的子女中，1/4为A1A3，1/4为A1A4，1/4为A2A3，1/4为A2A4。这一对子女如果近亲婚配，将来所生后代中，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率即为其近婚系数。医学遗传学基因变异的群体行为20第二节 影响遗传平衡的因素vS形成纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率就是4（1/2）4=1/4。v因此，一级亲属间的近婚系数就是F=1/4。医学遗传学基因变异的群体行为21第二节 影响遗传平衡的因素 舅甥女（或姑侄）之间婚配（右图）S成为纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A
10、4的总概率为4(1/2)5=1/8，近婚系数F=1/8。医学遗传学基因变异的群体行为22第二节 影响遗传平衡的因素 如果是表兄妹婚配，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需传递6步，所以其近婚系数为4(1/2)6=1/16（右图）。三级亲属的近婚系数F=1/16。医学遗传学基因变异的群体行为23第二节 影响遗传平衡的因素 在二级表兄妹婚配的情况下，P1的等位基因A1经B1、C1、D1传递给S需经过4步传递，S为A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需8步传递，其近婚系数为4(1/2)8=1/64（右图），五级亲属的近婚系数F=1/64。医学遗传学基因变异的群体行为24第二节 影响遗传
11、平衡的因素 在姨表兄妹婚配中（右图），等位基因X1由P1经B1、C1传至S，只需计为传递1步（B1转至C1）；基因X1经B2、C2传至S则传递2步（B2传至C2和C2传至S）。所以，S为X1X1的概率为（1/2）3。等位基因X2由P2经B1、C1传至S，需计为传递2步；基因X2经B2、C2传至S，需计为3步。所以，S为的概率为（1/2）5。因此，对X连锁基因来说，姨表兄妹婚配的近婚系数F为（1/2）3+2（1/2）5=3/16。医学遗传学基因变异的群体行为25第二节 影响遗传平衡的因素 在舅表兄妹婚配中（右图），等位基因X1由P1传至B2时中断，所以，不能形成纯合子X1X1。等位基因X2由P2
12、经B1、C1传至S，只需计为传递2步；基因X2由P2经B2、C2传至S，也只需计为传递2步。所以，S为X2X2的概率为（1/2）4。因此，对X连锁基因来说，舅表兄妹婚配的近婚系数F为2（1/2）4=1/8。医学遗传学基因变异的群体行为26第二节 影响遗传平衡的因素 在姑表兄妹婚配中（右图），等位基因X1由P1传至B1时中断，基因X2和X3由P2经B1传至C1时，传递中断，所以，不能形成纯合子X1X1、X2X2和X3X3，其近婚系数F=0。医学遗传学基因变异的群体行为27第二节 影响遗传平衡的因素 如果堂表兄妹婚配（右图），基因X1由P1传到B1时中断，基因X2和X3由P2经B1传到C1时，传递
13、中断，所以，也不能形成纯合子X1X1、X2X2和X3X3，其近婚系数F=0。医学遗传学基因变异的群体行为28第二节 影响遗传平衡的因素 因此，仅就X连锁基因来看，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害还要大。医学遗传学基因变异的群体行为29第二节 影响遗传平衡的因素评价近亲婚配对群体的危害时，除近亲婚配率以外，平均近婚系数（average inbreeding coefficient，a）有重要作用。a值可按下列公式计算：a=Mi.FiN其中，Mi为某型近亲婚配数，N为总婚配数，Fi为某型婚配的近婚系数。医学遗传学基因变异的群体行为30不同国家、地区人群中a值的比较国家或地区调查年
14、代调查婚姻数近亲婚率平均近婚系数(a)美国德国法国意大利日本南印度北京、湖北（汉）甘肃（回）四川（彝）贵州赤水（苗）黑龙江（鄂伦春）黑龙江（鄂温克）吉林延吉（朝鲜）195819461954195619581956196019501950198019811980198119801981198019811980198119801981198019811332281198995300002131482604277291376205423418362620800.110.590.670.908.1639.371.49.7014.1616.241.63.400.000080.000190.000230.
15、000700.0040.028350.0006650.0050.009130.0076960.0002560.0001160医学遗传学基因变异的群体行为31第二节 影响遗传平衡的因素表亲婚配和随机婚配生出隐性纯合子的概率qq2pq/16q2+pq/16q2+pq/16:q20.200.100.040.020.010.0010.040.010.00160.00040.00010.0000010.010.0056250.00240.0012250.0006190.00006250.050.0156250.0040.0016250.0007190.00006351.251.562.504.067.1
16、963.5医学遗传学基因变异的群体行为32第二节 影响遗传平衡的因素近亲婚配与非近亲婚配对后代影响的比较组别婚配对数父母平均年龄子女数早产、流产数(%)先天畸形数(%)9岁前死亡数(%)近亲婚配非近亲婚配20319937.6338.141158100161(5.27)34(3.40)15(1.34)4(0.44)233(19.26)131(13.09)医学遗传学基因变异的群体行为33第二节 影响遗传平衡的因素二、选择 选择反映了环境因素对特定表型或基因型的作用，它可以是正性选择，也可以是负性选择。医学遗传学基因变异的群体行为34第二节 影响遗传平衡的因素 Hardy-Weinberg平衡的理想
17、化群体对基因型没有选择，但是，实际上对特定缺陷的表型往往由于生育力下降，有一个负性选择；遗传学上用生物适合度（biological fitness）来衡量生育力大小，反映下一代基因库的分布情况。医学遗传学基因变异的群体行为35第二节 影响遗传平衡的因素 当适合度为0时，表示遗传性致死，即无生育力，当适合度为1时，为生育力正常；因此只有选择作用发生在育龄期之前，才会影响群体的基因频率或基因型频率，而发生在育龄期之后的选择作用，其影响将是微不足道的。医学遗传学基因变异的群体行为36第二节 影响遗传平衡的因素v例如，根据丹麦的一项调查，软骨发育不全的侏儒108人，共生育了27个子女，这些侏儒的457
18、个正常同胞共生育了582个子女，侏儒的相对生育率(f)是:f=27/108=0.2582/457医学遗传学基因变异的群体行为37第二节 影响遗传平衡的因素v这个相对生育率即代表适合度。类似方法可以求得其他遗传病患者的适合度。v选择系数(selection coefficient)指在选择作用下适合度降低的程度，用s表示。s反映了某一基因型在群体中不利于存在的程度，因此s=1-f。医学遗传学基因变异的群体行为38第二节 影响遗传平衡的因素三、突变 Hardy-Weinberg平衡是基于无突变的假设条件，如果某基因座具有较高的突变率，将使群体中的突变基因比例稳定增加。事实上，几乎所有基因座都可能以
19、不同突变率发生突变，但是又都可能由于患病个体的适合度下降而造成突变基因消失，最终达到平衡。医学遗传学基因变异的群体行为39第二节 影响遗传平衡的因素 基因突变率是指每代每个配子中每个基因座的突变数量，假设初始群体的某一基因座全是等位基因A的纯合子，每一世代由等位基因A突变成等位基因a的突变率为1.010-5，那么，第一世代的等位基因a的频率为1.010-5医学遗传学基因变异的群体行为40第二节 影响遗传平衡的因素 对于孟德尔遗传病的基因突变率可以进行估计：常染色体显性遗传病 u=I（1-f）/2 常染色体隐性遗传病 u=I（1-f）X连锁隐性遗传病 uIM（1-f）3 医学遗传学基因变异的群体
20、行为41第二节 影响遗传平衡的因素四、遗传漂变 在大群体中，正常适合度条件下，繁衍后代数量趋于平衡，因此基因频率保持稳定；但是在小群体中可能出现后代的某基因比例较高的可能性，一代代传递中基因频率明显改变，破坏了Hardy-Weinberg平衡，这种现象称为随机遗传漂变（genetic shift）。医学遗传学基因变异的群体行为42第二节 影响遗传平衡的因素五、基因流 随着群体迁移两个群体混合并相互婚配，新的等位基因进入另一群体，将导致基因频率改变，这种等位基因跨越种族或地界的渐近混合称之为基因流（gene flow）。医学遗传学基因变异的群体行为43第三节 遗传负荷 v突变负荷（mutatio
21、n load）是遗传负荷的主要部分，是由于基因的有害或致死突变而降低了适合度，给群体带来的负荷。突变负荷的大小取决于突变率（u）和突变基因的选择系数（s）。v分离负荷（segregation load）是由于杂合子（Aa）和杂合子（Aa）之间的婚配，后代中有1/4为纯合子（aa），其适合度降低，因而导致群体适合度的降低，造成遗传负荷增加；如果纯合子（aa）的选择系数愈大，适合度降低愈明显，群体遗传负荷的增加愈显著。医学遗传学基因变异的群体行为44第三节 遗传负荷影响遗传负荷的因素：近亲婚配对遗传负荷的影响 环境对遗传负荷的影响 医学遗传学基因变异的群体行为45第四节 群体中的平衡多态现象一、DNA多态性二、染色体多态性三、蛋白质多态性四、酶多态性 五、抗原多态性 医学遗传学基因变异的群体行为46
